Polifenole jako koncepcja terapii dietetycznej w endometriozie — aktualna opinia i perspektywy na przyszłość (część 1)

Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj siętina.xiang@wecistanche.com

Abstrakcyjny: Endometriozareprezentuje często bolesne, zależne od estrogenów zaburzenie ginekologiczne, definiowane przez obecność gruczołów endometrium i zrębu na zewnątrz jamy macicy. Choroba ma szeroki zakres objawów i wpływa na jakość życia i funkcje rozrodcze kobiet. Pomimo wysiłków badawczych i szeroko zakrojonych badań, patogeneza i podstawy molekularne tej choroby pozostają niejasne. Konwencjonalne leczenie endometriozy obejmuje resekcję chirurgiczną, terapie hormonalne i leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ale ich skuteczność jest obecnie ograniczona ze względu na wiele skutków ubocznych. Dlatego konieczne jest zbadanie komplementarnych i alternatywnych strategii terapeutycznych, minimalizujących niekorzystne skutki obecnych terapii. Rośliny są źródłem związków bioaktywnych, które wykazują działanie prozdrowotne o szerokim spektrum działania i oddziałują z celami molekularnymi związanymi z endometriozą, takimi jak proliferacja komórek,apoptoza, inwazyjność,zapalenie, stres oksydacyjnyi angiogeneza. Właściwości antyendometrityczne wykazują głównie:polifenole, który może wywierać silne działanie fitoestrogenowe, modulując aktywność estrogenu. Dostępne dowody pochodzące z badań przedklinicznych i kilku badań klinicznych wskazują, że naturalne związki biologicznie czynne stanowią obiecujących kandydatów do opracowania nowych strategii w leczeniu endometriozy. Celem tego przeglądu jest przedstawienie kompleksowego przeglądu polifenoli i ich właściwości cennych w naturalnej strategii leczenia poprzez interakcję z różnymi celami komórkowymi i molekularnymi zaangażowanymi w progresję endometriozy.

Słowa kluczowe: endometrioza; terapia dietetyczna; polifenole; cele molekularne; apoptoza; inwazja; angiogeneza; zapalenie; stres oksydacyjny

Kliknij tutaj, aby uzyskać więcej informacji o produkcie!

1. Wstęp

Endometrioza jest przewlekłą chorobą ginekologiczną, definiowaną przez implantację gruczołów i podścieliska endometrium poza jamą macicy, głównie w otrzewnej miednicy i jajnikach. Dotyka około 10-15 procent kobiet w wieku rozrodczym, co oznacza około 190 milionów kobiet na całym świecie [1,2]. Najczęściej chore chore cierpią z powodu przewlekłego bólu miednicy, dyspareunii, bolesnego miesiączkowania, nieprawidłowego krwawienia z macicy i niepłodności [3, A4]. Wszystkie te objawy wpływają na jakość życia pacjenta, powodując depresję, lęk i upośledzenie funkcji społecznych spowodowane nasileniem bólu [5]. Pomyślne rozpoznanie endometriozy wymaga eksploracji chirurgicznej lub laparoskopii z potwierdzeniem histologicznym [6l; dlatego rozpowszechnienie choroby, jej objawy, zaburzenia towarzyszące i czynniki ryzyka są danymi ograniczonymi, tylko do grupy pacjentów z ostatecznym rozpoznaniem [7].

Zaproponowano różne hipotezy wyjaśniające patologię endometriozy i rozproszenie tkanek w jamie brzusznej [8]. Odmienne cechy biologiczne i kliniczne wskazują na różne typy endometriozy. Endometrioza może występować w kilku postaciach, w zależności od histopatologii i jej anatomicznej lokalizacji w miednicy: jako torbiele endometriozy jajnika, endometrioza głęboko naciekająca oraz powierzchowne zmiany otrzewnej o różnych kolorach [9]. Chociaż naukowcy włożyli wiele wysiłku w wyjaśnienie patogenezy i bólu związanego z endometriozą, podstawy wielu procesów biologicznych pozostają zagadkowe. Pomimo wielu teorii wyjaśniających patogenezę endometriozy, każda koncepcja sugeruje, że endometrioza jest złożoną, wieloczynnikową i niejednorodną chorobą o niepewnej etiologii; na jego rozwój i progresję wpływają czynniki genetyczne, immunologiczne, hormonalne i środowiskowe [10]. Ostatnio Lagana i in. (2019) podsumowali istniejące teorie i podzielili je na dwie główne kategorie: transplantacja i in situ [8]. Teoria transplantacji zakłada, że ​​endometrioza rozwija się w wyniku eutopicznego przerzutu endometrium do różnych miejsc przez rozprzestrzenienie krwiopochodne lub limfatyczne ]8,11. Natomiast teoria in situ odnosi się do istnienia tkanki endometriozy spowodowanej metaplazją celomiczną, przekształceniem mezotelium otrzewnej w endometrium gruczołowe lub pochodzenia embriologicznego [8]. Oddzielna teoria nie wyjaśnia różnych objawów klinicznych i form patologicznych w endometriozie. Powstawanie i przetrwanie tkanek endometrialnych w miejscach ektopowych zależy zasadniczo od podstawowych procesów biologicznych, takich jak adhezja, proliferacja, inwazja komórek, miejscowy stan zapalny, dysregulacja immunologiczna i neoangiogeneza [2]. Inną coraz częściej zgłaszaną ważną cechą charakterystyczną w patogenezie endometriozy jest wzrost nowych włókien nerwowych w zmianach endometrialnych, stymulowany przez mediatory zapalne i odpowiedzialny za stany przewlekłego bólu związanego z endometriozą [12].

2. Aktualne leczenie

Terapia endometriozy zależy od dominujących objawów pacjentki, takich jak wiek, profil działań niepożądanych, rozległość i lokalizacja zmian endometrialnych oraz wcześniejsze leczenie [13]. Główne podejście terapeutyczne obejmuje zabieg chirurgiczny, farmakoterapię oraz długoterminowe kompleksowe leczenie indywidualne [14,15]. Interwencja chirurgiczna stanowi podstawowe leczenie mające na celu zniszczenie lub usunięcie ektopowych zmian endometrialnych. Rzeczywiście, operacja ogólnie zwiększa ulgę w bólu u niektórych, ale nie wszystkich kobiet. Chociaż opcja resekcji chirurgicznej całkowicie usuwa wszystkie widoczne ektopowe zmiany endometriotyczne, odnotowuje się wysoki odsetek nawrotów do 50% w ciągu pięciu lat od operacji [16].

Najczęstszym podejściem farmakologicznym do leczenia endometriozy są niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane w leczeniu objawów bólowych w połączeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi [17,18]. Terapia hormonalna ma na celu wywołanie hipoestrogenu, zahamowanie proliferacji tkanek izapalenie[19]. Leczenie drugiego rzutu, które hamuje ogólnoustrojowy poziom estrogenów, obejmuje monoterapię progestynową i agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) [20]. U większości pacjentów skuteczność konwencjonalnych metod leczenia jest ograniczona lub przerywana. Przynosi mnóstwo skutków ubocznych, takich jak objawy okresu okołomenopauzalnego, osteoporoza, przełomowe krwawienia, zmiany profilu lipidowego i zaburzenia czynności wątroby, wynikające ze stanu hipoestrogennego wywołanego tym podejściem medycznym [21, 22]. W związku z tym konieczne jest zbadanie dodatkowych i alternatywnych opcji w celu poprawy wyników leczenia pacjentek z endometriozą. Strategie uzupełniające konwencjonalną terapię lekową mogą obejmować opcje niefarmaceutyczne: akupunkturę, zmiany diety, suplementy i fitoterapię [23-25]. Terapie naturalne to niezwykle ważna opcja, która może przyspieszyć proces gojenia i pomóc zminimalizować niekorzystne skutki dotychczasowej kuracji. Poszukiwanie nowych alternatywnych terapii powinno rozpocząć się od wykazania ich korzyści i bezpieczeństwa, opartych na dowodach podstawowych wyników uzyskanych przy użyciu modeli endometrialnych [26].

3. Odżywcze i dietetyczne aspekty endometriozy

Ze względu na nieskuteczne leczenie i przewlekły charakter endometriozy wiele kobiet dotkniętych endometriozą stosuje dodatkowe strategie postępowania, aby samodzielnie kontrolować tę chorobę [27]. Według ostatniego australijskiego krajowego badania online, aż 76 procent kobiet z endometriozą stosuje niefarmakologiczne praktyki i takie wybory stylu życia, jak techniki relaksacyjne, ruch i odżywianie. Prawie połowa kobiet poradziła sobie ze wsparciem dietetycznym, a skuteczność diety miała wysokie wyniki samooceny poprawy [28]. W ostatnich latach coraz więcej pacjentek z endometriozą skoncentrowało się na czynnikach żywieniowych prozdrowotnych i wspomagających terapię [29].

Rośliny są obiecującym źródłem związków bioaktywnych, potencjalnie usprawniającymi strategie terapeutyczne [30]. Różne szlaki zaangażowane w procesy fizjologiczne i patologiczne związane z endometriozą, w tym zmienione mikrośrodowisko zapalne, mechanizmy przyłączania i inwazji, angiogeneza, aktywność estrogenów, cykliczność menstruacyjna, obciążenie chloroorganicznymi i metabolizm prostaglandyn, mogą być celem bioaktywnych związków pokarmowych [15, 29,31]. Leczenie dietetyczne endometriozy może opierać się na uzależnieniu endometriozy od estrogenów, a składniki diety obniżające estrogeny mogą być stosowane do leczenia lub regresji endometriozy [29, 32]. Zmiana wzorców żywieniowych w endometriozie może pomóc w zmniejszeniu markerów zapalnych, których nasilenie w endometriozie jest zwiększone [33]. Dieta lecząca endometriozę może łagodzić działanie prostaglandyn odpowiedzialnych za ból podczas progresji endometriozy [34]. Różne związki aktywne o różnych właściwościach terapeutycznych, takich jak właściwości antyproliferacyjne, przeciwzapalne, przeciwutleniające i przeciwbólowe, uważane są za złożoną grupę związków molekularnych skutecznych w endometriozie [35].

Istnieje wiele badań naukowych dotyczących wpływu żywienia na endometriozę. W większości artykułów opisano badania kliniczno-kontrolne oceniające rolę diety w ryzyku endometriozy, podczas gdy skuteczność diety i potencjał składników diety w leczeniu endometriozy były badane rzadziej. Naszym zdaniem należy rozważyć naukowe podstawy działania związków bioaktywnych w leczeniu endometriozy i opisać ich możliwe działanie lecznicze w celu wyjaśnienia ich wkładu w proces gojenia i wpływu na kontrolę ciężkich objawów endometriozy.

4. Cele molekularne w leczeniu żywieniowym endometriozy

Rośliny są źródłem naturalnych związków bioaktywnych, które wykazują działanie prozdrowotne o szerokim spektrum działania i oddziałują z celami molekularnymi związanymi z endometriozą, takimi jak proliferacja i apoptoza komórek, adhezja komórek, inwazyjność, stan zapalny, stres oksydacyjny i angiogeneza. Potencjał antyendometriotyczny nutraceutyków może również dotyczyć silnego efektu fitoestrogenowego modulującego aktywność estrogenową. Rozregulowane procesy fizjologiczne związane z endometriozą, stanowiące potencjalne cele molekularne dla bioaktywnych związków polifenolowych, przedstawiono schematycznie na rycinie 1.

4.1. Przeżycie komórek i apoptoza

Proliferacja komórek endometrium jest kontrolowana przede wszystkim przez interakcje między steroidami płciowymi i odpowiadającymi im receptorami. Potencjał proliferacyjny tkanki endometrialnej jest istotnie wyższy w eutopicznej endometrium kobiet z endometriozą niż w endometrium pacjentek bez choroby [36. Złożone mikrośrodowisko składa się z mediatorów prozapalnych i endokrynnych w otaczających zmianach endometrialnych, promujących proliferację komórek endometrialnych [37]. Ektopowe tkanki endometriotyczne charakteryzują się znacznie wyższymi poziomami receptora estrogenowego beta (ER) w porównaniu z eutopowymi tkankami i komórkami endometrium. ER odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji antyapoptozy i jest odpowiedzialny za mechanizm unikania endogennego nadzoru immunologicznego dla przeżycia komórek poprzez inaktywację kompleksu apoptozy indukowanego TNF oraz I i apoptosomu. ER aktywuje również cytoplazmatyczne składniki inflamasomu, powodując wzrost interleukiny 1 (IL-1), zwiększając adhezję i proliferację komórek endometrium. [38]. Co więcej, proliferację nasila wysoki poziom estrogenów w mikrośrodowisku zmian endometrialnych spowodowany miejscowo zwiększoną ekspresją aromatazy i obniżoną 17 -dehydrogenazą hydroksysteroidową(17 -HSD) typu 2 w implantach endometrialnych [9].

Nuclear factor-kappa B (NF-kB), plejotropowy czynnik transkrypcyjny, również odgrywa kluczową rolę w rozwoju endometriozy, chroniąc komórki przed apoptozą poprzez aktywację genów antyapoptotycznych i indukując proliferację komórek endometrialnych [39]. W normalnych warunkach komórki endometrium od zdrowych kobiet podczas menstruacji nie przeżywają w lokalizacjach ektopowych, ponieważ obrót komórek jest regulowany przez apoptozę, co zapobiega rozprzestrzenianiu się i przyłączaniu komórek. Upośledzona podatność tkanki endometrium na apoptozę

prowadzi do zwiększonej inwazyjności i nieprawidłowej przeżywalności komórek endometrium w otrzewnej [40]. Różne badania sugerują, że rozregulowana ekspresja określonych białek związanych z apoptozą, w tym rodziny białek chłoniaka z komórek B 2 (BCL-2), białka bardzo dużego chłoniaka z komórek B (BCL-XL), BCL-2 powiązane białko X(BAX), system FAS/FASL, proteazy cysternowo-asparaginowe (kaspazy) i surwiwina reprezentują możliwe czynniki związane z opornością na apoptozę w komórkach endometriotycznych [41-43]. Niektóre badania oceniały wpływ różnych bioaktywnych związków spożywczych na mechanizmy regulujące proliferację i apoptozę komórek endometrialnych, sugerując ich potencjał terapeutyczny.

4.2. Przyłączanie i infuzja komórek

Początkowe przyłączanie fragmentów tkanki endometrium z refluksu do otrzewnej miednicy jest podstawą wstecznej teorii pochodzenia endometriozy Sampsona |44. Utworzenie podotrzewnowej zmiany endometrialnej wymaga przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej mezotelium otrzewnej i inwazji w otaczającym je środowisku [45]. Wycieki menstruacyjne i zmiany morfologiczne mogą łatwo uszkodzić nienaruszony mezotelium – barierę ochronną przed implantacją; można również stworzyć własne miejsce adhezji do implantacji zwróconych komórek endometrium [46-48]. Adhezja fragmentów endometrium do otrzewnej u kobiet z endometriozą jest wzmocniona przez nadprodukcję komórkowych cząsteczek adhezyjnych, które ułatwiają wiązanie międzykomórkowe i łączenie komórek z macierzą zewnątrzkomórkową; w tym transbłonowa glikoproteina CD44, cząsteczki adhezyjne komórek (CAM), takie jak integryny, kadheryny, selektyny, nadrodzina immunoglobulin (Ig-CAM) i proteoglikany zakotwiczone w błonie komórkowej, takie jak syndekany [49,50].

Progresja inwazji sąsiednich tkanek wymaga degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej. Uważa się, że rozpad i przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej są głównie modulowane przez metaloproteinazy macierzy (MMP), zwłaszcza MMP-1,2, 3,9 i 11 oraz ich inhibitory (tkankowe inhibitory metaloproteinaz, TIMP) [51]. MMPs są początkowymi mediatorami utrzymania i przeżycia zmian endometrialnych, głównie dlatego, że ich ekspresja znacząco wzrasta w implantach endometrialnych [52]. Różne hormony, cytokiny zapalne, w tym 1L-6, 1L-1 i czynniki wzrostu, regulują MMP. Głównym inhibitorem jest progesteron, który może pośrednio regulować ekspresję MMP poprzez szlak aktywatora plazminogenu, zwiększając poziomy inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1) i zmniejszenie aktywacji utajonego proenzymu MMP przez plazminę [53].

4.3.Angiogeneza

Powstawanie nowych naczyń krwionośnych ma fundamentalne znaczenie dla tworzenia i utrzymywania zmian endometrialnych, zwłaszcza w mikrośrodowisku otrzewnej, co wskazuje na znaczenie nowego ukrwienia w rozwoju endometriozy. Miejscową neowaskularyzację potęguje złożona mieszanina czynników wzrostu, czynników proangiogennych, hormonów steroidowych, cytokin zapalnych obecnych w płynie otrzewnowym [54]. Wiele czynników proangiogennych, w tym czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), czynnik wzrostu komórek śródbłonka pochodzenia płytkowego (PDGF), transformujący czynnik wzrostu alfa i beta (TGF-x i TGF-), czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), erytropoetyna, angiogeninę, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-c) i IL-8 wykryto w podwyższonych stężeniach w płynie otrzewnowym kobiet z endometriozą [54]. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), wytwarzany w dużych ilościach przez aktywowane makrofagi otrzewnej, neutrofile, limfocyty i komórki zrębu endometrium, jest uważany za najważniejszy czynnik angiogenny indukujący proliferację i migrację komórek śródbłonka, który może również zwiększać przepuszczalność naczyń [5556 . VEGF jest wywierany w odpowiedzi na aktywatory fizjologiczne, takie jak stan zapalny i hipoksja. Komórki progenitorowe pochodzące ze szpiku kostnego wykryte we wczesnym stadium zmian endometrialnych są rekrutowane przez czynnik indukowany hipoksją alfa (HIF-1) i czynnik 1 pochodzenia z komórek zrębu (SDF-1 )[57,58]. Nowe czynniki, takie jak czynniki antyangiogenne, mogą stanowić nowe i obiecujące podejście do leczenia tej choroby [59].

4.4. Zaburzenia immunologiczne

Stan zapalny odgrywa istotną rolę w progresji endometriozy i wiąże się ze zmianą profilu komórek odpornościowych w jamie otrzewnej [33]. Tkanka endometrium jest istotnym źródłem mediatorów stanu zapalnego, takich jak cytokiny, chemokiny i prostaglandyny, które przyciągają makrofagi, neutrofile, monocyty, eozynofile i limfocyty T, które mogą wpływać na procesy w jamie brzusznej [60]. Płyn otrzewnowy w endometriozie charakteryzuje się zwiększonym stężeniem mediatorów stanu zapalnego, takich jak IL-1, IL-6, IL-8, TGF- , TNF- , VEGF, cyklooksygenaza-2 (COX-2) ​​i chemoatraktant monocytów białko 1 (MCP-1)[61,62]. Zmiany w mediatorach stanu zapalnego wynikają z nieprawidłowej funkcji prawie wszystkich typów komórek układu odpornościowego u kobiet z endometriozą.

Makrofagi otrzewnowe są najbardziej rozpowszechnionymi komórkami układu odpornościowego, występującymi w największej ilości w płynach otrzewnowych. Środowisko otrzewnej jest regulowane przez aktywowane makrofagi, które mogą usuwać szczątki komórkowe oraz usuwać czerwone krwinki i uszkodzone fragmenty tkanek. Makrofagi rezydujące w zmianach mogą indukować naprawę tkanek, zapalenie i angiogenezę poprzez wydzielanie rozpuszczalnych mediatorów, takich jak cytokiny, prostaglandyny i enzymy. Jednak w otrzewnej kobiet dotkniętych endometriozą makrofagi mają zmniejszoną aktywność fagocytarną, a ilość zwróconych komórek endometrium w jamie otrzewnej może być wyższa. Brak równowagi w makrofagach M1 i M2 odnotowano w endometriozie z podwyższeniem typu M2. Przypuszcza się, że makrofagi M2 odgrywają kluczową rolę w rozwoju endometriozy poprzez modulowanie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, a w konsekwencji promowanie implantacji i proliferacji komórek endometrium [33]. Czynniki makrofagowe, takie jak prostaglandyny i cytokiny wytwarzane w jamie otrzewnej, mogą również modulować aktywność komórek NK [63]. Funkcja cytotoksyczna komórek NK wobec komórek endometrium docierających do jamy otrzewnej jest zmniejszona i jest odwrotnie skorelowana z zaawansowanymi stadiami choroby [64]. Ponadto zaobserwowano obniżoną aktywność cytotoksyczną limfocytów T, modulację wydzielania cytokin prozapalnych oraz zmianę profilu cytokin występującego we wczesnych stadiach choroby na profil cytokin Th2 w późnych stadiach oraz produkcję autoprzeciwciał przez limfocyty B [8,65 ]. Obecność tej zmienionej niszy zapalnej może sprzyjać implantacji i rozwojowi zmian endometrialnych z refluksowej tkanki endometrium. Istnieją dowody na to, że układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w tej chorobie. Pilnie potrzebne są nowe strategie leczenia ukierunkowane na szlaki immunologiczne [13].

4.5. Stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny występuje z powodu braku równowagi między produkcją reaktywnych form tlenu/azotu (ROS/RNS) a zdolnością organizmu do usuwania i detoksykacji szkodliwych skutków ROS/RNS [66]. Niezbędne cząsteczki w organizmie, takie jak lipidy błonowe, kwasy nukleinowe i białka, są celami ROS. Stres oksydacyjny bierze udział w patogenezie wielu chorób przewlekłych, takich jak nowotwory, choroby neurodegeneracyjne i sercowo-naczyniowe oraz starzenie się [67]. Endometrioza może wiązać się z wytwarzaniem ROS, ponieważ makrofagi, erytrocyty i apoptotyczna tkanka endometrium przeszczepiona do jamy otrzewnej w drodze wstecznej miesiączki są induktorami stresu oksydacyjnego. Odnotowano akumulację żelaza w różnych komponentach jamy otrzewnej pacjentek z endometriozą. Przeładowanie otrzewnej żelazem może być konsekwencją rozpadu hemoglobiny lub krwawienia ze zmian w otrzewnej. Makrofagi i limfocyty są rekrutowane i aktywowane poprzez uwalnianie prozapalnych produktów hemu i sygnałów stresu oksydacyjnego. Z kolei zwiększona aktywność makrofagów i limfocytów otrzewnej wzmacnia stres oksydacyjny w otrzewnej endometriotycznej [68]. Ponadto ROS aktywuje NF-kB, co prowadzi do ekspresji wielu genów zaangażowanych we wzrost komórek, angiogenezę i regulację mechanizmów zapalnych w endometriozie [69]. Podklasa związków zawierających azot może mieć szkodliwy wpływ na patologię endometriozy. U kobiet z endometriozą w płynie otrzewnowym stwierdzono zwiększone stężenie śródbłonkowych i indukowalnych form syntazy tlenku azotu (eNOS i iNOS), enzymów, które ostatecznie produkują tlenek azotu (NO). W warunkach endometriozy podwyższone poziomy NOS i NO są skorelowane z upośledzeniem biologicznych procesów rozrodczych, np. owulacji, zapłodnienia, implantacji i rozwoju embrionalnego. Ponadto zwiększona aktywność eNOS związana z endometriozą wykazała dodatnią korelację między poziomem estrogenu i progesteronu [70]. Ponadto nieprawidłowe zmiany potencjału endogennych enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i peroksydaza glutationowa (GPX), mogą przyczyniać się do uszkodzeń oksydacyjnych występujących w endometriozie [70]. Estrogen uczestniczy w indukcji SOD w celu przezwyciężenia nadmiernego stresu oksydacyjnego; jednak nadekspresja tego enzymu antyoksydacyjnego ma niekorzystne skutki i przyczynia się do promowania przeżycia komórek endometrialnych i ochrony ich przed apoptozą. Wytwarzany w dużych ilościach anion ponadtlenkowy pośredniczy w kilku szlakach sygnałowych i przyczynia się do bólu związanego z endometriozą poprzez aktywację neuronów nocyceptywnych [71]. Sugerowano, że stres oksydacyjny jest czynnikiem etiologicznym przewlekłego bólu miednicy, a suplementacja antyoksydantami ma udowodniony wpływ na zmniejszenie bólu u pacjentek z endometriozą [72]. Odkrycia te podkreślają znaczenie opracowania metod terapeutycznych ukierunkowanych na zaburzenia równowagi oksydacyjnej: zmniejszenie stanu stresu oksydacyjnego może wywierać działanie ochronne przeciwko endometriozie.

4.6. Nierównowaga hormonalna

Brak równowagi hormonalnej w endometriozie jest głównym regulatorem zmian wielu funkcji komórkowych, takich jak proliferacja, inwazja, angiogeneza, zapalenie, neurogeneza i generowanie bólu [55]. Tkanki endometrium są kontrolowane przez hormony steroidowe, takie jak 17 -estradiol i progesteron, które zmieniają ekspresję setek genów podczas różnych faz cyklu miesiączkowego. Eutopowe tkanki endometrium i tkanki endometriotyczne w lokalizacjach ektopowych zawierają immunoreaktywne receptory estrogenowe i receptory progesteronowe (PR); dlatego reagują na 17 -estradiol i progesteron pozornie podobnymi zmianami histologicznymi[73]. Uważa się, że lokalna produkcja estrogenów zarówno w endometrium ektopowym, jak i eutopowym stymuluje wzrost tkanek i odgrywa kluczową rolę w regulacji mechanizmów immunologicznych odpowiedzialnych za kontrolowanie rozwoju endometriozy. Enzym aromataza, należący do nadrodziny cytochromu P450, odpowiada za ostatni etap syntezy estradiolu poprzez aromatyzację androgenów (androstendionu i testosteronu) do estrogenów (odpowiednio estronu i estradiolu)[74]. U kobiet przed menopauzą z endometriozą estradiol pochodzi z trzech głównych miejsc w tkankach, w których zachodzi ekspresja aromatazy. Są to jajniki, które przede wszystkim przekształcają cholesterol w estradiol i okresowo wydzielają go do krążenia, tkanki obwodowe, takie jak tkanka tłuszczowa i skóra, które w stosunkowo niewielkich ilościach przekształcają androstendion w estron, oraz tkanka endometriotyczna, syntetyzująca de novo duże ilości estradiolu z cholesterol poprzez aromatazę i steroidogenne ostre białko regulatorowe (StAR) [73]. W przeciwieństwie do zmian endometrialnych prawidłowe endometrium nie może syntetyzować estrogenu z powodu braku tych enzymów [75]. W endometriozie miejscowe poziomy estradiolu wzrastają z powodu regulacji w górę ekspresji aromatazy wytwarzającej estradiol i zmniejszenia aktywności 17 -HSD typu 2, związanej z inaktywacją estradiolu poprzez utlenianie do mniej aktywnego estronu [76]. W normalnych warunkach ekspresja 17 -HSD typu 2 w komórkach nabłonkowych jest aktywowana przez sygnalizację parakrynną wyzwalaną przez progesteron za pośrednictwem PR na komórkach zrębu. Istnieją dwie izoformy PR: PR-A i PR-B; PR-B prawdopodobnie odgrywa bardziej istotną funkcję biologiczną w endometrium. Oporność na progesteron w tkance endometrialnej wynika z całkowitego zmniejszenia PR i drastycznego zmniejszenia PR-B w endometriotycznych komórkach zrębu [77J. W przypadku receptorów estrogenowych (ER) obserwuje się znaczne zmniejszenie izotypu ER i wzrost ER. Podwyższona ekspresja ER jest związana z hipometylacją jego promotora, natomiast spadek ER wynika z hipermetylacji jego promotora i bezpośredniego hamowania przez ER [78]. Uważa się, że zwiększenie stosunku E2/ER zwiększa przeżycie zmiany i stan zapalny. Jest ona połączona z pętlą dodatniego sprzężenia zwrotnego poprzez stymulację aktywacji COX-2, która bierze udział w wytwarzaniu hormonów, takich jak prostaglandyna E (PGE), mających znaczenie w zapaleniu i bólu. Z kolei PGE2 wpływa na geny steroidogenne, głównie nadekspresjonujące aromatazę, oraz wspiera trwałą produkcję estradiolu [78,79]. Nowatorskie alternatywne leczenie regulujące biosyntezę estradiolu i modulowanie jego koaktywatorów bez tłumienia owulacji, zamiast konwencjonalnej farmakoterapii, mogłoby być zaprojektowane do kontrolowania tego zaburzenia. Substancje wiążące się konkurencyjnie z ER, takie jak fitoestrogeny, są zalecane do przyszłej oceny badawczej w celu wykazania ich wpływu na poziomy hormonów i markerów zapalnych w endometriozie.

Kliknij link, aby uzyskać więcej informacji:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polifenole-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html