Ponowna ocena dysfunkcji metabolicznych w neurodegeneracji: skupienie się na funkcjonowaniu mitochondriów i sygnalizacji wapniowej, część 5

Stres oksydacyjny

Upośledzony metabolizm w NDD jest powiązany z wytwarzaniem RNS i ROS. Znanymi konsekwencjami zwiększonej produkcji RNS/ROS są liczne cechy charakterystyczne NDD, w tym dysfunkcja mitochondriów, nieprawidłowo sfałdowane białka i stan zapalny [274].

Metabolizm to proces chemiczny zachodzący w organizmie człowieka, kontrolujący równowagę wielu funkcji życiowych. Zaburzenie metabolizmu może mieć wpływ na zdrowie i funkcjonowanie fizyczne człowieka. Jeśli jednak chodzi o pamięć, zaburzony metabolizm może zaszkodzić jej tylko w ciężkich przypadkach.

W większości przypadków wpływ zaburzonego metabolizmu na pamięć nie jest oczywisty. Zależność tę możemy zobaczyć tylko wtedy, gdy nastąpi znacząca zmiana w metabolizmie. Na przykład zaburzenia metaboliczne często prowadzą do uszkodzenia neuronów, co może wpływać na pamięć i zdolności poznawcze danej osoby.

Nie chcemy jednak myśleć o tej kwestii negatywnie. W porównaniu z zaburzonym metabolizmem i pamięcią powinniśmy więcej myśleć o tym, jak poprawić metabolizm i pamięć. Oto kilka skutecznych sugestii:

Po pierwsze, zwróć uwagę na wybór zdrowej żywności w swojej diecie, takiej jak spożywanie większej ilości warzyw, owoców i zbóż. Może to pomóc organizmowi wchłonąć więcej składników odżywczych i promować normalne funkcjonowanie metabolizmu.

Po drugie, wysypiaj się. Brak snu może wpływać na metabolizm, a także zmniejszać pamięć i zdolności poznawcze.

Po trzecie, wykonaj odpowiednie ćwiczenia. Umiarkowane ćwiczenia mogą zwiększyć tempo metabolizmu, promować zdrowie krążeniowo-oddechowe, a także poprawić funkcjonowanie fizyczne i mózgowe.

Wreszcie pamięć jest zdolnością plastyczną. Poprzez ciągłą naukę i szkolenie możemy poprawić naszą pamięć i zdolności poznawcze. Chociaż zaburzony metabolizm może nam zaszkodzić, jeśli poprawimy go we właściwy sposób, nadal możemy prowadzić zdrowe, szczęśliwe i satysfakcjonujące życie. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększanie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij teraz, aby poprawić funkcjonowanie mózgu

Związek między dysfunkcją mitochondriów, nieprawidłową sygnalizacją ROS i neurodegeneracją omówiono w innym miejscu [275]. Uważa się, że zwiększone wytwarzanie RNS w NDD występuje w wyniku podwyższonego stężenia ICa2+, co zwiększa wytwarzanie tlenku azotu (NO) przez neuronalną syntazę tlenku azotu (nNOS) i śródbłonkowa syntaza tlenku azotu (eNOS).

Nadmiar NO z kolei sprzyja dysfunkcji mitochondriów, co może zaostrzyć kompromis bioenergetyczny i przyspieszyć neurodegenerację [276].

Może to nastąpić poprzez odwracalną S-nitrozylację reszt cysteiny w białkach ważnych dla homeostazy mitochondriów, takich jak Parkin i Drp1, a także białkach, takich jak izomeraza disiarczkowa białka (PDI), które pomagają zapewnić prawidłowe zwijanie białek (przegląd w [276]).

Tlenek azotu może również reagować z nadtlenkiem, tworząc nadtlenoazotyn, który nieodwracalnie modyfikuje reszty tyrozyny poprzez nitrowanie tyrozyny [277]. Tlenek azotu hamuje wiele białek biorących udział w metabolizmie, zapewniając mechaniczne powiązanie między podwyższonym poziomem ICa2+ a zmienionym metabolizmem w NDD.

NO osłabia glikolizę i utlenianie kwasów tłuszczowych poprzez hamującą S-nitrozylację kluczowych enzymów w tych szlakach, takich jak GAPDH [274, 276]. Takie skutki spowodowałyby zaburzenie metabolizmu poprzez ograniczenie dopływu węgla do cyklu TCA.

Ponadto zaobserwowano S-nitrozylację enzymów cyklu TCA, syntazy cytrynianowej, akonitazy, dehydrogenazy izocytrynianowej, dehydrogenazy alfa-ketoglutaranu, syntetazy sukcynylo-CoA, dehydrogenazy bursztynianowej i dehydrogenazy jabłczanowej [278, 279], która często ma charakter hamujący [280, 281]. .

W szczególności dehydrogenaza izocytrynianowa jest etapem ograniczającym szybkość w cyklu TCA [282], a hamująca S-nitrozylacja tego enzymu może ograniczyć przepływ cyklu TCA i ogólny metabolizm mitochondriów. Poniżej cyklu TCA S-nitrozylacja może hamować kompleksy ETC I [283–285], IV [286] i V (syntazę ATP) [287]. Nitrowanie tyrozyny hamuje również wszystkie kompleksy ETC [288, 289].

Zatem nadmierna produkcja RNS w NDD może upośledzać metabolizm mitochondriów poprzez bezpośrednie działanie na wiele celów i szlaków. Wiele pozostaje do ustalenia w odniesieniu do specyficznej roli mitochondrialnego stresu RNS w postępie NDD.

Niektóre najnowsze badania potwierdzają związek między zwiększoną produkcją NO a zmienioną aktywnością mitochondriów. Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste wyrażające mutację A53T w -synukleinie, która powoduje rodzinną chorobę Parkinsona, wykazują zmniejszone oddychanie mitochondrialne, które przypisuje się nieprawidłowej S-nitrozylacji czynnika transkrypcyjnego MEF2C, co prowadzi do upośledzonej ekspresji PGC1 [290].

Podobny efekt nieprawidłowej S-nitrozylacji MEF2 jest powiązany z neurodegeneracją w AD [291]. Każde początkowe upośledzenie czynności oddechowej mitochondriów może wywołać nadmierną produkcję RFT i RNS, prowadząc do dalszego stresu oksydacyjnego lub nitrozacyjnego [112, 292, 293], który ponownie zaburza metabolizm mitochondriów.

Zgodnie z tym poglądem, zwiększone wytwarzanie ROS przez ETC rzeczywiście obserwuje się w neurodegeneracji [274, 294]. Chociaż zwiększone wytwarzanie ROS w NDD może być bezpośrednią konsekwencją zwiększonego stężenia mCa2+, kuszące jest spekulowanie, że zwiększone wytwarzanie komórkowego NO może również przyczyniać się do tego efektu, inicjując dysfunkcję ETC.

Na koniec warto zauważyć, że istnieją również dane potwierdzające neuroprotekcyjną rolę tlenku azotu w niektórych NDD.

Jak odkryli Calabrese i wsp., w kontekście normalnej fizjologii NO może wywierać działanie neuroprotekcyjne poprzez kilka mechanizmów, w tym stymulację szlaków sygnałowych pro-survivalAkt i białka wiążącego element reagujący na cykliczny AMP (CREB), S-nitrozylację receptora NMDA w celu ograniczenia komórkowego wychwytu Ca2+ i ekscytotoksyczności, hamowania S-nitrozylacji kaspaz i zwiększenia poziomu oksygenazy hemowej 1 w celu stymulacji komórkowej produkcji przeciwutleniaczy [295].

Regulacja transkrypcji

Kilka obserwacji wskazuje, że zmiany w programach transkrypcyjnych przyczyniają się do zmiany metabolizmu w NDD. Ekspresja kluczowych genów energetycznych i metabolicznych, takich jak składniki ETC, jest zmniejszona zarówno na poziomie mRNA, jak i białka w mózgach AD poddanych sekcji zwłok [262].

Co więcej, w mysich modelach HD obserwuje się represję transkrypcyjną PGC-1, koaktywatora transkrypcji odgrywającego centralną rolę w biogenezie mitochondriów [270]. Przykłady te ilustrują ogólne zjawisko, wspólne dla NDD, polegające na zmniejszonej transkrypcji genów zaangażowanych w metabolizm mitochondrialny i oksydacyjny [296].

Pozostaje wiele pracy, aby określić odpowiedzialne mechanizmy, ale niektóre dowody potwierdzają pogląd, że przywrócenie transkrypcji jest korzystne w przypadku NDD. W szczególności aktywacja czynników transkrypcyjnych, w tym CREB, NF-κB i NRF2, stanowi ochronne mysie modele tych chorób (przegląd w [174, 297]).

Warto zauważyć, że ćwiczenia i aktywność aerobowa mogą aktywować niektóre z tych neuroprotekcyjnych czynników transkrypcyjnych [174]. Zatem interesującym pytaniem jest, czy upośledzona lokomocja i zmniejszona aktywność fizyczna w niektórych NDD zmniejszają aktywację korzystnych programów transkrypcyjnych, a tym samym napędzają dalsze defekty transkrypcyjne i metaboliczne.

Jednym z przykładów tego, jak transkrypcja genów metabolicznych może zostać zakłócona w NDD, jest upośledzenie koaktywatora 1 receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR) (PGC-1).

Jak omówiono w innym miejscu [298], PGC-1 jest aktywowany przez AMPK w okresach stresu metabolicznego i wspólnie z czynnikiem transkrypcyjnym NRF-1zwiększa ekspresję genów jądrowych zaangażowanych w biogenezę mitochondrialną [299, 300] .

PGC-1 zwiększa także ekspresję genów mitofagicznych [301, 302], a zatem może wpływać na kontrolę jakości mitochondriów, obrót i zawartość mitochondriów netto. NDD są na ogół związane ze zmniejszoną ekspresją PGC-1, co prawdopodobnie stanowi powszechny mechanizm zaburzeń metabolicznych w tych chorobach.

Zmniejszoną ekspresję PGC-1 obserwuje się u pacjentów z chorobą Alzheimera i u myszy w modelu AD TG2576 (transgeniczna ekspresja szwedzkiej mutacji APP)[303].

Zmutowane formy prezeniliny związane z rodzinnym AD są powiązane ze zmniejszoną ekspresją PGC-1[304], podczas gdy przywrócenie PGC-1 in vitro w liniach komórkowych AD poprawia ogólne funkcjonowanie [303, 305].

Sugeruje to, że zmniejszona funkcja PGC-1 i być może późniejsze upośledzenie mitochondriów przyczyniają się do patogenezy AD. Podobne dowody na zmniejszoną aktywność PGC-1 odnotowano w przypadku choroby Parkinsona.

Pacjenci z PD wykazują zmniejszoną ekspresję docelowych genów PGC-1, takich jak składniki ETC [306]. W modelach komórkowych i zwierzęcych utrata PGC-1 zwiększa podatność na PD [307, 308], podczas gdy nadekspresja PGC-1 chroni przed śmiercią neuronów [306, 309]. Ostatnie prace wskazują, że białko PARIS (gen ZFN746), które jest zwykle ubikwitynowane przez Parkina, może tłumić ekspresję PGC-1 [310].

Zatem utrata parkiny w chorobie Parkinsona może wywołać akumulację PARIS i obniżenie poziomu PGC-1. Na poparcie tego poglądu stereotaktyczne wstrzyknięcie rekombinowanego PARIS do istoty czarnej myszy powoduje śmierć neuronów, ale można temu zapobiec poprzez jednoczesne wstrzyknięcie egzogennej rekombinowanej PGC-1 [310]. Łącznie dane te potwierdzają pogląd, że obniżenie poziomu PGC-1 jest wtórną przyczyną mutacji genu NDD, ale zmniejsza zawartość mitochondriów i zakłóca kontrolę jakości, pogłębiając w ten sposób dysfunkcję neuronów i postęp choroby.

Choroba Huntingtona jest ściślej powiązana z defektami sygnalizacji PGC-1 niż inne NDD. Delecja PGC-1 u myszy powoduje neurodegenerację i brak objawów HD [311, 312], a indukcja PGC-1 może uratować objawy HD u myszy [313].

Jak można było przewidzieć, pacjenci z HD i modele mysie wykazują zmniejszoną ekspresję PGC-1 i zmniejszoną ekspresję genów mitochondrialnych [314]. Cechy te można wyjaśnić wiązaniem zmutowanego białka Huntingtyny z promotorem PGC-1, który hamuje transkrypcję PGC-1 [270].

Delecja PGC-1 w mysich modelach HD zaostrza neurodegenerację, podczas gdy nadekspresja PGC-1 w prążkowiu jest wystarczająca do ochrony przed atrofią neuronów [270]. Ogólnie rzecz biorąc, PGC-1 prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w postępie NDD, a zatem stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny.

Sygnalizacja insuliny

Wiele badań potwierdza związek między sygnalizacją zmienionej insuliny a NDD. Zaburzony metabolizm glukozy jest powszechny zarówno w AD, jak i PD [174, 315], a obie te choroby są powiązane z cukrzycą typu 2 [316–318].

Rzeczywiście wiele tych samych czynników ryzyka rozwoju otyłości lub cukrzycy (brak aktywności fizycznej, nadmierne spożycie kalorii itp.) predysponuje do rozwoju NDD, zwłaszcza AD i PD [319].

Warianty genów szlaku sygnalizacji insuliny, takie jak AKT [320] i GSK3 [321], zwiększają ryzyko PD. Zatem zmniejszona wrażliwość na insulinę i upośledzone wykorzystanie glukozy mogą przyczyniać się do upośledzenia metabolizmu neuronów u niektórych pacjentów z NDD. Stanowi to kolejny dowód na to, że pogorszenie zdrowia metabolicznego może zainicjować rozwój NDD.

Transportery glukozy GLUT1 (niewrażliwe na insulinę) i GLUT3 (wrażliwe na insulinę) są zmniejszone w mózgach AD [322, 323]. Zmiany te mogą ograniczać wychwyt glukozy w mózgu i przyczyniać się do zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera [324].

Raport, który zmniejsza ekspresję GLUT1 w modelach ADmysich i pogarsza obciążenie amyloidem, neurodegenerację i funkcje poznawcze [325] potwierdza tę tezę. Ponadto niedobór insuliny sprzyja fosforylacji tau i rozwojowi patologii neurofibrylarnej [326], wzmacniając pogląd, że zakłóca przekazywanie insuliny sprzyja postępowi AD.

Zgodnie z tym, że upośledzony metabolizm glukozy jest dobrze udokumentowaną cechą mózgów chorych na chorobę Parkinsona [174], a w fibroblastach chorych na chorobę Parkinsona obserwuje się niższy poziom utleniania pirogronianu [111]. Efekty te podsumowano na modelach zwierzęcych PD [327–329] i mogą one odzwierciedlać upośledzoną sygnalizację insuliny.

Aktywacja AKT, klasycznego dalszego celu sygnalizacji insuliny, jest zmniejszona w istocie czarnej PDbrains i komórkowych modelach PD in vitro [330–333].

Mutacje genetyczne w białkach powiązanych z chorobą Parkinsona, w tym DJ-1 i PINK1, są również powiązane ze zmniejszoną sygnalizacją AKT [334] i dostarczają dalszych dowodów na zmienioną reakcję na insulinę w tej chorobie. W stopniu, w jakim zmieniona sygnalizacja insuliny/AKT ogranicza metabolizm węgla (tj. glukozy) w neuronach, ograniczyłoby to dopływ paliwa do cyklu TCA i zmniejszyłoby produkcję mitochondrialnego ATP [335].

Ograniczona energia mitochondriów może być tylko jedną z konsekwencji zmniejszonego wychwytu lub wykorzystania glukozy w chorobie Parkinsona. Neurony dopaminergiczne nie tolerują głodu glukozy [336], a pozbawienie glukozy in vitro jest wystarczające, aby spowodować agregację -synukleiny i śmierć neuronów dopaminergicznych [337].

Dane te potwierdzają pogląd, że upośledzenie wykorzystania glukozy jest wczesnym czynnikiem wywołującym patologię choroby Parkinsona i może prowadzić nie tylko do upośledzenia metabolizmu mitochondriów, ale także do amyloidozy i śmierci neuronów.

Zmieniony metabolizm glukozy jest wczesną cechą HD, mimo że w początkowych stadiach choroby ekspresja transporterów glukozy jest prawidłowa [153, 338, 339].

Wadę tę tłumaczy się zmniejszoną lokalizacją transporterów glukozy w neuronalnej błonie komórkowej [340]. Co ciekawe, zaburzenia metabolizmu obserwuje się przed zanikiem prążkowia, a obniżony metabolizm glukozy silnie koreluje z progresją HD [341–343].

Finansowanie zwiększające ekspresję GLUT3 lub enzymów biorących udział w metabolizmie glukozy może chronić przed postępem HD [344, 345] wzmacnia ten pogląd.

For more information:1950477648nn@gmail.com