Ponowna ocena dysfunkcji metabolicznych w neurodegeneracji: skupienie się na funkcjonowaniu mitochondriów i sygnalizacji wapniowej, część 7

Peroksysomalny metabolizm lipidów

Rozregulowanie metabolizmu związane z dysfunkcją peroksysomów może przyczyniać się do rozwoju NDD.

Oksysomy, znane również jako oksydosomy lub katalaza, to specjalne organelle subkomórkowe w komórkach, które mogą wykorzystywać tlen do przekształcania tlenków w wodę i tlen. Egzosomy odgrywają ważną rolę metaboliczną i obronną w wielu organizmach, a także są powiązane z wieloma procesami fizjologicznymi.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że coraz większą uwagę poświęca się związkowi między egzosomami a pamięcią. Niektóre badania wykazały, że rozmieszczenie i funkcja egzosomów w mózgu są ściśle powiązane z procesami poznawczymi. W szczególności egzosomy mogą usuwać z komórek szkodliwe substancje, takie jak wolne rodniki i nadtlenki, chroniąc w ten sposób stabilność i normalne funkcjonowanie neuronów.

Ponadto wiele bodźców zewnętrznych i nieprawidłowych stanów wewnętrznych może wpływać na liczbę i aktywność egzosomów, wpływając w ten sposób na zdolność zapamiętywania. Na przykład długotrwałe narażenie na zanieczyszczenie środowiska, promieniowanie i brak tlenu może zmniejszyć poziom egzosomów, zwiększyć liczbę wolnych rodników i uszkodzenia oksydacyjne, a następnie zaszkodzić zdrowiu i przekaźnicowaniu sygnałów neuronów, ostatecznie prowadząc do upośledzenia pamięci i pogorszenia funkcji poznawczych .

Wręcz przeciwnie, odpowiednie ćwiczenia, dieta, ulga psychologiczna i odpowiednia ilość tlenu mogą sprzyjać rozwojowi i aktywności egzosomów, poprawiając w ten sposób wydajność metaboliczną i przekazywania sygnałów przez neurony oraz poprawiając zdolność pamięci i funkcje poznawcze. Ponadto badania wykazały również, że niektóre naturalne związki i leki, takie jak wazopresyna i niektóre produkty zdrowotne, mogą również promować rozwój i aktywność oksydaz, poprawiając w ten sposób pamięć i funkcje poznawcze.

Podsumowując, istnieje ścisły związek pomiędzy oksydazami i pamięcią. W życiu codziennym należy zwracać uwagę na ochronę i promowanie poziomu i aktywności oksydaz, prowadzić zdrowy tryb życia oraz rozsądną interwencję lekową poprawiającą pamięć i funkcje poznawcze. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększanie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Peroksysomy to bardzo dynamiczne i ważne organelle metaboliczne, które mogą bezpośrednio komunikować się z mitochondriami i przyczyniać się do metabolizmu lipidów komórkowych, np. utleniania bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (VLCFA), syntezy fosfolipidów, takich jak lipidy plazmalogenowe/eterowe (lipidy osłonki mielinowej). i kwas dokozaheksaenowy (DHA) oraz regulacja sygnalizacji redoks i stanu zapalnego.

Co więcej, mózg jest organem bogatym w lipidy, a osłonki mielinowe są bogate w plazmalogeny/lipidy eterowe syntetyzowane w peroksysomach. Dlatego też niewielkie zmiany w metabolizmie lipidów peroksysomalnych mogą stanowić istotne mechanizmy przyczyniające się do zmian w funkcjonowaniu neuronów (przegląd w [401]).

W AD zmiany w homeostazie lipidów/funkcji peroksysomów obejmują znacząco obniżone poziomy plazmalogenów i DHA oraz zwiększone poziomy VLCFA. Nasilenie tych zmian koreluje z postępem choroby [402, 403] i wykazano, że zmieniają właściwości błon komórkowych i zwiększają wewnątrzkomórkowy poziom cholesterolu.

Zmiany te zwiększają aktywność -sekretazy i -sekretazy, co skutkuje wzmożonym wytwarzaniem A, hiperfosforylacją tau, dysfunkcją synaptyczną i zapaleniem układu nerwowego [404, 405].

Ponadto hamowanie utleniania peroksysomów zwiększa mózgi szczurów pokolenia A (przegląd w [405]). Podobnie donoszono o poważnych zmianach w składzie lipidów (zmniejszenie DHA i plazmalogenów) tratw lipidowych kory czołowej u pacjentów z chorobą Parkinsona [406]. Zmniejszenie zawartości lipidów eterowych zmniejszyło zależne od Ca2+- uwalnianie neuroprzekaźników i zdolność oddechową mitochondriów synaptycznych [407].

Dlatego spadek lipidów eterowych w błonach mitochondriów może zakłócić kompleksy OxPhos, a tym samym wytwarzanie ATP w stopniu wystarczającym, aby zagrozić neurotransmisji.

Jednakże ogólnie rola metabolizmu peroksysomalipidów w NDD jest słabo opisana. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy dysfunkcja peroksysomalipidów bezpośrednio przyczynia się do etiologii choroby, czy też jest zjawiskiem wtórnym. Aby uzyskać szczegółowy przegląd metabolizmu lipidów peroksysomalnych w NDD i jego metabolicznej współpracy z mitochondriami, odsyłamy czytelnika do innego niedawnego przeglądu.

Modulacja funkcji mitochondriów jako możliwy cel terapeutyczny w przypadku neurodegeneracji Jak omówiono wcześniej, rozregulowanie homeostazy mCa2+ może być zdarzeniem poprzedzającym, powodującym dysfunkcję mitochondriów w NDD.

Z tego powodu różne kombinacje modulatorów mające na celu ukierunkowanie lub skorygowanie defektów wymiany mCa2+ lub przywrócenie funkcji mitochondriów/metabolizmu energetycznego mogą służyć jako terapie zapobiegające rozwojowi NDD. Możliwe strategie terapeutyczne, podsumowane w Tabeli 1, obejmują zmniejszenie wychwytu mCa2+, nasilenie refluksu mCa2+ i zachowanie architektury/funkcji mitochondriów (takich jak tworzenie kompleksów łańcucha oddechowego i syntazy ATP), bioenergetyka, transport aksonalny mitochondriów i proteostaza mitochondrialna.

Jednak nadal nie jest jasne, czy zwiększenie refluksu mCa2+ czy zmniejszenie wychwytu mCa2+ przez mitochondria będzie skuteczniejsze pod względem neuroprotekcji. Obydwa są wystarczające, aby ograniczyć przeciążenie mCa2+ i skorygować rozregulowanie mCa2+.

Mimo to kilka kwestii wymaga dokładnego rozważenia, np. czy modulatory homeostazy mitochondrialnej mCa2+ będą miały negatywny wpływ na funkcje fizjologiczne zależne od Ca2+-, takie jak przepływ cyklu TCA i dynamika mitochondriów.

Należy również zauważyć, że różne NDD mogą mieć specyficzną dla choroby regulację aktywności kanału mtCU, co wymaga bardziej szczegółowych eksperymentów. Poza tym należy również wziąć pod uwagę heterogeniczność komórek w funkcjonowaniu mitochondriów; na przykład donoszono, że aksona i mitochondria synaptyczne biorą udział w buforowaniu Ca2+ i transmisji presynaptycznej, podczas gdy soma jest głównym miejscem kontroli jakości mitochondriów.

Dlatego właściwe zrozumienie i regulacja MCU lub kombinacja modulatorów mających na celu zwiększenie pojemności bufora mCa2+ przy jednoczesnym utrzymaniu energii może być konieczne do utrzymania wydajnej transmisji synaptycznej i skutecznego leczenia NDD.

Wyzwania, wnioski i przyszłe kierunki badań

Nadal potrzebne jest bardziej szczegółowe i szczegółowe zrozumienie mechanizmów komórkowych i molekularnych zmieniających metabolizm neuronalnych mitochondriów w NDD. Pozostaje odpowiedzieć na kilka trudnych pytań, takich jak (1) W jaki sposób defekty mitochondriów mogą odgrywać kluczową rolę w tak wielu różnych NDD o zróżnicowanej etiologii i patologiach? (2) W jaki sposób dysfunkcja mitochondriów przyczynia się do agregacji białek?

(3) Czy defekty metaboliczne powodują neurodegenerację, czy też dysfunkcja neuronów skutkuje defektami metabolicznymi? (4) Jakie zdarzenia komórkowe i molekularne inicjują dysfunkcję mitochondriów w procesie neurodegeneracji?

(5) Jak neurony wyczuwają kryzys bioenergetyczny podczas stresu lub patologii? (6) W jaki sposób specyficzne dla komórki profile metaboliczne wpływają na przesłuch komórkowy w kontekście postępu choroby? 8) Jakie ścieżki sygnalizacyjne w górę i w dół są zaangażowane w czasie kryzysu bioenergetycznego w różnych NDD? 9) Jakie są najlepsze modele do rozszyfrowania tych zdarzeń w celu ich przełożenia na ludzi? Tutaj podsumowaliśmy, jak liczne zdarzenia komórkowe, które ulegają upośledzeniu podczas neurodegeneracji, wszystkie wymagają wysokiego poziomu ATP (np. sygnalizacja postsynaptyczna, transport aksonalny, mechanizmy usuwania białek i neurotransmisja).

Dokonaliśmy także przeglądu dowodów potwierdzających pogląd, że mCa2+ i zaburzenia metaboliczne są pierwotnymi defektami komórkowymi w patogenezie NDD. Co ciekawe, wszystkie NDD mają wspólne mechanizmy patologii choroby, a defekty mitochondrialne mogą być głównym mechanizmem progresji NDD.

Jednakże zagadką pozostaje, w jaki sposób dysfunkcja mitochondriów przyczynia się bezpośrednio do agregacji białek oraz dysfunkcji specyficznych dla regionu mózgu i typu komórek w NDD oraz czy dysfunkcja mitochondriów jest przyczyną, czy konsekwencją leżącej u podstaw patologii.

Tutaj proponujemy pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego między defektami mitochondriów a patologią choroby, która wyjaśnia liczne mechanizmy NDD. Jest prawdopodobne, że wczesna dysfunkcja mitochondriów bezpośrednio wpływa na agregację białek poprzez zależną od ATP maszynerię proteostazy (synteza, fałdowanie i degradacja białek) wraz ze stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym oraz sprzyja stratom specyficznym dla typu komórki z powodu sygnalizacji śmierci mitochondriów lub z powodu dysfunkcji metabolicznych i energetycznych.

Ostatnie doniesienia sugerują, że białka podatne na agregację przemieszczają się do mitochondriów, a kontrola jakości białek mitochondrialnych może złagodzić agregację białek.

Dysfunkcja mitochondriów prowadząca do niepowodzenia proteostazy mitochondriów może być kolejnym kluczowym czynnikiem agregacji białek specyficznej dla patologii. Aby poznać szczegółowy mechanizm, dzięki któremu dysfunkcja mitochondriów prowadzi do agregacji białek, odsyłamy czytelnika do innych niedawnych przeglądów [409, 410].

Brakuje specyficznej dla typu komórki/regionu mózgu regulacji funkcji mitochondriów i sygnalizacji mCa2+, a sposób, w jaki przyczynia się to do różnych patologii chorobowych, jest całkowicie niezbadany.

Pełne zrozumienie i precyzyjna regulacja funkcji mtCU w różnych NDD może ostatecznie pomóc w zdefiniowaniu mechanizmów w NDD specyficznych dla tkanki i komórki.

Kolejnym poważnym wyzwaniem w badaniach NDD jest wybór modeli eksperymentalnych, które podsumowują patologiczne cechy chorób ludzkich. Przez dziesięciolecia modele zwierzęce były niezbędne, ponieważ wystarczały do ​​podsumowania ludzkich mutacji genetycznych i naśladowania kluczowych cech klinicznych.

Te systemy modelowe zapewniły dostęp do definiowania interakcji systemowych in vivo oraz badania wyników rozwojowych, metabolicznych i behawioralnych, co nie jest możliwe w systemach komórkowych lub u pacjentów.

Można przypuszczać, że odkrycia na modelach zwierzęcych doprowadziły do ​​lepszego zrozumienia molekularnych mechanizmów patogenezy chorób, ale nie udało się ich przełożyć na ludzi.

Jednak niepowodzenie w przełożeniu wniosków uzyskanych z modeli mysich na ludzi nie zawsze wynika z wad modelu zwierzęcego jako takiego. Na przykład w wielu z tych badań brakowało szczegółowych eksperymentów przyczynowych i nie wykluczano innych czynników zmiennych.

Inne realne alternatywy, które mogą pomóc w podsumowaniu patofizjologii człowieka, takie jak badania pośmiertnych ludzkich mózgów i ludzkich iPSC oraz organoidów, mogą pomóc jako odskocznia w procesie translacyjnym w terapii.

Pośmiertny ludzki mózg jest szczególnie pomocny w ilościowym określaniu komórkowych i molekularnych markerów chorób oraz patologii procesów nerwowych. Jednakże dostęp do tych próbek jest ograniczony, a na jakość tkanki wpływa stan dawcy pośmiertny, odstęp czasu między pośmiertnymi badaniami, czas pobrania i warunki konserwacji, a wszystko to może wprowadzać zmienne zakłócające.

Ludzkie iPSC są wszechstronnym narzędziem do modelowania ludzkich neuronów i nadają się do badań in vitro na ludziach, takich jak wysokowydajne badania przesiewowe leków. Mimo to nie umożliwiają one fizjologii komórkowej in vivo, która uwzględnia przesłuchy narządowe i komórkowe oraz złożone środowisko całego organizmu.

Wierzymy, że asortyment modeli, w tym solidne modele zwierzęce i trójwymiarowe układy komórkowe, pomoże lepiej zdefiniować patogenezę NDD i umożliwi dokładniejsze testowanie leków i terapii pod kątem zastosowania klinicznego.

Rzeczywiście niezwykle istotne jest wygenerowanie solidnych modeli zwierzęcych, które fenokopiują rodzinne lub nierodzinne formy tych zaburzeń.

Poprawa prawidłowego przyczynowego projektu eksperymentalnego z wykorzystaniem solidnych, zmodyfikowanych modeli zwierzęcych, które podsumowują złożoność całego układu nerwowego, w tym pełny zestaw obwodów neuronalnych, złożoność glejów oraz składniki naczyniowe i immunologiczne, zapewni cenny wgląd w wpływ metabolizmu mitochondriów na patogenezę choroby.

Podsumowując, lepsze zrozumienie regulacji metabolicznej, identyfikacja celów mitochondrialnych (patrz tabela 1) i określenie dokładnego porządku czasowego patologicznych zdarzeń komórkowych mają ogromne znaczenie dla opracowania nowych celów terapeutycznych w walce z NDD.

Skróty

NDD: Choroby neurodegeneracyjne; AD: choroba Alzheimera; PD: choroba Parkinsona; HD: choroba Huntingtona; PET: Pozytonowa tomografia emisyjna; A:Amyloid-beta; NFT: splątki neurofibrylarne; OxPhos: Fosforylacja oksydacyjna; ETC: Łańcuch transportu elektronów; PDH: dehydrogenaza pirogronianowa; -KGDH: dehydrogenaza alfa-ketoglutaranu; ICDH: dehydrogenaza izocytrynianowa; SDH: dehydrogenaza bursztynianowa; MDH: dehydrogenaza jabłczanowa; Δψm: potencjał błony mitochondrialnej; COX: c-oksydaza cytochromowa; iCa2+: wapń wewnątrzkomórkowy; mtCU: mitochondrialny kanał uniporterowy wapnia; mCa2+: wapń mitochondrialny; NCLX: mitochondrialny wymiennik Na+/Ca2+; MCU: uniporter mitochondrialnego wapnia; mPTP: por przejściowy przepuszczalności mitochondriów; PMCA: Błona plazmatyczna Ca2+ ATPaza; NCX: wymiennik Na+/Ca2+; TRP: Potencjał receptora przejściowego; VDCC: kanały wapniowe bramkowane napięciem; AMPAR: -Receptor kwasu amino3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego; mGluR: metabotropowe receptory glutaminianu; NMDAR: receptor N-metylo-D-asparaginianu; NCX: wymiennik Na+/Ca2+; SOCE: wprowadzanie wapnia ze sklepu; IP3R: Receptor inozytolu 1,4,5-trifosforanu; RYR: receptor rianodyny; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPaza; TCA: cykl kwasu trikarboksylowego; MAM: błony związane z mitochondriami; ROS: reaktywne formy tlenu; RNS: reaktywne gatunki azotu; AMPK: kinaza białkowa aktywowana AMP; PGC-1: Receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR) – koaktywator 1; mtDNA: DNA mitochondrialne.

Podziękowanie

Ta praca była wspierana przez NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 i P01HL134608 dla JWE, NIH K99AG065445 dla PJ i NIH F32HL151146 dla JFG

Wkłady autorów

PJ i JFG napisali manuskrypt, a PJ zaprojektował i wygenerował ryciny. JWE wymyślił recenzję oraz napisał i zredagował manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że badanie przeprowadzono w warunkach braku powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby stanowić potencjalny konflikt interesów.

Referencje

1. Kety SS (1957) Ogólny metabolizm mózgu in vivo. Metabolizm układu nerwowego. Elsevier, s. 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Metabolizm energii synaptycznej i pobudliwość neuronów w chorobie i zdrowiu. J Dziedzicz Metab Dis42: 220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Zasada homeostazy energii: regulacja energii neuronalnej napędza zachowanie generujące dynamikę sieci lokalnej. Przód Neurosci komputerowe 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A i in.(2019) Energiczny mózg – przegląd od studentów do studentów. JNeurochem 151: 139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) In vivo hamowanie mitochondrialnej syntazy H+-ATP w neuronach promuje przygotowanie metaboliczne. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neuronal metabolicrewiring promuje odporność na neurodegenerację spowodowaną dysfunkcją mitochondriów. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev PO i in. (2019) Celowanie w PFKFB3 łagodzi uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu u myszy. Nauka Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Bioenergetyczny i antyoksydacyjny status neuronów jest kontrolowany przez ciągłą degradację kluczowego enzymu glikolitycznego przez APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11: 747–752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J i in. (2018) Ramy badawcze NIA-AAresearch: ku biologicznej definicji choroby Alzheimera . Demencja Alzheimera 14: 535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Komórkowe i molekularne mechanizmy leżące u podstaw zaburzonego metabolizmu energetycznego i zwyrodnienia neuronów w chorobach Alzheimera i Parkinsona. Ann NY Acad Sci 893: 154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Wieloaspektowy wkład mitochondriów w metabolizm komórkowy. Nat Cell Biol 20:745–754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitochondrial dysfunkcja i biogeneza w chorobach neurodegeneracyjnych: patogeneza i leczenie. CNS NeurosciTher 23: 5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com