Empagliflozyna u dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (CKD): aktualne dowody i miejsce w terapii

Abstrakcyjny:Przewlekłą chorobę nerekw wytycznych i terapii modyfikującej przebieg choroby nastąpiła radykalna zmiana w ciągu ostatnich 5 lat. Klasa leków będących inhibitorami SGLT2 została przeniesiona z leków stosowanych w leczeniu hiperglikemii dochoroby układu krążenia i nerekterapie usprawniające. Wiele prób dotyczących dedykowanychpunkty końcowe dotyczące układu krążenia i nerekprzyniosły korzystne rezultaty. W tym przeglądzie skupimy się na empagliflozynie i ekscytującej podróży, jaką odbyła na tej ścieżce. Badano działanie empagliflozynyhiperglikemia, sercowo-naczyniowe, Ipunkty końcowe dotyczące twardych nerek. Obydwapacjentów chorych na cukrzycęi bez, zostały rygorystycznie zbadane i wykazały zaskakujące wyniki. Przedstawione zostaną główne konsekwencje dla pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Oczekuje się, że przyszłe badania i kierunki poszerzą rosnącą wiedzę na temat klasy inhibitorów SGLT2, a także odkryją możliwości wykorzystania empagliflozyny w przypadku nowych stanów chorobowych.

Słowa kluczowe: empagliflozyna, SGLT2,przewlekłą chorobę nerek, choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca, schyłkowa choroba nerek

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POZNAĆ NOWĄ FORMUŁĘ ZIOŁOWĄ CISTANCHE DO LECZENIA PChN

Wstęp

Hiperfiltracjajest siłą napędową, która prowadzi nefrony do stwardnienia kłębuszków nerkowych i ostatecznie skutkujeprzewlekłą chorobę nerek(CKD) i stadium końcowechoroba nerek(ESKD). Intuicyjne było zatem to, że głównym paradygmatem spowalniającym postęp PChN jest zmniejszenie hiperfiltracji.

Nieco ponad dwie dekady temu po raz pierwszy byliśmy świadkami przełomowych badań z udziałem klasy leków, inhibitorów reniny-angiotensyny-aldosteronu (RAASi), które dotyczyły tego paradygmatu i utorowały drogę do leczenia pacjentów z cukrzycową chorobą nerek (DKD). jako środek spowalniający postęp PChN. Od tego czasu w tej przestrzeni panowała grobowa cisza, aż do niedawnego wprowadzenia nowej klasy leków, inhibitorów kotransportera 2-sodowo-glukozowego (SGLT2i). Stany ZjednoczoneAdministracja Jedzenia i Leków(FDA) zatwierdziła pierwszy SGLT2ii na początku 2013 r., po czym opublikowano raport z obowiązkowych badań bezpieczeństwa dotyczących wyników sercowo-naczyniowych. Ogólnie rzecz biorąc, dotychczasowe badania wykazały, że SGLT2i nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego (CV). Kilka z tych SGLT-2i powiązano z klinicznie znaczącym zmniejszeniem częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Empagliflozyna wykazała zmniejszenie śmiertelności ze wszystkich przyczyn, a inne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania SGLT2i wykazały zmniejszenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca (CHF). W badaniach tych zaobserwowano imponującą redukcję ryzyka wystąpienia punktów końcowych związanych z twardością nerek (ESKD, potrzeba dializy lub podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy [DSC] lub śmierć), przy zmniejszeniu ryzyka względnego od 40% do 24%.1,2 redukcje, wraz z wpływem SGLT2i na wyniki leczenia kardiologicznego, są znacznie większe niż te uzyskane w przypadku RAASi. We wcześniejszych badaniach bezpieczeństwa CV punkty końcowe dotyczące nerek były albo drugorzędne, albo jedynie eksploracyjne. Od tego czasu opublikowano kilka badań oceniających konkretne punkty końcowe dotyczące nerek.1,2 W tym przeglądzie podkreślona zostanie farmakologia, bezpieczeństwo i skuteczność, a także kluczowe wnioski z ostatnich badań SGLT2i, zwłaszcza dotyczących empagliflozyny, oraz najnowsze osiągnięcia.

Farmakologia kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT)

Kłębuszki nerkowe zwykle filtrują około 120–180 gramów glukozy z osocza dziennie, ale mniej niż 0,5 grama jest wydalane z moczem. Wiadomo, że glukoza jest swobodnie filtrowana w kłębuszkach, a następnie ponownie wchłaniana w kanaliku krętym proksymalnym (PCT). Maksymalną zdolność resorpcji glukozy w nerkach (TmG) oblicza się na 375 mg/min, a glukoza jest filtrowana przy 125 mg/min lub 180 mg/dzień u przeciętnego człowieka (zakładając normalny szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR)). Ponadto cukromocz pojawia się, gdy glikemia przekracza 180 mg/dl u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2, a zjawisko to rozwija się, ponieważ ładunek przefiltrowanej glukozy przekracza TmG, co prowadzi do cukromoczu.

W fizjologii nerek glukoza nie może być ponownie wchłaniana przez ściany PCT, dlatego wymaga wspomagania transportu glukozy przez kotransportery obecne w PCT. Kotransportery sodu i glukozy, SGLT1 i SGLT2, należą do rodziny genów SLC5, podgrupy kotransporterów sodu. SGLT1 ulega ekspresji głównie w jelicie cienkim i w mniejszym stopniu w nerkach, szczególnie w korze, podczas gdy SGLT2 występuje w korze nerek.3 SGLT2 występuje w pierwszym i drugim segmencie (S1 i S2) PCT i odpowiada za 90% wchłaniania zwrotnego glukozy. SGLT1 występuje głównie w błonie światła segmentu S3.4 Ten kotransporter w S1 ma dużą pojemność/niskie powinowactwo, podczas gdy w S2 i S3 ma kotransporter glukoza/galaktoza o wysokim powinowactwie i małej pojemności. Białka SGLT angażują pompę Na/K ATPazy zlokalizowaną w błonie podstawno-bocznej, co prowadzi do spadku wewnątrzkomórkowego stężenia sodu, osiągając gradient sodu, który generuje gradient w dół w celu transportu jednej cząsteczki glukozy wbrew gradientowi glukozy w górę w błonie wierzchołkowej PCT . Stosunek kotransportu sodu do glukozy wewnątrz komórki wynosi 1:1 i 2:1 odpowiednio dla SGLT2 i SGLT1.5 Ta następnie jest przenoszona do krwi przez transportery glukozy, GLUT1 i GLUT2, które są obecne na błonie podstawno-bocznej PCT.

SGLT2i to klasa leków, które wzmagają wydalanie glukozy przez nerki poprzez wywoływanie cukromoczu, obniżając zarówno TmG, jak i próg reabsorpcji glukozy, i choć nie są to leki pierwszej klasy w leczeniu cukrzycy typu 2, stały się ważnym lekiem jako składnik leczenia pacjentów chorych na cukrzycę, a także pacjentów z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek, jak opisano poniżej

SGLT2 pośredniczy w ponownym wchłanianiu 90% przefiltrowanej glukozy, jednakże SGLT2i zwiększa cukromocz jedynie o około 50% ładunku przefiltrowanej glukozy. Zjawisko to ma miejsce, ponieważ SGLT1, zlokalizowany głównie w S2 i S3, działa poniżej swojej maksymalnej zdolności transportowej, biorąc pod uwagę fakt, że SGLT2 wchłonął już ponownie 90% przefiltrowanej glukozy.4 Zatem hamowanie SGLT2 skutkuje dostarczeniem duży ładunek glukozy do transportera SGLT1, który w tym momencie ma pełną zdolność resorpcji, co może wyjaśniać, dlaczego w moczu widzimy mniej niż 50% przefiltrowanej glukozy. Obecnie leki z grupy SGTL2i nie są zatwierdzone do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 1. Istnieje obawa wystąpienia kwasicy metabolicznej i możliwej kwasicy ketonowej w przypadku narażenia na SGLT2i. Pacjenci ci nie zostali włączeni do głównych badań klinicznych i danych nie można ekstrapolować na tę grupę.

Charakterystyka farmakologiczna empagliflozyny

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 razy). Jego biodostępność wynosi około 75% i jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Empagliflozyna ma Tmax wynoszący 1,5 godziny i wiąże się z białkami w 86%, a jej okres półtrwania (T1/2) wynosi 13 godzin i jest wydalana głównie z kałem (40%) i nerkami (55%) .5.

Po rozpoczęciu SGLT2i zazwyczaj następuje spadek eGFR, a efekt ten jest odwracalny w czasie lub po zaprzestaniu leczenia. Kilka modeli hiperfiltracji związanej z cukrzycą wykazało, że zwiększone natriureza dystalna do plamki gęstej aktywuje sprzężenie zwrotne kanalikowo-kłębuszkowe, prawdopodobnie poprzez mechanizm związany z adenozyną, jednakże zostało to omówione w innych odkryciach sugerujących, że głównym skutkiem jest rozszerzenie naczyń pokłębuszkowych, a nie zwężenie naczyń przedkłębuszkowych.6 Może to wyjaśniać towarzyszące działanie zmniejszające mikroalbuminurię obserwowane w przypadku tych klas leków. Inne długoterminowe pozytywne skutki można wytłumaczyć zmniejszeniem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego.7

Wykazano, że u zdrowych osób empagliflozyna po podaniu doustnym szybko się wchłania. Zwiększenie ekspozycji na albuminy w moczu wydaje się być proporcjonalne do dawki w zakresie dawek empagliflozyny (0,5–800 mg). Podobne wyniki odnotowano w przypadku dawek od 1 do 100 mg u zdrowych pacjentów Japończyków.8 Wyniki te można wytłumaczyć tym, że Japończycy na ogół mają mniejszą masę ciała. Zaobserwowano również, że w przypadku podawania empagliflozyny z pokarmem następuje nieznaczne opóźnienie wchłaniania, chociaż Cmax było niższe po posiłku niż w przypadku podawania leku na czczo. Wyniki te okazały się nieistotne klinicznie, a lek można podawać z jedzeniem.

Zgłaszano, że stężenie empagliflozyny w osoczu po podaniu większych dawek, np. 100 mg, jest wykrywalne przez okres do 72 godzin. Ponadto FDA i zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH)9 zaleca, aby w badaniach klinicznych wdrażano strategie i zbierano dane w jednym regionie w celu ustalenia, czy w innych regionach występują różnice pod względem czynników etnicznych. Na przykład nie ma różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy Egipcjanami i białymi Niemcami i nie jest konieczne dostosowanie dawki w tych populacjach10 w przypadku podawania 25 mg empagliflozyny.

Badania hiperglikemii dla empagliflozyny

W połowie 2010 lat SGLT2i, w tym empagliflozyna, przeszedł badania kliniczne jako terapia hiperglikemiczna. W tym czasie pacjenci z zaawansowaną PChN zostali wykluczeni z badań I fazy dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji.11 Wybraliśmy przełomowe badania, które pomogły ustalić ważność, bezpieczeństwo i skuteczność empagliflozyny. W 2013 badaniu klinicznym 3 fazy EMPA-REG MONO randomizowano dorosłych z hemoglobiną glikozylowaną (HbA1c) w stężeniu 7–10%, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnego leczenia placebo, sitagliptyną lub empagliflozyną w dawkach 10 lub 25 mg. W porównaniu z placebo empagliflozyna zmniejszała wartość HbA1c o 0,74 i 0,85% w zależności od dawki, co stanowiło statystycznie istotną różnicę porównywalną z różnicą wynoszącą 0,73% obserwowaną w przypadku sitagliptyny. Jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności badacze odkryli, że skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się średnio o 3,7 mmHg, a masa ciała została zmniejszona średnio o 2,5 kg (w grupie dawkowania 25 mg), co było istotne w porównaniu z sitagliptyną i placebo.12 Stwierdzenie obniżonego masa ciała była zgodna z badaniem EMPA-REG MET z 2014 r., w którym do metforminy dodawano empagliflozynę, przy podobnym zmniejszeniu masy ciała o 2,5 kg w grupie otrzymującej 25 mg.13 W tym badaniu skurczowe ciśnienie krwi, w badaniu eksploracyjnym, zostało obniżone o średnio 4,8 mmHg w grupie otrzymującej dawkę 25 mg.

Po EMPA-REG MONO i EMPA-REG MET dodatkowe badania wykazały skuteczność empagliflozyny jako terapii dodatkowej do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (EMPA-REG METSU14) oraz pioglitazonu (EMPA-REG PIO15), co czyni SGLT2i dobrze ugruntowanym wyboru leku drugiego i trzeciego rzutu u chorych na cukrzycę. Warto zauważyć, że dodanie empagliflozyny do pochodnej sulfonylomocznika zwiększało częstość zgłaszanych zdarzeń hipoglikemii, ale częstość występowania hipoglikemii nie zwiększała się w przypadku stosowania w skojarzeniu z pioglitazonem. Obydwa badania wykazały zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi i masy ciała u pacjentów stosujących empagliflozynę w porównaniu z pacjentami stosującymi samą pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazon.

Ostatnim sukcesem stosowania empagliflozyny w leczeniu hiperglikemii była 2015 publikacja badania EMPA-REG BASAL.16 Do tego badania włączono pacjentów z suboptymalnie kontrolowaną cukrzycą (HbA1c > 7%) pomimo podawania insuliny podstawowej, a w niektórych przypadkach pacjentów, jednoczesne stosowanie metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika. U pacjentów włączonych do badania w 18. tygodniu wartość HbA1c spadła o 0,7% po dodaniu 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% w grupie placebo. Efekt ten uległ nieznacznemu osłabieniu w 78. tygodniu, ponieważ badacze mogli w razie potrzeby zwiększyć dawkę insuliny bazowej po 18. tygodniu, ale nadal obserwowano znaczącą poprawę wartości HbA1c. Podobnie jak we wcześniejszych badaniach, dodanie empagliflozyny spowodowało istotne zmniejszenie masy ciała po dawce 10 mg lub 25 mg, jednakże statystycznie istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi zaobserwowano jedynie po dawce 10 mg.

Ogólnie rzecz biorąc, empagliflozyna okazała się rozsądną opcją terapeutyczną dla pacjentów chorych na cukrzycę, zarówno w monoterapii, jako dodatkowa terapia nieinsulinowa, jak i jako dodatek do terapii insuliną. W 2020 r. poszerzono zalecenia Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego, aby określić, że pacjenci z cukrzycą typu 2 i chorobą układu krążenia o podłożu miażdżycowym lub chorobą nerek powinni przyjmować agonistę SGLT2i lub GLP-1 w ramach strategii obniżania poziomu glukozy. Należy jednak zauważyć, że zalecenie to zostało dodane w odpowiedzi na badania (omówione w dalszej części) wykazujące zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe i nerek w tej populacji pacjentów.

Większość badań wykazała zwiększoną częstość występowania infekcji dróg moczowych lub narządów płciowych podczas stosowania empagliflozyny, co było główną krytyką SGLT2i. Niezwykle ważne jest, aby pamiętać, że pacjenci z eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Badania nerek pod kątem SGLT2i i empagliflozyny

Korzyści ze stosowania SGLT2i dla nerek zostały wcześniej odkryte we wszystkich badaniach sercowo-naczyniowych jako wyniki drugorzędne (EPMA REG, CANVAS18) i zostaną omówione w dalszej części tego przeglądu, w części dotyczącej układu sercowo-naczyniowego. Pierwszym badaniem, w którym głównym punktem końcowym były wyniki leczenia nerek, było badanie CREDENCE, w którym wzięło udział 2{{20}}19,1 CREDENCE, w którym wzięło udział 4401 pacjentów z T2DM i przewlekłą chorobą nerek (eGFR 30- mniej niż lub równe 90 mL/min/1,73 m2 ) i albuminuria (300–5000 mg/g), które były stabilne na reninie– blokadę układu angiotensyny przez 4 tygodnie lub dłużej, aby otrzymać kanagliflozynę w dawce 100 mg lub placebo. Badanie przerwano wcześniej po przeprowadzeniu analizy okresowej, której mediana czasu obserwacji wynosiła 2,62 roku. Kanagliflozyna powodowała zmniejszenie względnego ryzyka pierwotnego złożonego punktu końcowego o 30% (ESKD, podwojenie poziomu kreatyniny w surowicy lub śmierć z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych). W grupie kanagliflozyny ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru było o 31% niższe (HR 0,80; 95% CI, 0,67 do 0,95; P=0,01) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HR 0,61; 95). % CI, 0,47 do 0,80; p < 0,001).

Biorąc pod uwagę wyraźne korzyści kanagliflozyny dla nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z albuminurią i T2DM, drugie badanie dotyczące wpływu dapagliflozyny na nerki opublikowano w 2020. Do badania DAPA-CKD randomizowano 4304 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR 25–75 ml/min/1,73m2), z cukrzycą lub bez, albuminurią (200 do 5{{ 49}}00 mg/g), u których uzyskano stabilny wynik w wyniku blokady układu renina-angiotensyna przez 4 tygodnie lub dłużej i którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg/g lub placebo.2 Jeszcze raz: badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność. W grupie otrzymującej dapagliflozynę ryzyko względne zostało zmniejszone o 44%, na co złożyło się pierwotne złożone trwałe zmniejszenie szacowanego GFR o co najmniej 50%, ESKD lub śmierć z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych (HR 0,56, 95% CI, 0,45 do 0,68; P < 0,001). Korzyści sercowo-naczyniowe ze stosowania dapagliflozyny, czyli klasy SGLT2i, były wyraźnie widoczne przy 29% zmniejszeniu względnego ryzyka obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca. Działanie dapagliflozyny było zaskakująco podobne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z cukrzycą lub bez cukrzycy. Główne badania z różnymi SGLT2i można zobaczyć na rycinie 1. Kolejnym badaniem w świecie rzeczywistym, oceniającym wyniki leczenia nerek przy stosowaniu SGLT2i, było CVD-REAL 3.19. To badanie obserwacyjne wykazało, że stosowanie SGLT2i było związane ze zmniejszonym spadkiem eGFR (różnica w nachyleniu dla SGLT2i vs. inne leki hipoglikemizujące 1,53 ml/min/1,73 m2 rocznie, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) i mniejszą częstość występowania poważnych zdarzeń nerkowych (współczynnik ryzyka 0,49, 95% CI 0,35–0,67; p < 0,0001) . Ustalenia te były również spójne w podgrupach i różnych regionach na całym świecie.

Niedawno opublikowano badanie dotyczące wyników leczenia nerek specyficzne dla empagliflozyny (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2 ) ze stosunkiem albumina:kreatynina w moczu Większym lub równym 200 mg/g (lub stosunkiem białko:kreatynina Większym lub równym 3 {{30}}0 mg/g). Średni wiek wynosił 63,8 lat, u 54% nie występowała cukrzyca w wywiadzie, a średni eGFR wynosił 37,5 ml/min/1,73 m2. Po medianie obserwacji wynoszącej 2,0 lata progresja choroby nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpiły u 432 z 3304 pacjentów (13,1%) w grupie otrzymującej empagliflozynę i u 558 z 3305 pacjentów (16,9%) w grupie placebo (ryzyko współczynnik 0,72; 95% przedział ufności [CI]: 0,64 do 0,82; p < 0,001). Wyniki były również spójne wśród pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy. Dane te były porównywalne z wcześniejszymi twardymi wynikami badań dotyczących kanagliflozyny i dapagliflozyny. Dane te zostały zaprezentowane podczas spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego z okazji Tygodnia Nerek w 2022 r., z wielkim entuzjazmem i podekscytowaniem.

Rycina 1 Wybrane badania kliniczne inhibitorów SGLT2 w leczeniu CVD i CKD. *Istotne w przypadku śmierci CV lub HHF, ale nie w przypadku MACE. Za zgodą Jeffersona Triozziego. Dostępne pod adresem: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Skróty: ASCVD, miażdżycowa choroba układu krążenia; T2DM, cukrzyca typu 2; CKD, przewlekła choroba nerek; eGFR, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej; CV, układ sercowo-naczyniowy; MI, zawał mięśnia sercowego; SCr, kreatynina w surowicy; ESKD, schyłkowa choroba nerek; HF, niewydolność serca; GDMT, terapia medyczna oparta na wytycznych; MACE, poważne niepożądane zdarzenia sercowe; HHF, hospitalizacja z powodu niewydolności serca.

Inhibitory SGLT2 stają się i powinny być leczeniem pierwszego rzutu, wraz z blokerami RAAS, w leczeniu pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, ze względu na korzyści sercowo-nerkowe. Ich bezpieczeństwo jest nadal potwierdzane w kolejnych dużych badaniach z randomizacją. W szczególności kwestia amputacji i złamań, którą obserwowano wcześniej w badaniu CANVAS, jest obecnie porównywalna z placebo w badaniach DAPA-CKD i EMPA-KIDNEY. Infekcje grzybicze i drogi moczowe nadal stanowią problem, ale lepsze badania przesiewowe i monitorowanie w oparciu o rzeczywiste doświadczenia powinny sprawić, że problemy te będą rzadsze.

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop