Regionalna atrofia związana z wiekiem po badaniu przesiewowym w kierunku przedklinicznej choroby Alzheimera

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig i inni

Abstrakcyjny:

Atrofia mózgu występuje wraz ze starzeniem się, nawet przy braku demencji, ale nie jest jasne, w jakim stopniu jest to spowodowane niewykrytymi badaniami przedklinicznymiChoroba Alzheimerachoroba. Tutaj badamy przekrojową kohortę (wiek 18-88) wolną od mylącego wpływu badań przedklinicznychChoroba Alzheimerachoroba, co określono na podstawie skanów PET z amyloidem i trzyletniej oceny klinicznej po obrazowaniu. Określamy regionalną siłę atrofii związanej z wiekiem za pomocą liniowego modelowania objętości mózgu i grubości kory mózgowej wraz z wiekiem. Atrofia związana z wiekiem była obserwowana w prawie wszystkich regionach, z największymi efektami w płacie skroniowym i obszarach podkorowych. Podczas modelowania wieku z oszacowaną pochodną wygładzonych krzywych starzenia się, odkryliśmy, że płat skroniowy ulegał liniowemu obniżeniu wraz z wiekiem, regiony podkorowe zmniejszały się szybciej w późniejszym wieku, a regiony czołowe zmniejszały się wolniej w późniejszym wieku niż w wieku średnim. Ten pochodny od wieku wzorzec różnił się od liniowej miary atrofii związanej z wiekiem i był istotnie związany z pomiarem mieliny. Atrofia nie różniła się w sposób wykrywalny od kohorty przedklinicznej choroby Alzheimera, gdy dopasowano przedziały wiekowe.

Słowa kluczowe: normalne starzenie, wolumetria, przedkliniczneChoroba Alzheimerachoroba, Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

Kliknij tutaj, aby uzyskać więcej informacji o Cistanche na chorobę Alzheimera

1. Wstęp

Starsi dorośli stanowią coraz większą część naszego społeczeństwa, co sprawia, że ​​badania nad starzeniem się mózgu są ważne dla zdrowia publicznego. Zanik mózgu związany ze starzeniem się jest w szczególności problemem ze względu na jego związek ze spadkiem funkcji poznawczych, niezależnie od znanych chorób neurodegeneracyjnych (Armstrong i in., 2020; Fletcher, Gavett i in., 2018). Wcześniejsze badania wykazały zmienność regionalną i nieliniowe zmiany tej atrofii zachodzące wraz z wiekiem. Ogólnie rzecz biorąc, badania te wykazują najsilniejszą atrofię w rejonach czołowych i skroniowych oraz wzorzec przyspieszonej atrofii w rejonach skroniowych (Irwin i in., 2018; Lockhart i De Carli, 2014). Postawiono hipotezę, że te nieliniowe wzorce regionalne mogą częściowo wynikać ze wzrostu mielinizacji mózgowej w średnim wieku, powodując pojawienie się zmniejszonej gęstości istoty szarej (Irwin et al., 2018). Jednak mielina może również działać jako zastępstwo dla innych regionalnych właściwości mózgu, takich jak złożoność obwodów wewnątrzkorowych i poziomy glikolizy tlenowej (Glasser et al., 2014).

Pomiary atrofii związanej z wiekiem komplikują liczne czynniki zakłócające nieodłącznie związane z badaniami nad starzeniem się. Jednym z głównych czynników jest choroba sercowo-naczyniowa, z atrofią korelującą z hiperintensywnością istoty białej (Coutu i wsp., 2017; Habes i wsp., 2021), wysokie ciśnienie krwi (Armstrong, An i wsp., 2019; Lockhart i DeCarli, 2014) i cukrzyca (Hamed, 2017; Suzuki i in., 2019). Niektóre badania wskazują na różnice między płciami lub płciami w atrofii związanej z wiekiem, z większą atrofią u mężczyzn w wybranych regionach (Armstrong, Huang i in., 2019; Chételat i in., 2010; Jack i in., 2015; Lockhart i DeCarli, 2014; Wang i in., 2019). Dodatkowo, apolipoproteina E ε4 (APOE4) – największy genetyczny czynnik ryzyka sporadycznej choroby Alzheimera (AD) – jest również powiązana z większymi wskaźnikami atrofii nawet u zdrowych (Armstrong, An i wsp., 2019; Erten-Lyons et al. wsp., 2013; Irwin i wsp., 2018; Kelly i wsp., 2018; Mishra i wsp., 2018; Raz i wsp., 2010; Smith i wsp., 2012). Poprzednie badanie wykazało, że ten efekt APOE4 jest powiązany ze wzrostem poziomu amyloidu, co wskazuje na etap przedklinicznyChoroba Alzheimerachoroba(Mishra i in., 2018).

Przedkliniczna AZS charakteryzuje się brakiem objawów poznawczych oraz obecnością miąższowych złogów peptydu amyloidowego, co jest jedną z cech charakterystycznych AZS. Pomimo związku z atrofią (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein i wsp., 2018; Oh i wsp., 2014; Pettigrew i wsp., 2017; Schott i wsp., 2010; Storandt i wsp., 2009; Xie i wsp., 2020), przedkliniczne AD można wykryć tylko indywidualnie za pomocą środków amyloidu. W związku z tym często pozostaje niewykryty w badaniach nad starzejącymi się populacjami i może powodować skażenie wyników. Na przykład wykazano, że badanie przesiewowe uczestników z przedklinicznym AD zmniejsza zmienność i związany z wiekiem spadek testów neuropsychologicznych (Hassenstab i in., 2016) oraz pomiarów łączności funkcjonalnej w stanie spoczynku (Brier i in., 2014). Nie jest jednak jasne, czy ta pomyłka obejmuje pomiary atrofii

Wcześniejsze badania oceniały wpływ niewykrytychChoroba Alzheimerapatologia (Armstrong, Huang i in., 2019; Fjell, McEvoy i in., 2013; Fjell, Westlye i in., 2014; Fjell, McEvoy i in., 2014; Knopman i in., 2013), stosując pomiar patologii amyloidu lub śledzenie podłużne, aby zapewnić, że nie rozwinie się upośledzenie funkcji poznawczych. Jednak rozmiary próbek były małe w tych badaniach, a badania przesiewowe wykorzystywały oddzielnie śledzenie podłużne lub pomiary amyloidu. W tym badaniu używamy normalnych poznawczo uczestników z badania podłużnegoChoroba Alzheimerachorobabadania, co pozwala nam na przesiewanie dużej kohorty pod kątem badań przedklinicznychChoroba Alzheimerachorobaprzy użyciu zarówno amyloidowego PET, jak i wzdłużnego śledzenia funkcji poznawczych u tych samych osób. Korzystając z tej przebadanej kohorty, mierzymy związane z wiekiem zmiany objętościowe w mózgu, które występują niezależnie od badań przedklinicznychChoroba Alzheimerachoroba.

2. Metody

2.1. Uczestnicy

N=383 uczestników w kohorcie normalnego starzenia się pochodziło z 2 baz danych open source: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) oraz Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Wszystkich n=115 uczestników przedklinicznej kohorty AD pochodziło z OASIS. Wszystkie procedury w tym retrospektywnym badaniu były zgodne z HIPAA i zatwierdzone przez Washington University Institutional Review Board; uzyskano świadomą zgodę dla wszystkich uczestników.

Zarówno starzenie normalne, jak i przedkliniczneChoroba AlzheimerachorobaKohorty obejmowały tylko uczestników, których w ocenie klinicznej oceniono jako „poznawczo prawidłowy” lub „brak demencji” i którzy mieli ogólną ocenę kliniczną demencji (CDROM) (Morris, 1993) wynoszącą 0 w ciągu 1 roku od obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Kohorta normalnego starzenia się, która została wcześniej opisana (Koenig i wsp., 2020), obejmowała tylko uczestników, którzy pozostawali w CDR 0 przez co najmniej 3 lata po MRI. Uczestnicy w wieku powyżej 45 lat byli uwzględnieni tylko wtedy, gdy dodatkowo mieli ujemny skan amyloidowy PET (zdefiniowany w punkcie 2.4) w ciągu 1 roku od ich MRI. Podłużna CDR i ujemny skan amyloidu PET ograniczyły możliwość, że uczestnicy w kohorcie normalnego starzenia się byli w przedklinicznym stadium choroby Alzheimera. Przedkliniczna kohorta AD różniła się od kohorty z prawidłowym starzeniem się tym, że wymagała dodatniego wyniku badania PET z amyloidem i nie wymagała podłużnej oceny CDR.

Chociaż kohorta normalnego starzenia się obejmowała uczestników z DIAN, badania dotyczącego autosomalnej dominującej choroby Alzheimera spowodowanej rzadkimi mutacjami, uwzględniono tylko nosicieli bez mutacji (grupa kontrolna). Wykorzystano DIAN ze względu na podobieństwo do badań w bazie danych OASIS oraz ponieważ DIAN dysponuje danymi dotyczącymi amyloidu PET dla 45-60 przedziału wiekowego. W porównaniu z uczestnikami OASIS w nakładającym się przedziale wiekowym (wiek 42-59), nie było różnic w danych wolumetrycznych po wielokrotnych porównaniach (sekcja 2.6 i tabela uzupełniająca S1). Zarówno OASIS, jak i DIAN uwzględniają podaną przez siebie rasę i płeć. Używamy terminu płeć, a nie płeć, aby dopasować terminologię użytego kwestionariusza, ale uczestnikom oferowano tylko „mężczyznę” i „kobietę” jako opcje, a płeć nie była oceniana osobno.

2.2. Ocena kliniczna

Doświadczeni klinicyści, nieznający statusu amyloidu, oceniali każdego uczestnika pod kątem możliwości klinicznej diagnozy demencji i do tego badania włączeni zostali tylko ci, którzy zostali uznani za zdrowych poznawczo. Ich ocena, nakreślona wcześniej (Morris et al., 2006), zintegrowała wyniki z częściowo ustrukturyzowanego wywiadu przeprowadzonego z uczestnikiem i dobrze poinformowanego źródła dodatkowego, dokładnego badania neurologicznego oraz przyłóżkowych pomiarów funkcji poznawczych (w tym Mini-Mental State Exam (MMSE) (Folstein i in., 1975) między innymi).

2.3. Obrazowanie MR

Parametry obrazowania MR dla OASIS są przybliżone ze względu na różnorodność uwzględnionych badań. Siła skanera wynosiła głównie 3T (n=19 to 1,5T) w ramach OASIS, podczas gdy DIAN 3T. Obrazy ważone OASIS T1- (MPRAGE) miały przede wszystkim 2 zestawy parametrów. W pierwszym zastosowano TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, kąt odwrócenia 8 stopni i rozdzielczość przestrzenną 1 × 1 × 1. drugi użyty TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, kąt odwrócenia 9 stopni i rozdzielczość przestrzenna 1 × 1 × 1 lub 1 × 1 × 1,2 mm3. Skany DIAN T1 miały TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, kąt odchylenia 9 stopni i rozdzielczość przestrzenną 1 × 1 × 1,2 mm3.

Obrazy wolumetryczne T{{0}} przeszły regionalną segmentację tkanek za pomocą FreeSurfer (wersja 5.0 lub 5.1 dla skanów 1.5T i wersja 5.3 dla skanów 3T) (Fischl, 2012). Objętości regionalne (korowe i podkorowe) dostosowano do wielkości głowy metodą regresji z wykorzystaniem objętości wewnątrzczaszkowej (Buckner i in., 2004). Dane dotyczące lewej i prawej półkuli połączono przez zsumowanie objętości i uśrednienie grubości kory.

2.4. Obrazowanie PET

[11C]-Pittsburgh związek B zastosowano jako znacznik amyloidu dla uczestników z Indii, w dawce ∼15 mCi, a dane zebrano 40-70minuty po wstrzyknięciu. W ramach OASIS 287 uczestników zostało zobrazowanych przy użyciu związku B [11C]-Pittsburgh, z dawką ∼13 mCi i danymi zebranymi 30-60 minut po wstrzyknięciu. Pozostałych 75 uczestników obrazowano przy użyciu Florbetapir ([18F]-AV45), z dawką ∼10 mCi, a dane zebrano 50-70 minut po wstrzyknięciu.

Obrazy PET zostały przetworzone za pomocą wewnętrznego potoku przy użyciu regionów pochodzących z FreeSurfer (Su, 2014/2021) i obszaru referencyjnego kory móżdżku. Rozprzestrzenianie się sygnału rozwiązano za pomocą częściowej korekcji objętości, w szczególności za pomocą techniki rozproszenia regionalnego (macierz transferu geometrycznego) opartej na funkcji rozproszenia punktu skanera i względnej odległości między regionami (Su et al., 2013, 2015). Średni współczynnik korowej Standardowej Wartości Wychwytu Korowego z zastosowaną funkcją Rozprzestrzeniania Regionalnego (SUVR rsf) został zdefiniowany jako średni SUVR rsf z przedklinka, kory przedczołowej, zakrętu prostego i bocznych regionów skroniowych (Su i wsp., 2019).

Ujemny skan PET z amyloidem zdefiniowano jako średni korowy SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. Mapy mieliny T1w/T2w

Niniejsze badanie wykorzystuje mapę przestrzenną stosunku intensywności obrazów T1w/T2w w kohorcie 1071 zdrowych młodych dorosłych (wiek 22- 37, średnia 29) z Human Connectome Project (Glasser i in., 2014, 2016a,b ; Glasser i Van Essen, 2011). Oryginalna mapa została uśredniona w każdym regionie atlasu Desikan-Killiany używanego przez FreeSurfer w celu umożliwienia porównania. Wcześniejsze prace wykazały, że stosunek ten koreluje z zawartością mieliny w korze mózgowej ze względu na różnice w lipidach, wodzie wolnej i związanej z mieliną oraz zawartości żelaza (Glasser i Van Essen, 2011).

2.6. Statystyka

Najpierw zbadaliśmy, czy płeć, MMSE, APOE4, rasa i wykształcenie wpływają na liniowe modele każdej objętości regionalnej (po normalizacji objętości wewnątrzczaszkowej) i każdej grubości kory w normalnej kohorcie starzenia. Dla każdego czynnika i regionalnego parowania objętości lub grubości przeprowadzono osobny model liniowy, z korektą BonferroniHolma, p < 00,05="" uznaną="" za="" istotną.="" bonferroni-holm,="" który="" stopniowo="" dostosowuje="" próg="" istotności,="" został="" wykonany="" oddzielnie="" dla="" każdego="" z="" pięciu="" czynników="" i="" w="" 101="" badanych="" obszarach="" mózgu.="" rasa="" w="" tym="" badaniu="" była="" zgłaszana="" samodzielnie="" i="" zbinaryzowana="" do="" rasy="" białej="" i="" niekaukaskiej="" ze="" względu="" na="" stosunkowo="" niewielki="" odsetek="" uczestników="" niekaukaskich.="" ponieważ="" dla="" któregokolwiek="" z="" tych="" czynników="" zaobserwowano="" niewiele="" istotnych="" korelacji,="" nie="" uwzględniliśmy="" tych="" współzmiennych="" w="" pozostałych="">

Następnie modelowaliśmy każdą regionalną objętość i grubość według wieku. Wykorzystaliśmy uzyskane standaryzowane współczynniki (wagi) do porównania siły i kierunkowości atrofii związanej z wiekiem w różnych regionach. Następnie zajęliśmy się zmianami nieliniowymi, które zachodzą wraz z wiekiem, stosując oszacowaną pochodną normalnych krzywych starzenia. Krzywe normalnego starzenia się zostały określone przez wygładzenie danych kohorty normalnego starzenia się dla każdego regionu FreeSurfer z lokalnie ważoną gładszą regresją na wykresie punktowym, co skutkuje nieliniowym oszacowaniem atrofii związanej z wiekiem. Korelując wiek z szacowaną pochodną w każdym wieku, szacujemy wzór atrofii związanej z wiekiem na przestrzeni życia. Przedstawiamy przykłady tych normalnych krzywych starzenia i ich szacunkowych pochodnych na Rys. 1. Ponieważ są to dane przekrojowe, szacowana pochodna jest zmianą wygładzonej średniej regionu według wieku, a nie trajektorii indywidualnego uczestnika w czasie. Podobnie jak w poprzedniej analizie, ponownie skorygowaliśmy każdy zestaw wartości p dla wielokrotnych porównań w 101 regionach przy użyciu Bonferroniego-Holma.

Rys. 1. Przykładowe regiony w normalnej kohorcie starzenia. Ryc. 2 przedstawia regionalne mapy standaryzowanych wag z modeli liniowych stosowanych do oceny atrofii związanej z wiekiem. Ryc. 2A przedstawia ogólny efekt wieku, zaczerpnięty z bezpośredniego porównania wieku uczestników i regionalnej objętości/grubości (niebieska linia na Ryc. 1A-D). Ciemniejszy fiolet wskazuje na większą atrofię z wiekiem, podczas gdy żółty wskazuje na brak atrofii. Ryc. 2B przedstawia wzór atrofii z wiekiem, zaczerpnięty z powiązania pochodnej wieku z wiekiem (niebieska linia na Ryc. 1E-F). Niebieski na ryc. 2B wskazuje regiony, których tempo atrofii staje się mniej nasilone wraz z wiekiem, natomiast czerwony wskazuje regiony, których atrofia przyspiesza w późniejszym wieku. Aby zachować schematy kolorów, komory boczne są wyświetlane z odwróconym znakiem.

34 wartości beta dla każdej z czterech otrzymanych map korowych (z liniowych modeli objętości lub grubości kory; jak przewidywano przez wiek lub pochodną wieku) były skorelowane z mapą mielinową opisaną powyżej. Ponieważ jest to korelacja przestrzenna, zastosowano korelację rang Spearmana. Aby utrzymać spójność, te wartości p zostały również skorygowane dla wielokrotnych porównań pomiędzy 4 parami przy użyciu Bonferroni-Holma.

Na koniec użyliśmy modeli liniowych do oceny wpływu amyloidu na regionalną objętość i grubość. Połączono przedkliniczną kohortę AD (dodatni na obecność amyloidu) i uczestników w wieku powyżej 60 lat w normalnej kohorcie starzenia się i przeprowadzono liniowy model dla każdego regionu na podstawie wieku, obecności amyloidu i ich interakcji. Proces ten został również powtórzony przez zastąpienie dodatniego wyniku amyloidu ciągłym pomiarem amyloidu (Centiloid). Każdy zestaw wartości p został skorygowany dla wielokrotnych porównań w 101 regionach przy użyciu Bonferroniego-Holma.

3. Wyniki

3.1. Dane demograficzne

Dane demograficzne dla obu kohort i podgrupy kohorty z prawidłowym starzeniem się w wieku powyżej 60 lat wymieniono w Tabeli 1. Zgodnie z oczekiwaniami, kohorta z normalnym starzeniem się miała niższą częstość alleli APOE4 i niższe poziomy amyloidu niż przedkliniczna kohorta AD. Żaden region w kohorcie normalnego starzenia się nie wykazywał istotnych powiązań ze statusem APOE4, MMSE lub latami edukacji, a kilka regionów wykazywało istotne powiązania z płcią lub rasą po korekcie dla wielokrotnych porównań (tabela uzupełniająca S1). W związku z tym późniejsze analizy nie uwzględniały tych czynników.

Znaczące różnice w zależności od płci zaobserwowano w objętości śródczaszkowej ( {{0}},601, skorygowane p < 0,001),="" objętości="" wrzecionowatej="" (="0" 0,200,="" skorygowane="" poprawione="" p="" {="" {6}}0,008),="" objętość="" bieguna="" czołowego="" (="00,182,p=00,03)," objętość="" boczna="" potyliczna="" (="00,178," p="00,04" ),="" objętość="" ciała="" migdałowatego="" (="00,230," skorygowana="" p="">< 0,001)="" i="" objętość="" komory="" bocznej="" (="-00,197," p="00,01)." znaczące="" różnice="" w="" zależności="" od="" rasy="" dotyczyły="" objętości="" klina="" (="00,186," p="0,03)," objętości="" dolnej="" części="" skroniowej="" (="00,182," p="00,04)," objętości="" bocznej="" potylicznej="" (="0.198," p="0.01)," środkowa="" objętość="" skroniowa="" (="0.220," p="0.001)" i="" objętość="" skrzyżowania="" wzrokowego="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." w="" tych="" modelach="" dodatnia="" waga="" wskazuje="" na="" większą="" objętość="" lub="" grubość,="" odpowiednio="" u="" mężczyzn="" lub="" rasy="">

3.2. Regionalne zróżnicowanie siły atrofii związanej z wiekiem

Prawie wszystkie regiony wykazały istotny związek między atrofią a wiekiem w kohorcie normalnego starzenia się (tabela uzupełniająca S2). Jedynymi nieistotnymi miarami regionalnymi były: grubość przedniego przedniego zakrętu obręczy ogona, objętość śródwęchowa, objętość bieguna skroniowego, objętość tylna ciała modzelowatego, objętość wewnątrzczaszkowa, całkowita objętość podkorowej istoty szarej i objętość piątej komory (przegrody jamistej bladej). O ile miary wolumetryczne pozostałych regionów były istotnie związane z wiekiem, siła tego związku była różna. Najsilniejsze efekty wieku zaobserwowano w płacie skroniowym i obszarach podkorowych (ryc. 2A). Spośród regionów i kompozytów nie przedstawionych na ryc. 2A, sumaryczne miary, takie jak całkowita objętość kory i całkowita objętość istoty szarej, również wykazały jedne z najsilniejszych efektów wieku (tabela uzupełniająca S2).

Ryc. 2. Regionalne mapy atrofii związanej z wiekiem. Ryc. 2 przedstawia regionalne mapy standaryzowanych wag z modeli liniowych stosowanych do oceny atrofii związanej z wiekiem. Ryc. 2A przedstawia ogólny efekt wieku, zaczerpnięty z bezpośredniego porównania wieku uczestników oraz regionalnej objętości i/lub grubości (niebieska linia na Ryc. 1A-D). Ciemniejszy fiolet wskazuje na większą atrofię z wiekiem, podczas gdy żółty wskazuje na brak atrofii. Ryc. 2B przedstawia wzór atrofii z wiekiem, zaczerpnięty z powiązania pochodnej wieku z wiekiem (niebieska linia na Ryc. 1E-F). Niebieski na ryc. 2B wskazuje regiony, których tempo atrofii staje się mniej nasilone wraz z wiekiem, natomiast czerwony wskazuje regiony, których atrofia przyspiesza w późniejszym wieku. Aby zachować schematy kolorów, komory boczne są wyświetlane z odwróconym znakiem. (W celu interpretacji odniesień do koloru w tej legendzie rysunku czytelnik jest kierowany do internetowej wersji tego artykułu.)

3.3. Regionalna zmienność nieliniowych wzorców atrofii związanej z wiekiem

W poprzedniej części wykorzystano standaryzowane wagi z modeli liniowych, aby porównać siłę związku między wiekiem a wolumetrią regionalną. Wybrane regiony zostały odrzucone w sposób liniowy. Wiele regionów wykazywało nieliniowe wzorce, a atrofia wydawała się przyspieszać lub zwalniać w starszym wieku. Oceniliśmy nieliniowy wzór każdego regionu, wygładzając nasze dane, aby utworzyć normalne krzywe starzenia, a następnie oszacowując pochodną tej krzywej w każdym wieku. Rys. 1 przedstawia przykłady tych normalnych krzywych starzenia i odpowiadające im szacunkowe pochodne.

Niemal we wszystkich regionach pochodna wieku wykazywała istotny związek z wiekiem (tabela uzupełniająca S2). Regiony wykazujące nieistotne korelacje z wiekiem to brzegi grubości bruzdy skroniowej górnej, grubości wrzecionowatej i objętości pars opercularis. Nieistotność w tym przypadku wskazuje na brak związku, tj. tempo atrofii nie zmieniało się liniowo w przedziale wiekowym, co sugeruje liniowy spadek lub brak atrofii z wiekiem. Siła związku między wiekiem i pochodną wieku, ponownie reprezentowaną za pomocą wag, jest pokazana przestrzennie na ryc. 2B i wydaje się różna od wzorca powiązania wieku na ryc. 2A. Spośród tych regionów, które wykazywały najbardziej związaną z wiekiem atrofię, kora skroniowa wykazywała ogólny liniowy spadek wraz z wiekiem, podczas gdy atrofia w obszarach podkorowych wydaje się przyspieszać wraz z wiekiem. W przeciwieństwie do tego, regiony czołowe wydają się wykazywać wyższy wskaźnik atrofii w wieku średnim niż w późnym wieku. Spośród regionów nie przedstawionych na ryc. 2B, ciało modzelowate wyróżniało się jako region stabilny w młodszym wieku, który szybko zanika w starszym wieku.

3.4. Związek zawartości mieliny T1w/T2w z nachyleniem atrofii związanej z wiekiem

Aby określić ilościowo, czy wzorce przestrzenne, które zaobserwowaliśmy na ryc. 2 odnoszą się do poziomów mieliny, skorelowaliśmy każdy zestaw 34 korowych wag beta na ryc. 2 ze średnią mapą mieliny T1w/T2w. Ta mapa mielinowa została wygenerowana na oddzielnej kohorcie zdrowych młodych dorosłych (wiek 22- 37, średnia 29) i była i jest pokazana na ryc. 3. Regionalny wzorzec siły atrofii związanej z wiekiem nie był istotnie związany z regionalna mapa mieliny (rho=-0.060, poprawione p=0.74 dla objętości korowych; rho=-0.348, poprawione p=0. 09 dla grubości korowych). Jednak regionalny wzór oszacowanej pochodnej s był istotnie związany z regionalną mapą mieliny (rho=-0.640, poprawione p < 0,001="" dla="" objętości;="" rho="-0.546," poprawione="" p="" {{23="" }}.003="" dla="" grubości).="" kierunkowość="" korelacji="" jest="" taka,="" że="" ​​regiony="" o="" wyższej="" zawartości="" mieliny="" z="" większym="" prawdopodobieństwem="" podążają="" za="" wzorcem="" pokazanym="" na="" ryc.="" 1c,="" z="" atrofią,="" która="" przyspiesza="" w="" późnym="" życiu.="" odwrotnie,="" dolne="" regiony="" mieliny="" z="" większym="" prawdopodobieństwem="" wykazywały="" wzór="" na="" ryc.="" 1d:="" atrofia="" największa="" w="" wieku="" średnim="" i="" zwężająca="" się="" w="" starszym="" wieku.="" chociaż="" wynik="" ten="" podkreśla="" odrębność="" tych="" dwóch="" wzorców,="" umiarkowana="" korelacja="" sugeruje,="" że="" w="" grę="" wchodzą="" również="" inne="">

3.5. Atrofia w przedklinicznej AD a normalne starzenie

Wpływ amyloidu oceniano na podstawie osób w wieku powyżej 60 lat w kohorcie z prawidłowym starzeniem się (z ujemnym wynikiem oznaczenia amyloidu) i przedklinicznej kohorcie AD (z dodatnim wynikiem badania nad amyloidem). Modele liniowe wykorzystywały wiek, amyloid i age∗amyloid do przewidywania regionalnej objętości lub grubości. Po uwzględnieniu wieku i skorygowaniu wielokrotnych porównań nie stwierdzono żadnych znaczących skutków amyloidu lub amyloidu (tabela uzupełniająca S3, z przykładami na ryc. 4).

Ryc. 4. Przykładowe regiony dla kohorty z normalnym starzeniem się w porównaniu z przedkliniczną kohortą AD. Fig. 4 przedstawia nakładanie się kohorty z prawidłowym starzeniem się (z ujemnym wynikiem amyloidu, kolor czarny) i kohorty przedklinicznej (z dodatnim wynikiem badania nad amyloidem, kolor czerwony), co wskazuje na nasze nieistotne wyniki dla amyloidu i amyloidu wiekowego. (W celu interpretacji odniesień do koloru w tej legendzie rysunku czytelnik jest kierowany do internetowej wersji tego artykułu.)

4. Dyskusja

W tym artykule opisujemy regionalne zróżnicowanie atrofii związanej z wiekiem, z różnymi wzorcami przestrzennymi dla wielkości efektu atrofii związanej z wiekiem oraz z nieliniowym wzorcem obserwowanym przez całe życie. Regiony skroniowe wykazywały największy związek z wiekiem, podczas gdy obszary czołowe i obręcze wykazywały spowolnienie atrofii z wiekiem (tj. wyższa atrofia w wieku średnim niż w późnym wieku). To zmniejszone tempo atrofii w późnym życiu kontrastowało z większością regionów, które wykazywały przyspieszającą atrofię w późnym życiu. Ten wzór nieliniowości był przestrzennie powiązany z poziomami mieliny określonymi przez stosunek intensywności T1w/T2w. Ponieważ ten stosunek został określony w oddzielnej kohorcie zdrowych dorosłych, sugeruje to, że obserwowany wzór jest końcowym wynikiem fundamentalnej właściwości organizacyjnej mózgu. Brak korelacji między mieliną a bezpośrednim związkiem z wiekiem dodatkowo potwierdza, że ​​dwa zaobserwowane wzorce są unikalne. Kierunek korelacji mieliny i zależnej od wieku sugeruje, że regiony charakteryzujące się wyższą zawartością mieliny w wieku średnim są bardziej podatne na przyspieszoną atrofię w późniejszym życiu. Chociaż przyczynowość nie jest jasna, może to częściowo wynikać z większej podatności komórek mielinujących na stres oksydacyjny (Nasrabady et al., 2018). Nie wykryto żadnych różnic między naszą kohortą z normalnym starzeniem się a naszą przedkliniczną kohortą AD, chociaż większa próba może ujawnić subtelne różnice.

Ograniczenia tego badania obejmują jego przekrojowy projekt, brak różnorodności wśród naszych uczestników i naszą niezdolność do kontrolowania wpływów naczyniowych na pomiary strukturalne mózgu w tych analizach. Wykazano, że średnie grupowe w pomiarach wolumetrycznych starzenia są współmierne dla projektów przekrojowych i podłużnych (Fjell, Westlye i in., 2013; Fotenos i in., 2005). Jednak patrząc tylko na jeden punkt czasowy na uczestnika, nie byliśmy w stanie ocenić możliwych podtypów wzorców starzenia u osób. Nasza kohorta zajmująca się normalnym starzeniem się, zebrana na podstawie kilku badań dotyczących starzenia się i choroby Alzheimera, składa się głównie z osób o wysokim poziomie wykształcenia i rasy kaukaskiej. Bardziej reprezentatywna kohorta może wykazywać większą atrofię związaną z wiekiem ze względu na związek nierówności społecznych z przewlekłymi schorzeniami i innymi społecznymi determinantami zdrowia. Jako takie, nasze badanie może być bliższe mierze „zdrowego starzenia się” niż „normalnego starzenia się” przeciętnej osoby w naszych doświadczeniach społecznych.

Chociaż nasza kohorta może nie być reprezentatywna dla szerszej populacji, zmniejsza to prawdopodobieństwo, że niektóre niezmierzone czynniki zakłócają nasze pomiary starzenia się. Choroba naczyń jest jednym z takich niezmierzonych czynników, które są powszechne w populacji reprezentowanej w tym badaniu i prawdopodobnie wpływają na nasze wyniki. Różnice w ciśnieniu krwi, nawet u osób bez nadciśnienia, korelowały z różnicami wolumetrycznymi (Lockhart i De Carli, 2014). Dodatkowo na wolumetrię regionalną mogą wpływać inne patologiczne procesy neurodegeneracyjne niezwiązane z AD, które są mniej powszechne i trudniejsze do wykrycia (np. argyrofilowa choroba ziarna, pierwotna tauopatia związana z wiekiem, stwardnienie hipokampa związane z wiekiem, TDP związane z wiekiem z przewagą układu limbicznego{{ 6}} encefalopatia zmiana neuropatologiczna, astrogliopatia tau związana z wiekiem, zwyrodnienie płata czołowo-skroniowego, choroba ciał Lewy'ego). W przypadku wykrytej patologii, amyloidu, jesteśmy ograniczeni tym, że nie śledziliśmy podłużnie naszych uczestników przedklinicznych AD. Spodziewalibyśmy się, że niektórzy, ale nie wszyscy z tych uczestników rozwiną AD w najbliższej przyszłości, a te dwie podgrupy prawdopodobnie miałyby różne wskaźniki i wzorce atrofii. Jednym z ostatecznych ograniczeń jest to, że regiony FreeSurfer użyte w tym badaniu były stosunkowo grubymi regionami zdefiniowanymi na podstawie punktów orientacyjnych zakrętów i bruzd, które zawierają znaczną niejednorodność strukturalną i funkcjonalną. Ogranicza to neurobiologiczną interpretację efektów regionalnych w porównaniu z obszarami korowymi opartymi na wielu modalnościach (Glasser, Coalson i in., 2016) lub bardziej jednorodnych regionach funkcjonalnych (Gordon i in., 2016).

Pomimo tych ograniczeń nasze wyniki wskazują, że atrofia związana z wiekiem jest regionalnie niejednorodnym procesem, przy czym nasilenie atrofii i wzór atrofii dotyczący długości życia różnią się niezależnie w poszczególnych regionach. Wykazaliśmy również, że atrofia związana z wiekiem nie jest istotnie związana z dodatnim wynikiem obecności amyloidu przy braku objawów poznawczych. Sugeruje to, że badania wolumetryczne u osób starszych nie muszą obejmować skanów PET z amyloidem do badań przesiewowych pod kątem przedklinicznej postaci AD ani długoterminowego śledzenia uczestników pod kątem demencji, jeśli zamiast tego stosują oni te same rygorystyczne badania przesiewowe w kierunku demencji, które stosowaliśmy na początku (łącząc obszerną historię z zaufanym źródło oboczne i badanie neurologiczne). Poprzednie podobne badania miały mniejsze rozmiary próbek i nie były w stanie przeprowadzić badań przesiewowych zarówno pod kątem funkcji poznawczej podłużnej, jak i poziomów amyloidu, co dało nową wagę naszym negatywnym odkryciom. Przyszłe badania powinny dalej badać związek, który zaobserwowaliśmy między poziomem mieliny a wzorcem atrofii długości życia, a także potencjalny wpływ patologii neurodegeneracyjnych niezwiązanych z AD.

5. Wnioski

Wielkość atrofii, która pojawia się wraz z wiekiem, oraz wzorzec spadku w ciągu życia wykazują dwa unikalne wzorce przestrzenne, przy czym tylko drugi wzorzec związany jest z regionalną mielinizacją. Ogólnie rzecz biorąc, wzorce te wskazywały na największą atrofię w płacie skroniowym i obszarach podkorowych, z liniowymi wzorcami zanikania w obszarach płata skroniowego, przyspieszającymi zanikanie w obszarach podkorowych i zwalniającymi zanikami w obszarach czołowych. Pomimo pomiarów amyloidowego PET i podłużnego CDR, nasza kohorta starzejąca się i kohorta z przedkliniczną chorobą Alzheimera nie wykazała mierzalnych różnic w atrofii.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy deklarują, że dane zawarte w przesłanym manuskrypcie nie były wcześniej publikowane, nie zostały przesłane nigdzie indziej i nie zostaną przesłane gdzie indziej w trakcie rozpatrywania w Neurobiology of Aging.

Od: „Regionalna atrofia związana z wiekiem po badaniu przesiewowym w kierunku przedklinicznej choroby Alzheimera” autorstwaLauren N. Koenig i inni

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser i in. / Neurobiologia starzenia się 109 (2022) 43–51