Rak nerkowokomórkowy i przeszczep nerki: przegląd narracyjny Ⅱ

Patogeneza

Zarówno jasnokomórkowy RCC, jak i brodawkowaty RCC pochodzą z kanalika bliższego. W przypadku jasnokomórkowego RCC odkrycie w 1993 r. genu supresorowego nowotworu von Hippela-Lindaua (VHL) poprawiło naszą wiedzę na temat jego patogenezy i zwiastowało rozwój inhibitorów receptora VEGF i innych TKI. Produkt genu, białko VHL, hamuje czynniki indukowane niedotlenieniem, które, jeśli nie zostaną przeciwstawione, będą konstytutywnie stymulować czynniki wzrostu, w tym VEGF, a tym samym proliferację komórek nabłonkowych. Z biegiem czasu następują dodatkowe zmiany genetyczne, które mogą pogorszyć rokowanie. Co ciekawe, kilka z tych genów znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 3 z genem VHL. Zatem clear-celRCC jest chorobą heterogenną pod względem biologii molekularnej, obrazu i rokowania.54 Inne zaburzenia genetyczne. leżące u podstaw rozwoju brodawkowatych RCC typu 1 i 2, z częstymi zmianami, odpowiednio, szlaków MET i NRF2-ARE. Jeśli chodzi o raka jasnokomórkowego, większość raków brodawkowatych i Lary RCC występuje sporadycznie, ale może występować w odrębnych zespołach rodzinnych. Chromofobnego RCC należy różnicować16 z często zmutowanymi nowotworami z onkocytoma, białkiem presyjnym 53 (TP53) i zajęciem szlaku mTOR. Inne typy RCC obejmują agresywny rak przewodu zbiorczego i rak rdzeniasty nerki, przy czym ten ostatni jest powiązany z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, w tym cechą sierpowatokrwinkową. Warto zauważyć, że około 15% guzów nerek ma charakter łagodny, w tym naczyniakomięśniakotłuszczak ionkocytoma nerek. z dalszym opracowaniem w bieżących wytycznych EAU.

NOWA FORMUŁA ZIOŁOWA DLAMETASTATYCZNY

Diagnoza

W populacji ogólnej ponad połowę RCC można przypadkowo wykryć wcześnie za pomocą obrazowania radiologicznego w celu wykrycia innych chorób lub nieswoistych objawów.3 Ponieważ objawy zwykle pojawiają się późno, u około 25% pacjentów choroba jest zaawansowana, gdy guz rozprzestrzenia się na sąsiednie struktury lub rozprzestrzenił się. U około jednej trzeciej pacjentów objawowych można zaobserwować objawy paranowotworowe, czasami związane z wydzielaniemróżne peptydy wazoaktywnelub hormony, takie jak białko związane z parathormonem, erytropoetyna, gonadotropiny, ludzka somatomamotropina kosmówkowa, substancja podobna do hormonu adrenokortykotropowego, renina, glukagon lub insulina. Objawy i ustalenia mogą obejmować utratę masy ciała, nocne poty, zmęczenie, obrzęk, dysfunkcję wątroby, ból, kaszel, niedokrwistość, erytrocytozę, hiperkalcemię i inne zaburzenia metaboliczne. Ta zróżnicowana prezentacja historycznie ukuła RCC jako guz internisty; jednakże w obecnych czasach zmieniono jego nazwę na nowotwór radiologa.55

Radiologia (tomografia komputerowa [CT] lub rezonans magnetyczny) przed i po dożylnym podaniu kontrastu służy do wykazania wzmocnienia mas nerek wskazujących na obecność guza litego (w porównaniu z łagodną torbielą), chociaż pozwala na odróżnienie nowotworu złośliwego od łagodnego torbielaka lub naczyniakomięśniakotłuszczaka beztłuszczowego może wymagać biopsji.3 Podobnie tomografia komputerowa ze wzmocnieniem kontrastowym stanowi podstawę do charakteryzacji torbieli nerek według klasyfikacji Bośniaka,56 ze wzmocnieniem pogrubionych ścian lub przegród wskazujących na nowotwór złośliwy. Rezonans magnetyczny lub USG ze wzmocnionym kontrastem mogą być skuteczniejsze w klasyfikacji torbieli. Jeśli istnieje duże podejrzenie nowotworu złośliwego, nie jest wymagana biopsja przed operacją (radykalną lubczęściowa nefrektomia), ale do oceny stopnia zaawansowania konieczna jest CT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Zgodnie z wytycznymi EAU i ESMO panuje zgoda co do tego, że przerzuty do kości są objawowe i że obrazowanie kości lub mózgu jest potrzebne wyłącznie ze wskazań klinicznych.3,16 Ograniczone dowody na czułość pozytonowej tomografii emisyjnej z fluorodeoksyglukozą pozostawiają wytyczne przemawiające przeciwko jej stosowaniu. U pacjentów z chorobą przerzutową o złym rokowaniu może być wskazane leczenie systemowe bez nefrektomii57; w takich przypadkach przerzut może być łatwiejszy do biopsji niż pierwotny guz nerki w celu ustalenia rozpoznania histopatologicznego. Inne możliwe wskazania do biopsji obejmują małe zmiany, które należy leczyć ablacją lub pod stałą obserwacją. W przypadku biopsji przezskórnej zaleca się stosowanie kaniuli współosiowej, aby uniknąć rozsiewu guza w kanale biopsyjnym3, nakierowując się na co najmniej 2 rdzenie biopsyjne i unikając centralnych obszarów martwiczych. Uważa się, że zasiew guza jest niezwykle rzadki (0,01%)58, chociaż niedawny raport dotyczący 7 przypadków zasiania guza w 218 częściowych nefrektomii wskazuje, że konieczna może być zwiększona świadomość.59 W przypadku biopsji zmian torbielowatych odnotowuje się niższą dokładność. i nie jest zalecane, chyba że występują obszary tkanki stałej (cysty Bośniaka IV). Należy zachować ostrożność w przypadku biopsji, ponieważ ujemna wartość predykcyjna wynosi tylko 63%60; co więcej, onkocytoma (łagodny) i chromofobowy RCC mogą wyglądać podobnie w biopsji gruboigłowej.61

RYSUNEK 2. Epidemiologia RCC wbiorców przeszczepu nerki. A, Czas do RCC, na podstawie historii torbieli nerki. Zaadaptowano z Hurst i wsp.36 za zgodą. B, Ryzyko lokalnego lub regionalnego/odległego RCC poprzeszczep nerki. Oś pionowa przedstawia zagrożenie w jednostkach „na 1000 osób rocznie”. Zaadaptowano z Karami i wsp.31 za zgodą. C, Przeżycie po rozpoznaniu RCC w alloprzeszczepie, w zależności od wielkości guza. Zaadaptowano z Tillou i wsp.37 za zgodą. RCC, rak nerkowokomórkowy.

Leczenie RCC w populacji ogólnej

Możliwości leczenia RCC obejmują operację, ablację, TKI i immunoterapię, z aktywnym nadzorem jako opcją w przypadku wolno rosnących małych zmian u pacjentów z wysokim ryzykiem chirurgicznym.3 Chirurgia stała się mniej okaleczająca dzięki oszczędzaniu nefronu (tj. częściowej nefrektomii) i minimalnemu metody inwazyjne (tj. laparoskopia lub wspomaganie robota). Terapie termoablacyjne (krioterapia, mikrofale lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej) dają obiecujące wyniki,62 a rokowanie w przypadku RCC z przerzutami poprawiło się dzięki nowszym terapiom onkologicznym ukierunkowanym na kinazy tyrozynowe i immunoterapii z użyciem kombinacji inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego. Hamowanie mTOR jest mniej skuteczne, ale nadal może być stosowane jako lek trzeciego lub czwartego rzutu. Standardowa chemioterapia jest nieskuteczna. Zaktualizowany i szczegółowy algorytm leczenia został przedstawiony w rewizji wytycznych EAU z 2020 r.3 i zostanie podsumowany poniżej. Obecnie większość dowodów klinicznych dotyczy leczenia jasnokomórkowego RCC.

W przypadku choroby zlokalizowanej (stadia I–III) resekcja chirurgiczna zapewnia w większości przypadków wyleczenie, chociaż nawrót obserwuje się u 3–30% w zależności od stopnia zaawansowania 1-3 Częściowa nefrektomia pozwala zachować czynność nerek i jest preferowana w przypadku guzów w stadium T1 i może należy rozważyć w przypadku niektórych guzów T2. Nie jest pewne, czy resekcja regionalnych węzłów chłonnych poprawia rokowanie. Obecnie istnieją słabe rekomendacje dotyczące resekcji węzłów chłonnych z klinicznym podejrzeniem przerzutów (w badaniu obrazowym lub ocenie śródoperacyjnej) oraz u pacjentów z niekorzystnymi cechami klinicznymi, w tym dużą średnicą guza pierwotnego. Na małe nowotwory<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlepotencjał przerzutowy. 

W przypadku zaawansowanego/przerzutowego RCC z resekcyjnym i niewielką liczbą (mniejszą lub równą 3) przerzutów należy rozważyć radykalną nefrektomię i przerzuty. Nefrektomia cytoredukcyjna jest zalecana, jeśli planowane jest radykalne leczenie nielicznych przerzutów.3 Oligoprzerzuty można leczyć chirurgicznie, radioterapią stereotaktyczną i innymi technikami ablacyjnymi. Inne nieresekcyjne raki nerkowokomórkowe z przerzutami są leczone farmakologicznie. W tym drugim przypadku wykonanie nefrektomii przewodowej zapasowej z góry (tj. nefrektomii i zabiegu chirurgicznego mającego na celu usunięcie jak największej części guza) nie poprawiło wyników w porównaniu z samą TKI u pacjentów ze złym rokowaniem i obecnie nie jest zalecane w wytycznych EAU , chociaż istnieje słabe zalecenie, aby rozważyć nefrektomię cytoredukcyjną po udokumentowanej odpowiedzi na leczenie onkologiczne. Trwają badania nad nefrektomią cytoredukcyjną w dobie immunoterapii (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK i NCT04090710).

Do niedawna leczeniem pierwszego rzutu w przypadku przerzutowego RCC była monoterapia TKI. Postępy w zakresie kombinacji inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego poprawiły rokowanie i zmieniły zalecenia. Wyniki ostatnich badań w populacji nieprzeszczepionej przedstawiono w Tabeli 2. Chociaż wyniki onkologiczne i przeżycie całkowite uległy poprawie, całkowita odpowiedź jest nadal rzadka (~10% w przypadku podwójnej blokady punktów kontrolnych), a w przypadku większości pacjentów leczenie farmakologiczne nadal ma charakter paliatywny. Zatem bezobjawowi pacjenci z lchoroba przerzutowa o małej objętościw lokalizacjach niezakończonych zagrożeniem można początkowo obserwować postępującą chorobę przed rozpoczęciem aktywnego leczenia. Klasyfikacja ryzyka choroby przerzutowej opiera się na modelach opracowanych w erze matek TKI pierwszego rzutu, ale została również potwierdzona w niedawnych badaniach z udziałem inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego. Model ryzyka konsorcjum międzynarodowej bazy danych o raku nerkowokomórkowym z przerzutami dzieli pacjentów na korzystne/niskie ryzyko (brak czynników ryzyka), średnie ryzyko (1–2 czynniki ryzyka) lub niskie/wysokie ryzyko (3–6 czynników ryzyka) przy użyciu następujących 6 czynników ryzyka czynniki: Stan wydajności Karnofsky'ego<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 mmol/L (10,0 mg/dL), bezwzględna liczba neutrofilów większa niż górna granica referencyjna, liczba płytek krwi większa niż górna granica referencyjna. W dobie monoterapii I linii TKI mediana przeżycia w tych grupach ryzyka wynosi 43, 23 i 8 miesięcy.

Obecnie zalecana terapia pierwszego rzutu w przypadku przerzutowego RCC obejmuje albo skojarzenie 2 inhibitorów punktu kontrolnego układu immunologicznego (niwolumab plus ipilimumab) u pacjentów z grupy średniego lub niskiego ryzyka, albo połączenie inhibitora punktu kontrolnego i TKI (aksytynib plus pembrolizumab) u pacjentów z grupy średniego lub niskiego ryzyka. wszystkie grupy ryzyka. W porównaniu z sunitynibem oba schematy leczenia poprawiały czas przeżycia wolny od progresji, odsetek obiektywnych odpowiedzi i przeżycie całkowite, chociaż w przypadku pierwszego schematu (niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem) nie dotyczyło to pacjentów niskiego ryzyka zrzeszonych w Międzynarodowym Konsorcjum Bazy Danych Raka Nerek z Przerzutami. Korzystne efekty leczenia zaobserwowano niezależnie od statusu PD-L1, a status PD-L1 nie jest obecnie brany pod uwagę przy selekcji pacjentów. Nie porównywano bezpośrednio tych dwóch schematów leczenia. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać lub tolerować inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, zaleca się TKI.

Druga linia terapii ma mniej dowodów i może obejmować TKI, które nie są stosowane w leczeniu pierwszej linii. Nie zaleca się stosowania inhibitora mTOR przed trzecią lub czwartą linią. Warto zauważyć, że immunoterapia jest również poparta najnowszymi dowodami epidemiologicznymi, nawet w przypadku zaawansowanego raka z przerzutami do mózgu.65 Większość badań skupiała się na jasnokomórkowym RCC. Wydaje się, że RCC niejasnokomórkowy jest mniej wrażliwy na inhibitory TKI i mTOR niż RCC jasnokomórkowy, dlatego pacjentów należy kierować na badania kliniczne, jeśli są dostępne. Najnowsze schematy skojarzonej immunoterapii są zatwierdzone niezależnie od histologii RCC. W przypadku pacjentów nieuwzględnionych w badaniach niejasnokomórkowy RCC można leczyć podobnie jak jasnokomórkowy RCC.66

Zagadnienia specyficzne dla przeszczepiania nerek

RCC w nerce dawcy

Częstość występowania RCC przenoszonego przez dawcę jest nieznana. Od 1982 r. zgłaszano przypadki przeszczepiania nerek po wycięciu małych guzów ex vivo.67 W systematycznym przeglądzie opublikowanych przypadków do 2 czerwca017 zidentyfikowano 109 takich przeszczepów.68 Większość wycinanych guzów to RCC (81% ), średnia wielkość guza wynosiła 2 cm (zakres 0,5–6,0 cm; głównie<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60. roku życia lub mają problemy z dostępem do dializ i wymagają zgody biorcy.68

Seria przypadków odzyskanych nerek najczęściej opisuje przypadkowo wykryte nowotwory u żywych lub zmarłych dawców, chociaż w niektórych programach przeszczepów wykorzystuje się również nerki od pacjentów poddawanych nefrektomii z powodu znanego RCC. Pionierami tej ostatniej metody były australijskie ośrodki transplantacyjne, a w niedawnym raporcie podsumowano, że spośród 107 takich przeszczepów zaobserwowano jedynie 2 nawroty (1,87%) po medianie trwającej 7 lat obserwacji, co stanowi mocny argument za niskim wskaźnikiem onkologicznym ryzyko.69 Jednak większość pacjentów z małym RCC wymaga jedynie częściowej nefrektomii, co wyklucza donację.70 Szczegóły dotyczące techniki chirurgicznej i monitorowania omówiono w innym miejscu.71

Nie ma zgody co do dopuszczalnej wielkości guza przed przywróceniem nerki dawcy do przeszczepu, chociaż wspomina o tym kilka recenzji<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Niezamierzony przeszczep nerkiz niewykrytym rakiem nerkowokomórkowym jest rzadkim zdarzeniem i według systematycznego przeglądu do grudnia 2012 r. odnotowano je jedynie u 20 pacjentów.74 Chociaż rokowanie może być łagodniejsze niż w przypadku przeniesienia innych typów nowotworów, to znaczy, że ponad 70% biorców przeżyło co najmniej 24 miesiące po przeszczepieniu istnieją również doniesienia o szkodliwych transmisjach.72 Prawdopodobna jest stronniczość publikacji. Światowa Organizacja Zdrowia i Włoskie Krajowe Centrum Transplantacji zachęcają do zgłaszania przypadków do bazy danych nadzoru, biblioteki NOTIFY (www.notifylibrary.org).

RCC u kandydata do przeszczepu nerki

Ocena biorcy przed przeszczepieniem ma na celu wykluczenie nowotworu z 2 głównych powodów: (1) aby uniknąć pogorszenia rokowania w przypadku jakiegokolwiek nowotworu w przypadku leczenia immunosupresyjnego oraz (2) aby uniknąć przeszczepu u pacjentów z krótką oczekiwaną długością życia, ponieważ narządy dawcy są rzadkim zasobem.29 Aby uniknąć zwiększenia ryzyka wczesnego nawrotu, zwykle wymagany jest okres obserwacji pomiędzy zakończeniem leczniczej terapii przeciwnowotworowej a przeszczepieniem (lub zaciągnięciem się do szpitala). Wcześniej ogólne wytyczne różniły się w zaleceniach dotyczących okresu obserwacji wynoszącego od 2 do 5 lat, chociaż w przypadku małego lub przypadkowo wykrytego RCC okres obserwacji nie był wymagany.75 Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO z 2020 r. dotyczące oceny i postępowania z kandydatami do przeszczepienia nerki zapewniają bezstopniowe zalecenie „badania kandydatów pod kątem zwiększonego ryzyka RCC (np. dializa trwająca co najmniej 3 lata, rak nerki w rodzinie, nabyta torbielowata choroba nerek lub przeciwbólowa nefronografia) za pomocą ultrasonografii”.76 Wskazane jest także długotrwałe palenie. wymienione jako czynnik ryzyka. Ponadto wytyczne stwierdzają, że guzy nerki o średnicy mniejszej lub równej 1 cm nie są wykluczane do przeszczepienia, wyleczony RCC < 3 cm nie wymaga okresu obserwacji, a w przypadku „wczesnego” lub „dużego i inwazyjnego” raka nerki okresy obserwacji wynoszą 2 i 5 y są sugerowane odpowiednio. Zaleca się, aby onkolodzy, nefrolodzy zajmujący się przeszczepami, pacjenci i ich opiekunowie byli zaangażowani w podejmowanie decyzji o przeszczepieniu pacjentów w remisji nowotworu.76

Wspomniane powyżej długie okresy obserwacji zostały ostatnio zakwestionowane. Nasza grupa przeanalizowała zgony z powodu nawrotu raka w ramach krajowego programu przeszczepów w Norwegii, w którym wymagany jest jedynie 1-y okres obserwacji wolny od nowotworu przed przeszczepieniem (lub zaciągnięciem się). Nie stwierdziliśmy związku między okresami obserwacji a śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny lub związaną z nowotworem.77 Spośród 100 KTR z RCC przed przeszczepem 13 zmarło z powodu nawrotowego RCC po przeszczepieniu; jednak żaden z tych 13 pacjentów nie miał krótkiego (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 lat Podobne wnioski uzyskano z analizy 501 pacjentów ze Stanów Zjednoczonych z nowotworem złośliwym nerek – powiązaną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek.78 Okres obserwacji nie był powiązany ze śmiertelnością związaną z nowotworem, a przeżycie całkowite było lepsze z krótszymi (0–2 lat) niż dłuższymi okresami obserwacji. Ponadto francuskie badanie przeprowadzone na 143 KTR z wcześniejszym RCC wykazało nawrót u 13 osób średnio po 3 latach od przeszczepienia, co również nie miało żadnego związku z okresem obserwacji.79 Łącznie w publikacjach tych stwierdzono brak korzyści wynikających z zalecania długich okresów obserwacji, oraz że wynikający z tego wydłużony czas dializy może pogorszyć ogólne rokowanie.