Wpływ kwercetyny na raka trzustki: przegląd jej efektów terapeutycznych

Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z e-mailemtina.xiang@wecistanche.com
Rak trzustki(PC) jest śmiertelnym nowotworem złośliwym, a jego śmiertelność wzrasta na całym świecie. Rozpoznanie tego nowotworu jest skomplikowane, ponieważ często nie daje objawów, a większość pacjentów ma nieuleczalny nowotwór o 5-rocznym współczynniku przeżycia po rozpoznaniu. Jeśli chodzi o leczenie, pojawiło się również wiele obaw, ponieważ większość guzów znajduje się w zaawansowanych stadiach. Obecnie do kontrolowania PC stosuje się pokarmy bogate w związki przeciwnowotworowe. Wśród takich bioaktywnych cząsteczek związki flawonoidowe wykazały doskonałe właściwości przeciwnowotworowe, takie jak:kwercetyna, który był stosowany jako lek wspomagający lub alternatywny do leczenia PC przez hamujące lub stymulujące mechanizmy biologiczne, w tym autofagię, apoptozę, zmniejszenie lub zahamowanie wzrostu komórek, EMT, stres oksydacyjny i zwiększenie wrażliwości na środki chemioterapeutyczne. Uznanie, że ten naturalny produkt ma korzystny wpływ na leczenie raka, wzmogło zainteresowanie naukowców szerszymi badaniami nad wykorzystaniem ziołolecznictwa w celach przeciwnowotworowych. Ponadto, ze względu na wysoki koszt i wysoki wskaźnik skutków ubocznych leków przeciwnowotworowych, podjęto próby zastosowania kwercetyny, ale także innychflawonoidydo zapobiegania i leczenia PC. Na podstawie powiązanych badań stwierdzono, żekwercetynazwiązek ma znaczący wpływ na linie komórek nowotworowych, a także modele zwierzęce. Dlatego może być stosowany jako lek uzupełniający w leczeniu różnych nowotworów, w szczególnościrak trzustki. Niniejszy przegląd ma na celu omówienie efektów terapeutycznychkwercetynapoprzez ukierunkowanie na molekularny szlak sygnalizacji i identyfikację antywzrostu, proliferacji komórek, stresu antyoksydacyjnego, EMT, indukcji cech apoptotycznych i autofagicznych.

1. Wstęp

Rak trzustki(PC) jest coraz powszechniejszym rakiem przewodu pokarmowego (GIT), ze wskaźnikiem przeżycia poniżej 5% po 5 latach od diagnozy, a około 50% wszystkich pacjentów umiera w ciągu 6 miesięcy od diagnozy. Według szacunków w Stanach Zjednoczonych, PC stanie się drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w ciągu najbliższych dwudziestu do trzydziestu lat. Jednak rokowanie pacjentów ze zlokalizowanymi i godnymi uwagi guzami pozostaje złe, a przeżywalność po operacji wynosi tylko 20% [1]. Ponadto, zgodnie z ocenami GLOBOCAN 2018, PC, który odpowiada za około 459,000 nowych przypadków i 432,000 zgonów, jest siódmą wiodącą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie [2]. W Europie przyjmuje się, że PC szybko przewyższy raka piersi jako trzecia przyczyna zgonów z powodu raka po nowotworach jelita grubego i płuc [3].

PC jest scharakteryzowany jako guz zewnątrzwydzielniczy trzustki i gruczolakoraka przewodowego; jednak niewielka podgrupa pacjentów reprezentuje również guzy neuroendokrynne. Rzeczywiście, śródnabłonkowa neoplazja trzustki lub zmiany prekursorowe są czynnikami operacyjnymi w nabywaniu przesunięć genetycznych, które wywołują dostrzegalnego gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDA) [4]. Niestety objawy PC nie zaczynają się aż do zaawansowanych stadiów raka i są zwykle niejasne, w tym nudności, wymioty, silny ból brzucha i utrata masy ciała. Ponadto wcześniejsze badania wykazały, że cukrzyca typu 2, wywiad rodzinny, otyłość i palenie tytoniu są głównymi czynnikami ryzyka PC [1–5]. Dlatego badania zmierzają do zapobiegania PC. Szeroka gama ostatnich badań dotyczyła właściwości przeciwnowotworowych fitochemikaliów i wykazała, że ​​polifenoleflawonoidy, a flawony mogą być zajęte przeciwko różnym typom nowotworów [6]. Flawonoidy to wtórne metabolity roślin o działaniu farmakologicznym (tab. 1). Dlatego owoce lub warzywa, takie jak kakao i kawa, są cennymi źródłamiflawonoidy[7, 8]. Na podstawie budowy chemicznej, stopnia utlenienia i nienasycenia łańcucha łączącego, flawonoidy dzieli się na 6 głównych klas: izoflawonoidy, flawony, flawanole, flawanony, flawonole i antocyjanidyny [9].Kwercetynai kaempferol to jedne z najczęściej spotykanych flawonoli [10]. Kwercetyna (C15H10O7) jest nazywana przez IUPAC (Międzynarodową Unię Chemii Czystej i Stosowanej) w następujący sposób: 3,3,4,5,7- pentahydroksyflflawon i 2-(3,4-dihydroksyfenyl) -3,5,7-trihydroksychromen-4-jeden [11]. Udokumentowano, żekwercetynama działanie przeciwgrzybicze, przeciwutleniające, cytotoksyczne, hepatoprotekcyjne i przeciwnowotworowe [12]. W szczególności zarówno kwercetyna, jak i jej pochodne mogą zapobiegać chorobom nowotworowym poprzez regulację komórkowych szlaków sygnałowych. Jednak właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające kwercetyny są głównymi czynnikami jej aktywności jako inhibitorów cyklu komórkowego, a indukujące apoptozę działanie kwercetyny odgrywa kluczową rolę przeciwnowotworową [13, 14]. Warto zauważyć, że kwercetyna jest ogólną substancją fitochemiczną w regularnym programie żywieniowym ludzi na całym świecie, ponieważ można ją powszechnie znaleźć w codziennej żywności, takiej jak herbata, kawa, różne warzywa, orzechy i owoce [15]. Kwercetyna i jej pochodne wywierają biologiczne działanie hamujące na progresję nowotworowego cyklu komórkowego; dlatego szlaki metaboliczne kwercetyny są uważane za istotny czynnik w reakcji adaptacyjnej roślin. Szereg ostatnich badań koncentrowało się na zawartości kwercetyny w owocach i warzywach w celach terapeutycznych [16–19]. Dodatkowo, jak wspomniano przez Harwood et al. [20], dostępny komercyjniekwercetynamożna spożywać doustnie w dawce 1 g dziennie, która wchłania się do 60 procent i jest wystarczająco bezpieczna. W tym sensie niniejszy przegląd ma na celu omówienie właściwości przeciwnowotworowych kwercetyny wobec PC, biorąc pod uwagę jej niski koszt w porównaniu z lekami syntetycznymi. Ponadto podsumowano najnowsze trendy dotyczące właściwości kwercetyny i ich mechanizmów molekularnych w leczeniu raka. Dlatego w różnych badaniach naukowych analizowano prawdopodobne mechanizmy, poprzez które kwercetyna wywiera działanie przeciwnowotworowe przeciwkorak trzustkikomórki. Ponieważ nie ma żadnego artykułu przeglądowego na ten temat opartego na naszych poszukiwaniach, staraliśmy się omówić terapeutyczne działanie kwercetyny narak trzustkikomórki po raz pierwszy.

2. Rak trzustki(komputer)

Obecnie, przy średnim współczynniku przeżycia {{0}}lat, szacuje się, że PC będzie drugą przyczyną zgonów związanych z nowotworami do 2030 r. w Stanach Zjednoczonych [21–23]. Możliwość rozwoju PC wynosi około 1,5 procent u obu płci [23], mimo że występuje głównie u osób starszych, między 70 a 80 rokiem życia, głównie w postaci niezlokalizowanej i nieuleczalnej [21, 24]. PC często pozostaje niewykrywalny do czasu przekształcenia się w guz przerzutowy [25]. Chociaż etiologia PC nie została do końca poznana, wiadomo, że kilka genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka zwiększa ryzyko, w tym palenie tytoniu, otyłość, diety bogate w tłuszcz zwierzęcy, mukowiscydoza i predyspozycje genetyczne [26]. Według Huanga i in. [27], najwyższa zachorowalność i śmiertelność PC występuje w krajach o bardzo wysokim wskaźniku rozwoju społecznego lub wskaźnikach standaryzacji wiekowej (ASR) lub w krajach o wyższym rozpowszechnieniu picia alkoholu, palenia tytoniu, nadciśnienia, braku aktywności fizycznej, otyłości i wysokiego cholesterol. Najwyższe wskaźniki zapadalności na PC odnotowano w Europie Zachodniej (ASR, 8,3), Ameryce Północnej (ASR, 7,6) oraz Europie Środkowej i Wschodniej (ASR, 7,5). Częstość występowania PC ma stosunek mężczyzn do kobiet 1,4:1,0. Bardziej szczegółowe informacje na temat zachorowalności i umieralności na PC w zależności od regionu i płci przedstawiono w głównym piśmiennictwie [27].

Wcześniejsza diagnoza byłaby bardzo pomocna w skutecznym leczeniu tego nowotworu złośliwego, pomimo niewielkiej obecności objawów u osób. Jeśli chodzi o leczenie, chirurgia, chemioterapia i radioterapia są najczęstszymi strategiami terapeutycznymi stosowanymi w leczeniu PC. W rzeczywistości standardowym sposobem leczenia jest zabieg chirurgiczny po leczeniu uzupełniającym; jednak ostatecznie dochodzi do nawrotu 70-80 procent wyciętych guzów. Pacjenci kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej stanowią zaledwie prawie 10-15 procent wszystkich pacjentów z zaawansowanym PC. Ponieważ większość pacjentów jest diagnozowana na późniejszych etapach, chemioterapia pozostaje jedyną opcją leczenia PC. 5-Fluorouracyl (5-FU) i gemcytabina (GMC), same lub w połączeniu z radioterapią, są standardowym schematem chemioterapii w leczeniu PC, mimo że wskaźnik odpowiedzi wynosi zwykle poniżej 31 procent. GMC ma pewne zalety w stosunku do 5-FU, takie jak zdolność do łagodzenia większości objawów choroby i niewielka przewaga w zakresie przeżywalności; nie mogła jednak wydłużyć średniego wskaźnika przeżycia znacznie poza 6 miesięcy, podobnie jak inne chemioterapeutyki [28, 29]. W związku z ograniczonym sukcesem obecnych standardowych terapii, pilnie potrzebne jest poszukiwanie nowych i skutecznych strategii leczenia i środków.

3. Naturalnie występujące fitochemikalia do celów przeciwnowotworowych

Różne badania obserwacyjne i prospektywne wykazały pośredni związek między spożyciem owoców i warzyw z występowaniem niektórych nowotworów oraz ogromny potencjał naturalnych związków do zmiany naturalnej historii kancerogenezy [30–32]. Rośliny z niektórymi bioaktywnymi związkami nieodżywczymi wyizolowanymi, scharakteryzowanymi i zidentyfikowanymi jako fitochemikalia były coraz częściej poszukiwane pod kątem ich zdolności do leczenia różnych chorób, zwłaszcza raka [33–41]. Wydaje się, że produkty naturalne nadal mają najlepsze możliwości znalezienia skutecznych nowych składników w leczeniu chorób człowieka [42]. Ponadto rozwój technologii naukowych, takich jak eksploracja genomu, inżynieria genetyczna i wykorzystanie nanocząstek jako nośników [43], usprawnia odkrywanie nowych leków w terapii nowotworów [44]. Słowo „fitochemikalia” odnosi się do roślinnych (po grecku fito) chemikaliów. Wiele z tych fitochemikaliów może regulować szeroki zakres komórkowych szlaków sygnałowych, które są zaangażowane w stres oksydacyjny, wzrost, proliferację, różnicowanie i śmierć [37, 45–48]. Na przykład wykazują właściwości przeciwutleniające, wpływając na szlak Nrf2-Keap1, po aktywacji, Nrf2 przemieszcza się do jądra, wiąże się z ARE (elementami odpowiedzi przeciwutleniającej) lub EpRE (elementami odpowiedzi elektrofilowej) i zwiększa ekspresję ATP pompy zależne od leków, enzymy detoksykacyjne i endogenne antyoksydanty [49]. Zdarzenia te ostatecznie prowadzą do ochrony komórek przed ROS (reaktywnymi formami tlenu) [50, 51]. Fitochemikalia mogą również hamować progresję guza i indukować apoptozę w komórkach przednowotworowych lub nowotworowych poprzez wpływ na cykl komórkowy, szlaki sygnałowe JAK-STAT, NF-κB i cytochromu C [52, 53]. Jednym z fitochemikaliów jest garcynol, poliizoprenylowany benzofenon, który może hamować szlak STAT-3 poprzez supresję kinaz poprzedzających (c-Src, JAK1 i JAK2) w komórkach HNSCC. Garcinol hamuje również aktywację NF-κB poprzez supresję aktywacji TGF- i inhibitora kinazy IκB (IKK) w komórkach HNSCC [54]. Ponadto Li i in. wykazali, że garcynol zapobiega wzrostowi ksenoprzeszczepów ludzkich guzów HNSCC u samców bezgrasiczych myszy nu/nu [54]. Można stwierdzić, że garcynol ma potencjalne działanie przeciwnowotworowe w raku głowy i szyi poprzez tłumienie wielu kaskad prozapalnych. Białko aktywujące 1 (AP-1) jako kluczowy czynnik transkrypcyjny w kontroli kilku procesów komórkowych bierze udział w chorobach zapalnych i nowotworach. Kilka naturalnych związków, takich jak kempferyd, resweratrol, apigenina, izoramnetyna, citrifolinoside A, wiskolina, kurkumina ikwercetynamoże modulować szlaki sygnałowe związane z AP-1-w profilaktyce i leczeniu raka [55].

Wśród wielu biologicznie aktywnych fitochemikaliów o potencjale przeciwnowotworowym chemicznie dzieli się je na fenole, karotenoidy, fitosterole, związki siarkoorganiczne i związki zawierające azot [56, 57]. Związki fenolowe charakteryzują się strukturalnie jednym (kwasy fenolowe) lub większą liczbą (polifenole) pierścieni aromatycznych z jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych (OH) [58]. Związki fenolowe można podzielić na flawonoidy i nieflawonoidy [59]. Flawonoidy, w tym glikozydy, aglikon i pochodne metylowane, stanowią połowę związków fenolowych [60]; flawonoidy dzielą się na flawony, flawanony, flawanole, flawanole, flawonole, izoflawony, chalkony i antocyjanidyny [61, 62]. Nieflawonoidy mają również kilka podgrup, do których należą stylbeny, kwasy fenolowe, lignany, kumaryny i garbniki [63] (ryc. 1).

4. Flawonoidy i działanie przeciwnowotworowe: kluczowe znaczenie dla kwercetyny

Należąca do klasy polifenolowych związków flawonoidowych i podklasy flawonoli, kwercetyna jest wszechobecna w codziennej żywności, w tym w różnych roślinach, warzywach, orzechach, nasionach, owocach, herbacie i czerwonym winie [64, 65]. Jednak owoce i rośliny są badane jako obiecujące źródła kwercetyny [17, 66–68]. Cyna kwerce zawiera charakterystyczną strukturę flawonoidów (szkielet C6-C3-C6), w której dwa pierścienie benzenowe są połączone przez 3-węglowy heterocykliczny piron [69,7{{3{{ 31}}}}]. Kwercetyna posiada w tej strukturze dwa przeciwutleniające farmakofory, które pozwalają jej działać jako czynnik wymiatający wolne rodniki i łączyć się z jonami metali przejściowych [69]. Idealne ułożenie katecholu i grupy OH przy C3, pozycji w strukturze kwercetyny, również zwiększa jej zdolność wymiatania wolnych rodników [69, 71]. Zastąpienie jej różnych grup OH nadaje kwercetynie różne funkcje biochemiczne i farmakologiczne [72]. Szacuje się, że średnie dzienne spożycie kwercetyny może wynosić około 25 mg [20]. Biodostępność kwercetyny zależy od jej formy metabolicznej w pożywieniu [73]. Kwercetynę można znaleźć w postaci wolnej lub aglikonowej i formach sprzężonych, w których oddziałuje z kilkoma cząsteczkami, w tym lipidami, węglowodanami, alkoholami i grupami siarczanowymi, tworząc jej pochodne, w tym prenylowaną kwercetynę, etery kwercetyny, glikozyd kwercetyny i siarczan kwercetyny [ 72]. W roślinach formą kwercetyny są glukoboki kwercetyny (koniugaty kwercetyny z glukozą). Glikozydy kwercetyny ulegają hydrolizie, tworząc aglikon kwercetyny po wchłonięciu w błonie wierzchołkowej enterocytów. Następnie transferazy enterocytowe metabolizują aglikon kwercetyny do postaci glukuronidowanych, sulfonylowanych i metylowanych [73]. Te metabolity kwercetyny, gdy są transportowane do wątroby, przechodzą inne procesy sprzęgania w celu wytworzenia glukuronidu Que-3- i -3′-siarczanu kwercetyny [73–75]. Szczytowe stężenie kwercetyny w osoczu waha się od 3,5 do 5,0 μM po wchłonięciu w postaci glukozydów. Jednak jego szczytowe stężenie w osoczu jest mniejsze niż 0,33 μM, gdy jest wchłaniane w postaci nieskoniugowanej, wykazując mniej wydajną absorpcję [76].

Kwercetyna ma wiele korzyści dla zdrowia człowieka, w tym działanie przeciwnowotworowe, przeciwutleniające, przeciwcukrzycowe, przeciwwrzodowe, przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwalergiczne, przeciwnadciśnieniowe i przeciwinfekcyjne, kardioprotekcyjne, gastroprotekcyjne i immunomodulujące [69, 77]. Mając specyficzny wpływ na komórki nowotworowe i bez żadnego wpływu na komórki prawidłowe i nieprzekształcone, kwercetyna zafascynowała wielu badaczy do zbadania jej potencjału jako adiuwanta do tłumienia stresu oksydacyjnego, proliferacji i przerzutów [78]. Kilka badań wykazało hamujący wpływ kwercetyny na raka trzustki, jelita grubego, prostaty, płuc, jajników, nosogardzieli, piersi i nerek [79–85]. Szereg ostatnich badań klinicznych przeanalizowało wpływ kwercetyny na PC. W związku z tym Liu i in. [86] zbadali efekty przeciwnowotworowe i mechanistyczne działania kwercetyny w komórkach nowotworowych opornych na GMC. W tej ankiecie zbadano linie komórkowe BxPC-3, PANC-1 i HepG2 oraz Huh-7. Testy proliferacji wykazały, że kwercetyna ma działanie cytotoksyczne na oporne na GMC linie komórkowe, w tym HepG2 i PANC-1, a analiza cytometrii przepływowej wykazała godny uwagi wpływ proapoptotyczny na te linie komórkowe. Leczenie GMC wraz z kwercetyną powodowało zwiększone działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z samym GMC, a kwercetyna prowadziła do zatrzymania fazy S w opornych liniach komórkowych. Hoca i in. [5] badali wpływ kwercetyny i resweratrolu na przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) CD133 plus i CD133−rak trzustkikomórki. Komórki CD133 plus uzyskano z komórek PANC-1 za pomocą systemu MiniMACS. Komórki CD133 plus i CD133- PANC-1 traktowano różnymi stężeniami resweratrolu i kwercetyny. Do oceny właściwości przeciwnowotworowych i przeciwprzerzutowych resweratrolu i kwercetyny zastosowano testy immunocytochemiczne z użyciem przeciwciał, takich jak TNF-, ACTA-2, N-kadheryna, IL-1 i wimentyna. Wyniki wykazały, że intensywność barwienia immunologicznego komórek CD133 plus była silniejsza niż komórek CD133-. Immunoreaktywności ACTA-2, N-kadheryny i IL-1 były znacząco zmniejszone, podczas gdy immunoreaktywność wimentyny i TNF- wzrosła w komórkach CD133 plus traktowanych kwercetyną. Ponadto kwercetyna była bardziej skuteczna niż resweratrol w hamowaniu przerzutów. Guo i in. [87] badali terapeutyczny potencjał kwercetyny w celowaniu w sygnalizację Sonic hedgehog (SHH) przez PDA. Wpływ kwercetyny na apoptozę, migrację i inwazjęrak trzustkikomórki (PCC) oceniano w mysich modelach ksenoprzeszczepów PDA. Zgodnie z wynikami, kwercetyna hamowała proliferację PCC poprzez zmniejszenie ekspresji c-Myc i tłumiła EMT poprzez zmniejszenie poziomu TGF- 1, co hamowało migrację i inwazję PCC. Leczenie kwercetyną zmniejszyło wzrost PDA i przerzuty w modelach nagich myszy poprzez zmniejszenie aktywności SHH. Dodatkowo, SHH aktywowało sygnalizację TGF- 1/Smad2/3 i stymulowało EMT przez indukcję ekspresji Snail1 i Zeb2, co wywołało częściowe odwrócenie hamowania migracji i inwazji PCC za pośrednictwem kwercetyny.

4.1. Mechanizmy molekularne leżące u podstaw działań nowotworowych, w których pośredniczy kwercetyna

4.1.1. Wpływ na indukcję autofagii i apoptozy. Według Pang et al. [88], kwercetyna może wpływać na CD36 i zmniejszać śmiertelność PC poprzez ułatwianie wychwytu kwasów tłuszczowych, poprawę adhezji komórek, stymulację odpowiedzi immunologicznej i regulację trombospondyny-1. Ponadto, poprzednie trendy wskazywały, że kwercetyna ma aktywność proapoptotyczną w hamowaniu białka Bcl-2 i regulacji w górę genu p53; jednak hamowanie transkrypcji Bcl-2 może zapobiec rozwojowi nowotworów [12]. W ilustracyjnym badaniu Serri i in. [89] zbadali wpływ GMC z biodegradowalnymi nanocząstkami (NP) załadowanymi do kwercetyny na linie komórkowe PC. Wytworzone NP ozdobione kwasem hialuronowym (HA) i obciążone kwercetyną i GMC wykazywały rozwiniętą cytotoksyczność na liniach komórkowych PANC-1 i Mia-PaCa-2 w porównaniu z samymi lekami i NPS niedekorowanymi HA na powierzchnia. Wyniki wskazują, że NPS eksponujący HA może nasilać działanie przeciwzapalne Que, co doprowadziło do zmniejszenia poziomu ekspresji interleukiny (IL) w liniach komórkowych i wstępnie zwiększonej przez lipopolisacharydy (LPS). W innym badaniu Lan i in. [90] wykazali, że kwercetyna przyspiesza śmierć komórek i chemiowrażliwość ludzkich komórek PC. Wyniki wykazały, że wyciszenie receptora dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE) przez siRNA specyficzne dla RAGE nasiliło autofagię i apoptozę poprzez tłumienie osi PI3K/AKT/mTOR w komórkach MIA Paca-2 i komórkach opornych na GMC (MIA Paca -2 komórek GMCR). Co więcej, kwercetyna zmniejszyła ekspresję RAGE i ułatwiła apoptozę, autofagię i chemiowrażliwość na GMC w komórkach MIA Paca-2 GMCR, co sugeruje, że dalszą cytotoksyczność uzyskano przez dodanie kwercetyny w leczeniu GMC. Yu i in. [91] wykazali, że kwercetyna zapoczątkowała działanie hamujące wobec komórek PATU-8988 i PANC-1 i zmniejszyła uwalnianie metaloproteinazy macierzy (MMP). W tym badaniu wykorzystali aktywację STAT-3 i IL-6 do zbadania wpływu leczenia kwercetyną na złośliwość komórek. Wydzielanie MMP i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) stymulowały szlak sygnałowy STAT-3, podczas gdy kwercetyna odwracała EMT i inwazję indukowaną przez IL-6-. Jako główne ustalenia, to badanie wykazało, że kwercetyna jest skutecznym środkiem w leczeniu PC, ponieważ blokuje szlak sygnałowy STAT-3, prowadząc do tłumienia EMT i przerzutów. Ponadto Nwaeburu i in. [92] zbadali wpływ kwercetyny na ekspresję miRNA w komórkach PC i doszli do wniosku, że traktowanie kwercetyną indukowało ekspresję miR- 200b-3p w liniach komórkowych AsPC1, która odgrywa kluczową rolę w nieregularnych podział komórek PDA przez regulację sygnalizacji wycięcia (Rysunek 2).

4.1.2. Wpływ na proliferację i wzrost komórek. Hamowanie proliferacji komórek PC może oznaczać odrębny mechanizm działania przeciwnowotworowego kwercetyny (Tabela 2). W ten sposób Pham i in. [93] badali wpływ kwercetyny na rozregulowane czytniki epigenetyczne, w tym białka bromodomeny i domeny dodatkowej (BET), modele in vitro i heteroprzeszczepy PC. Zgodnie z wynikami, po leczeniu inhibitorami BET i kwercetyną zdolność komórek rakowych do proliferacji i tworzenia kul została zmniejszona, a apoptoza stymulowana. Ponadto kwercetyna zmniejszyła jądrowe białko hnRNPA1, które kontroluje translację mRNA i eksport białek antyapoptotycznych in vivo, oraz zwiększyła wpływ inhibitora BET na hamowanie proliferacji komórek i wzrostu guza. W innym badaniu Nwaeburu i in. [94] badali wpływ kwercetyny na proliferację komórek PC poprzez aktywację inhibitora Notch Numbl jako docelowego genu let-7c. Ksenotransplantacja in vivo komórek PDA i po dożylnym wstrzyknięciu let-7c wywołały godne uwagi zmniejszenie masy guza w modelu zapłodnionych jaj kurzych. Analiza chemiczna immunohisto wykazała, że ​​let-7c podwyższa Numbl i zarezerwowane markery Notch i progresji. Odkrycia ilustrują, że wywołane przez Que let-7c zmniejsza podziały komórek rakowych i wzrost guza.

4.1.3. Wpływ na stres oksydacyjny. Homeostaza redoks jest bardzo ważna dla funkcjonowania komórki, a ROS odgrywają zasadniczą rolę w sygnalizacji komórkowej. Jednak zaburzenie układu antyoksydacyjnego może prowadzić do nadmiernych wewnątrzkomórkowych ROS, takich jak wolne rodniki hydroksylowe i H2O2 [95]. Nadmierne wewnątrzkomórkowe poziomy ROS powodują uszkodzenia oksydacyjne wielu makrocząsteczek biologicznych, w tym lipidów, białek i materiału genetycznego, powodując stany patologiczne, takie jak nowotwory, stany zapalne, miażdżyca, angiogeneza, a także starzenie się [96–100]. Dlatego pomaganie komórkom w utrzymaniu homeostazy redoks ma wielką wartość, co można zapewnić poprzez spożywanie naturalnych składników odżywczych, takich jak Que.

Dzięki licznym grupom OH i sprzężonym orbitalom π może oddawać wodór lub elektrony, a tym samym usuwać aniony ponadtlenkowe (•O2−) i H2O2. Kwercetyna jest uważana za wybitny antyoksydant wymiatający wolne rodniki [101]. Querce cyna może generować rodnik semichinonowy i H2O2 w reakcji z •O2−, jednocześnie obniżając poziom H2O2 w obecności peroksydaz i chroniąc komórki przed uszkodzeniem przez H2O2 [64]. Semichinon jest jednym z potencjalnie szkodliwych reaktywnych produktów utleniania i przechodzi drugą reakcję utleniania z Que, wytwarzając dodatkowy chinon (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ jest uważana za winną peroksydacji lipidów, a także uszkodzeń białek i DNA z wyższym powinowactwem do reakcji z lipidami, białkami i DNA [64, 102]. QQ o wysokiej reaktywności wobec tioli może arylować tiole białkowe, osłabiając kilka ważnych enzymów; jednak generuje stosunkowo stabilne addukty utlenione glutationem (GSH), w tym 8-glutationyl-kwercetynę (8-GSQ), 6-glutationyl-kwercetynę (6-GSQ) i 2 ′-glutationylo-kwercetyna (2′-GSQ), gdy istnieje zredukowany GSH [103, 104]; reakcja ta jest odwracalna i addukty glutationyl-kwercetyna mogą być stale dysocjowane do QQ i GSH [105]. W konsekwencji wysokie stężenia GSH w komórkach, utleniona kwercetyna tworzy GSQ w reakcji z GSH, neutralizując toksyczność QQ. Jednak utleniona kwercetyna reaguje z tiolami białkowymi, podczas gdy w komórkach występują niższe stężenia GSH, wykazując prooksydacyjne działanie kwercetyny [105, 106]. Dlatego stężenie GSH w komórkach określa, czy działanie przeciwutleniające kwercetyny może przeważać nad jej działaniem prooksydacyjnym. Rzeczywiście, wysokie poziomy GSH ograniczają cytotoksyczność kwercetyny i pozwalają wykazywać jej aktywność przeciwutleniającą, ale nie prooksydacyjną [107]. Ponadto wykazano, że kwercetyna indukuje syntezę GSH [108, 109]. Co więcej, kwercetyna wywiera również działanie przeciwutleniające poprzez aktywację czynnika 2 związanego z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2-czynnika 2 (Nrf2), jak również jego dalszych celów, które są niezbędne do utrzymania hemostazy redoks komórek [110, 111].

4.1.4. Wpływ na przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Proces fizjologiczny, przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), odgrywa kluczową rolę w rozwoju embrionalnym ssaków oraz równowadze komórek i tkanek; jednak odgrywa również ważną rolę w onkogenezie i progresji nowotworu [112]. Podczas EMT komórki nabłonkowe ulegają pewnym zmianom, w tym utracie polarności komórkowej, uszkodzeniu połączeń między komórkami i połączeń adhezyjnych oraz uzyskaniu zdolności penetracji i migracji [113, 114]. EMT można monitorować za pomocą markerów białkowych, w tym kadheryny E i N, ślimaka i wimentyny [114, 115]. Ponadto MMPs blisko spokrewnione z EMT zostały ostatnio wprowadzone jako markery EMT i jako czynnik predysponujący do tego, zapewniając odpowiednie warunki do naciekania nowotworu i przerzutów poprzez degradację macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) i błony podstawnej (BM) w pobliżu zewnętrznej części guza [116 , 117]. Wpływ kwercetyny na EMT w komórkach PC został zbadany w kilku badaniach. W jednym badaniu wykazano, że leczenie kwercetyną może zmniejszyć wydzielanie EMT i MMP w linii komórkowej PATU-8688PC [91]. Kwercetyna zmniejszyła poziom ekspresji mRNA i białek N-kadheryny, Slug, Vimentin Zeb1, Twist i Snail, wskazując na potencjał kwercetyny do odwrócenia procesu EMT; zwiększał jednak ekspresję E-kadheryny [91]. Kwercetyna hamowała również ekspresję białek MMP2 i MMP7 [91]. Ponadto wykazano, że kwercetyna wywierała hamujący wpływ na EMT, inwazję i przerzuty w komórkach PC poprzez tłumienie szlaku sygnałowego STAT-3 [91]. Inne badanie wykazało, że kwercetyna tłumiła EMT poprzez tłumienie szlaków sygnałowych SHH i TGF-/Smad, zaangażowanych w promowanie EMT poprzez indukcję ekspresji Zeb2 i Snail1 [87]. Kwercetyna obniżyła ekspresję genów Vim (kodujący wimentynę) i Acta2 (kodujący -SMA) oraz obniżyła ekspresję genów Cdh1 (kodujących E-kadherynę) w komórkach PANC-1 i Patu8988; po traktowaniu kwercetyną poziom białka kolagenu typu I, N-kadheryny, -SMA i wimentyny uległ zmniejszeniu; jednak poziom białka E-kadheryny był podwyższony w komórkach [87]. Quer cetyna zmniejszyła ekspresję TGF- 1 oraz EMT-TF (czynniki transkrypcyjne indukujące EMT) Snail1 i Zeb2 [87]. EMT-TF (Snail1 i Zeb2) są kluczowym celem w dół szlaku sygnałowego TGF- 1/Smad2/3, hamującym ekspresję kadheryny E [118, 119]. Co więcej, translokacja jądrowa i fosforylacja Smad2 i Smad3 były również tłumione przez kwercetynę [87]. Doniesiono, że po aktywacji przez TGF- 1 i tworzeniu kompleksów heteromerycznych ze Smad4, Smad2 i Smad3 przemieszczają się do jądra i indukują ekspresję EMT-TF [120]. Wykazano również, że kwercetyna może hamować EMT w komórkach macierzystych PC poprzez tłumienie ekspresji N-kadheryny [5]. Kwercetyna obniżyła ekspresję Twist2, białka zaangażowanego w EMT, w komórkach macierzystych PC [121], co sugeruje hamowanie EMT przez kwercetynę [122].

4.1.5. Wpływ na chemiowrażliwość. Dzięki zwiększonej skuteczności w połączeniu z innymi środkami dietetycznymi kwercetyna została zbadana jako obiecujący adiuwant zwiększający skuteczność wielu chemioterapeutyków [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu i Yen [90] wykazali, że kwercetyna może zmniejszać żywotność komórek, promować autofagię i zwiększać apoptozę poprzez tłumienie receptorów zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE) w komórkach PC opornych na GMC, z większym skutkiem wraz z GMC. Wyniki ujawniły, że wyciszanie RAGE promowało cytotoksyczność indukowaną GMC w komórkach MIA Paca-2 i MIA Paca-2 GEMR poprzez oś PI3K/AKT/mTOR [90]. Jako wyciszanie RAGE, kwercetyna zmniejszyła ekspresję RAGE, co doprowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego, apoptozy, autofagii i promowało skuteczność GEM w komórkach MIA Paca-2 GEMR [90], proponując kwercetynę jako wzmacniacz skuteczności chemioterapii leków przeciwko PC. W innym badaniu kwercetyna promowała apoptozę indukowaną apoptozą ligandu indukującego apoptozę czynnika martwicy nowotworu (TRAIL) w komórkach PC opornych na TRAIL [124] i zmniejszała ekspresję komórkowego białka hamującego podobnego do FLICE (cFLIP), jednocześnie aktywując c-Jun N kinaza terminalna (JNK), prowadząca do proteasomalnej degradacji cFLIP i ostatecznie czyniąca komórki PC bardziej podatnymi na apoptozę indukowaną przez TRAIL [124]. Doniesiono również, że kwercetyna zmniejszyła żywotność linii komórkowych PC, w tym PANC-1, MiaPaCa- 2 i BxPC-3 [125, 126]. Po połączeniu z innymi chemioterapeutykami, takimi jak GMC lub 5-FU, kwercetyna może wpływać na skuteczność chemioterapii w zależności od zastosowanych linii komórkowych, hamując proliferację lub nie wywierając wpływu na komórki rakowe [125, 126]. Borska i in. [127] wykazali, że kwercetyna indukowała apoptozę i hamowała proliferację komórek zarówno w wrażliwych na daunorubicynę liniach komórkowych EPP85-181P, jak i opornych EPP85-181RDB PC. Kwercetyna wykazywała działanie synergistyczne z daunorubicyną zarówno w komórkach wrażliwych, jak i opornych [127]. Wykazali również, że leczenie kwercetyną może zmniejszać ekspresję glikoproteiny P [128].

5. Wniosek

Spożywanie żywności w połączeniu ze środkami terapeutycznymi zostało uznane za klucz do skutecznego leczenia wielu chorób, w tym raka. Konwencjonalne terapie, takie jak naturalne składniki, oprócz innych metod terapeutycznych, ze względu na ich niższy koszt i skutki uboczne są coraz częściej rozważane przez naukowców. W szczególności kwercetyna wywiera działanie przeciwnowotworowe na komórki raka PC poprzez pośredniczenie w apoptozie, ale ostatnie badania wykazały również, że kwercetyna wpływa na różne szlaki transdukcji sygnału w celu zmniejszenia progresji nowotworu. Kwercetyna hamuje ekspresję szlaków sygnałowych N-kadheryny, MMP-9, STAT-3 i potencjalnie hamuje EMT, inwazję i przerzuty. Kwercetyna zwiększa chemiowrażliwość na gemcytabinęrak trzustkikomórek poprzez hamujący wpływ na ekspresję RAGE. Tymczasem ma szeroką dostępność, skuteczność i niską toksyczność w porównaniu z innymi badanymi związkami, co czyni go atrakcyjnym środkiem w leczeniu raka. Ostatnio wprowadzono i zastosowano kwercetynę jako obiecujący lek w leczeniu różnych nowotworów samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi. Potrzebne są przyszłe, dobrze zaprojektowane badania kliniczne, które pomogą naukowcom ocenić bezpieczeństwo i potencjał kwercetyny przeciwko PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell,8 Vahideh Tarhriz,5 Hossein Ahangari,9 Natália Cruz-Martins, 10,11,12 Javad Sharifi-Rad , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova 16 i William C. Cho 17
1 Ośrodek Badań Stosowanych w Lekach, Uniwersytet Nauk Medycznych w Tabriz, Tabriz, Iran
2 Zakład Farmakognozji, Wydział Farmaceutyczny, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
3 Wydział Biochemii i Laboratoriów Klinicznych, Wydział Lekarski, Uniwersytet Nauk Medycznych w Tabriz, Tabriz, Iran
4 Jednostka Rozwoju Badań Klinicznych Sina Educational, Research and Treatment Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
5 Centrum Badań Medycyny Molekularnej, Instytut Biomedycyny, Uniwersytet Nauk Medycznych w Tabriz, Tabriz, Iran
6 Studencki Komitet Badawczy, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran
7 Department of Molecular Medicine, Faculty of Advanced Medical Sciences and Technologies, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran
8 Katedra Żywienia i Dietetyki, Wydział Farmacji i Centrum Zdrowego Życia, Uniwersytet Concepción, 4070386 Concepción, Chile
9 Department of Food Science and Technology, Faculty of Nutrition and Food Science, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
10Katedra Biomedycyny, Wydział Lekarski, Uniwersytet w Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugalia 11Instytut Badań i Innowacji w Zdrowiu (i3S), Uniwersytet w Porto, Porto, Portugalia
12Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugalia
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ekwador
14 Wydział Chemii, College of Science, King Saud University, PO Box 2455, Rijad 11451, Arabia Saudyjska
15 Centrum Badań Biomedycznych, Al-Farabi Kazachski Uniwersytet Narodowy, Al-Farabi Av. 71, 050040 Ałmaty, Kazachstan
16Wydział Biofizyki, Biomedycyny i Neuronauki, Al-Farabi Kazachski Uniwersytet Narodowy, Al-Farabi Av. 71, 050040 Ałmaty, Kazachstan
17Oddział Onkologii Klinicznej Szpitala Królowej Elżbiety, Kowloon, Hongkong, Chiny

Korespondencję należy kierować do Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com i Williama C. Cho; chocs@ha.org.hk
Otrzymano 8 lipca 2021 r.; Zaktualizowano 9 września 2021 r.; Przyjęto 16 października 2021 r.; Opublikowano 3 listopada 2021
Redaktor naukowy: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian i in. Jest to artykuł z otwartym dostępem rozpowszechniany na licencji Creative Commons Attribution License, która pozwala na nieograniczone użytkowanie, dystrybucję i powielanie na dowolnym nośniku, pod warunkiem prawidłowego cytowania oryginalnego dzieła.

Dostępność danych

Dane wykorzystane do poparcia wyników tego badania są dostępne u odpowiedniego autora na żądanie.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów.

Wkład autorów

Parina Asgharian i Abbas Pirpour Tazehkand w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.

Podziękowanie

Autorzy uznają Centrum Badań Medycyny Molekularnej, Instytut Biomedycyny, Uniwersytet Nauk Medycznych w Tabriz oraz Jednostka Rozwoju Badań Klinicznych Sina Educational, Research and Treatment Center, University of Medical Sciences w Tabriz, Tabriz, Iran. Praca ta była wspierana i finansowana przez Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran (numer grantu: 68344).

Bibliografia

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle i RT Shroffff, „Rak trzustki”, The Lancet, tom. 395, nr. 10242, s. 2008–2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre i A. Jemal, „Globalne statystyki dotyczące raka 2018: szacunki GLOBOCAN dotyczące zachorowalności i śmiertelności na całym świecie dla 36 nowotworów w 185 krajach”, CA: a Cancer Journal dla klinicystów, obj. 68, nie. 6, s. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller i A. Jemal, „Statystyki raka, 2016”, CA: a Cancer Journal for Clinicians, tom. 66, nie. 1, s. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real i C. Luchini, „Niezwiązek genetyczny współwystępujących gruczolakoraków trzustki i IPMN podważa obecne poglądy na postępowanie kliniczne”, Gut, tom. 67, nie. 9, s. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan i HS Vatansever, „Wpływ resweratrolu i kwercetyny na przejście nabłonkowo-mezenchymalne w komórkach macierzystych raka trzustki”, Nutrition and Cancer, tom. 72, nie. 7, s. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour i wsp., „Kwercetyna i rak: nowe spojrzenie na jej terapeutyczne działanie na komórki raka jajnika”, Cell & Bioscience, tom. 10, s. 1-17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk i wsp., „Ścieżki biosyntezy flawonoidów w roślinach: wszechstronne cele inżynierii metabolicznej”, Biotechnology Advances, tom. 38, s. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa i A. Santino, „Patrząc na bioróżnorodność flawonoidów w uprawach ogrodniczych: kolorowa kopalnia z korzyściami odżywczymi”, Plants, tom. 7, nie. 4, s. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto i in., „Polifenole: zwięzły przegląd chemii, występowania i zdrowia ludzkiego”, Phytotherapy Research, tom. 33, nie. 9, s. 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas i J. Bernatoniene, „Flawonoidy jako środki przeciwnowotworowe”, Nutrients, tom. 12, nie. 2, s. 457, 2020.
[11] WM Dabeek i MV Marra, „Dietetyczna kwercetyna i kaempferol: biodostępność i potencjalna bioaktywność związana z układem sercowo-naczyniowym u ludzi”, Nutrients, tom. 11, nie. 10, s. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark i S. Jafarnejad, „Kwercetyna jako środek przeciwnowotworowy: skoncentruj się na raku przełyku”, Journal of Food Biochemistry, tom. 44, nie. 9, artykuł e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote i wsp., „Potencjał terapeutyczny kwercetyny: nowe wglądy i perspektywy dla ludzkiego zdrowia”, ACS Omega, tom. 5, nie. 20, s. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh i in., „Kwercetyna jako nowe podejście terapeutyczne do chłoniaka”, Medycyna utleniająca i długowieczność komórkowa, tom. 2021, 15 stron, 2021.
[15] R. Shafabakhsh i Z. Asemi, „Kwercetyna: naturalny związek do leczenia raka jajnika”, Journal of ovarian research, tom. 12, nie. 1, s. 1-9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha i HK Sharma, „Screening fitochemiczny, oznaczanie całkowitej zawartości fenolu, całkowitej zawartości flawonoidów i ilościowe oszacowanie rutyny i kwercetyny za pomocą RP-HPLC w owocach Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app”, Biosci, tom. 9, s. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang i in., „Terapeutyczna rola składników funkcjonalnych w alliums w zapobieganiu przewlekłym chorobom u ludzi”, oparta na dowodach medycyna komplementarna i alternatywna, tom. 2017, 13 stron, 2017.
[18] M. Górecki i E. Hallmann, „Zawartość przeciwutleniaczy w kawie i jej aktywność in vitro jako efekt sposobu jej produkcji oraz czasu palenia i parzenia”, Przeciwutleniacze, tom. 9, nie. 4, s. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika i in., „Wpływ metod wstępnego podgrzewania i suszenia na pirydoksynę, związki fenolowe, kwasy ginkgolowe i zdolność antyoksydacyjną orzechów miłorzębu dwuklapowego”, Journal of Food Science, tom. 86, nie. 9, s. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzeleca, G. Flamm, G. Williams i T. Lines, „Krytyczny przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa kwercetyny i braku dowodów {{ 2}}in vivo_ toksyczność, w tym brak właściwości genotoksycznych/rakotwórczych”, Food and Chemical Toxicology, tom. 45, nie. 11, s. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos i KC Conlon, „Rak trzustki”, Chirurgia (Oxford), tom. 34, nie. 6, s. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman i A. Jemal, „Statystyki raka piersi, 2017, różnice rasowe w śmiertelności według stanu”, CA: Cancer Journal for Clinicians, tom. 67, nie. 6, s. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman i LM Matrisian, „Przewidywanie zachorowalności na raka i zgonów do roku 2030: nieoczekiwane obciążenie rakiem tarczycy, wątroby i trzustki w Stanach Zjednoczonych” Badania nad rakiem, tom. 74, nie. 11, s. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, „Rak trzustki”, New England Journal of Medicine, tom. 362, nr. 17, s. 1605-1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, „Epidemiologia i ciężar raka trzustki”, La Presse Médicale, tom. 48, nie. 3, s. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath i in., „Wybiórcze fitochemikalia ukierunkowane na komórki gwiaździste trzustki jako nowe środki przeciwwłóknieniowe w przewlekłym zapaleniu trzustki i raku trzustki”, Acta Pharmaceutica Sinica B, tom. 10, nie. 3, s. 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai i wsp., „Światowe obciążenie, czynniki ryzyka i trendy w raku trzustki”, Gastroenterology, tom. 160, nie. 3, s. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh i J. Neoptolemos, „Chemoterapia raka trzustki”, Farmakologia spożywcza i terapia, tom. 18, nie. 11-12, s. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy i SK Srivastava, „Chemoprewencja raka trzustki za pomocą fitochemikaliów”, Cancer Letters, tom. 334, nie. 1, s. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, „Profilaktyka raka – potencjał diety do modulowania sygnalizacji molekularnej”, Trendy w medycynie molekularnej, tom. 9, nie. 1, s. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen i wsp., „Spożycie flawonoidów i ryzyko chorób przewlekłych”, The American Journal of Clinical Nutrition, tom. 76, nie. 3, s. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei i wsp., „Badanie porównawcze zgłębnika i dootrzewnowego podawania gamma oryzanolu w łagodzeniu/osłabieniu w szczurzym modelu zwierzęcym urazu wywołanego niedokrwieniem/reperfuzją nerek”, irański Journal of Basic Medical Sciences, obj. 24, s. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson i DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, „Korzyści zdrowotne owoców i warzyw wynikają z addytywnych i synergicznych kombinacji fitochemikaliów”, The American Journal of Clinical Nutrition, tom. 78, nie. 3, s. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, „Środki przeciwnowotworowe pochodzenia roślinnego”, Farmakologia biochemiczna, tom. 53, nie. 2, s. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung i P. Anand, „Potencjał fitochemikaliów pochodzenia przyprawowego w profilaktyce raka”, Planta Medica, tom. 74, nie. 13, s. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, „Chemoprewencja raka za pomocą dietetycznych fitochemikaliów”, Nature Reviews Cancer, tom. 3, nie. 10, s. 768–780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha i G. Schwartsmann, „Odkrycie i rozwój leków przeciwnowotworowych w Brazylii: ukierunkowane zbieranie roślin jako racjonalna strategia pozyskiwania potencjalnych związków przeciwnowotworowych”, The Oncologist, tom. 5, nie. 3, s. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun i in., „Wewnątrzkomórkowe wychwytywanie stałych nanocząstek lipidowych naładowanych kurkuminą wykazuje działanie przeciwzapalne lepsze niż kurkuminy poprzez szlak sygnalizacyjny NF-κB”, Journal of Biomedical Nanotechnology, tom. 11, nie. 3, s. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli i wsp., „Kurkumina: naturalny produkt na cukrzycę i jej powikłania”, Aktualne tematy w chemii medycznej, tom. 15, nie. 23, s. 2445–2455, 2015.