Rola receptorów rozpoznawania wzorców i mikrobioty w zaburzeniach neurologicznych Część 2

Receptory Toll-podobne

Receptory TLR stanowią rodzinę transbłonowych receptorów PRR o dużej ekspresji, odpowiedzialnych za inicjowanie przekazywania sygnału w odpowiedzi na PAMP i uszkodzenie tkanki.

Przezbłonowa odnosi się do klasy białek znajdujących się na błonie komórkowej, które mogą przekazywać sygnały z zewnątrz komórki do wnętrza komórki. Pamięć jest zdolnością poznawczą charakterystyczną dla człowieka. Pozwala nam przechowywać i przetwarzać informacje po ich otrzymaniu, abyśmy mogli lepiej dostosować się do otoczenia.

Chociaż nie poznaliśmy jeszcze w pełni dokładnego związku między białkami transbłonowymi a pamięcią, coraz więcej badań pokazuje, że może istnieć pewne powiązanie między białkami transbłonowymi a pamięcią.

Białka transbłonowe są szeroko rozpowszechnione w mózgu i mogą uczestniczyć w wielu procesach biologicznych związanych z pamięcią. Na przykład mogą bezpośrednio lub pośrednio wpływać na skuteczność transmisji synaps, wpływając w ten sposób na tworzenie pamięci. Ponadto mogą również regulować wzrost i przeżycie komórek nerwowych w trakcie rozwoju układu nerwowego, wpływając w ten sposób na rozwój pamięci.

Ponadto niektóre badania wykazały również, że białka transbłonowe mogą wpływać na stan funkcjonalny neuronów i ich reakcję na bodźce zewnętrzne, wpływając w ten sposób na naszą zdolność przetwarzania informacji. W ten sposób białka transbłonowe stały się ważnymi cząsteczkami regulującymi pamięć.

Oczywiście nie możemy po prostu myśleć, że w białkach transbłonowych chodzi wyłącznie o pamięć. Na pamięć ludzką wpływa wiele czynników, takich jak czynniki środowiskowe, osobiste doświadczenia, czynniki genetyczne i tak dalej. Jednak w każdym razie białka transbłonowe są jednym z ważnych czynników regulujących pamięć.

Krótko mówiąc, chociaż nie poznaliśmy jeszcze w pełni dokładnego związku między białkami transbłonowymi a pamięcią, istnieje coraz więcej dowodów na to, że może istnieć między nimi pewne powiązanie. Dlatego w przyszłych badaniach możemy skupić się na związku między białkami transbłonowymi a pamięcią, aby dalej zgłębiać tajemnicę ludzkiej pamięci. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola może również regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Lokalizacja każdego TLR pozwala na klasyfikację na dwie grupy: te wyrażane na błonie komórkowej (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) oraz te wyrażane w cytoplazmie i organellach (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (ryc. 3).

Do chwili obecnej scharakteryzowano 11 ludzkich i 13 mysich TLR (Akira i Takeda, 2004). Aktywacja każdego TLR, po specyficznym rozpoznaniu PAMP, powoduje zmianę konformacyjną w receptorze, umożliwiając rekrutację odpowiedniego dalszego adaptera sygnalizacyjnego, co z kolei aktywuje specyficzne czynniki transkrypcyjne i późniejsze wrodzone odpowiedzi immunologiczne (Takeuchi i Akira, 2001).

Zidentyfikowano cztery białka adaptorowe, każde odpowiedzialne za specyficzną odpowiedź immunologiczną. Na przykład wiadomo, że uniwersalne białko adaptorowe MyD88 indukuje aktywację NF-κB i białka aktywatora 1 (AP-1), wywołując ekspresję cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy guza (TNF).

Alternatywnie, TLR3 i TLR4 mogą przekazywać sygnał poprzez białko adaptorowe Toll/IL-1, zawierające domenę receptora, indukującą interferon-(TRIF) do aktywacji interferonu typu I (IFN) (Fitzgerald i in. 2003).

Regulacja tych odpowiedzi jest ściśle kontrolowana poprzez modyfikacje potranslacyjne, takie jak glikozylacja (Weber i in. 2004; Sun i in. 2006; Abdulkhalek i in. 2011; Iavarone i in. 2011) oraz ubikwitynacja (Boone i in. 2004; Chuang i Ulevitch, 2004; Shembade i in. 2010; Guedeset in. 2014; Kinsella i in. 2018) oraz poprzez negatywne sprzężenie zwrotne (Scott i in. 1993; Renner i Schmitz, 2009).

Zakłócenie aktywacji lub dojrzewania TLR może prowadzić do rozregulowania odpowiedzi immunologicznej (Barrat i in. 2005; Reynolds i in. 2010; Ziegler i in. 2011; SuarezFarinas i in. 2013; Cavalcante i in. 2018).

Pomimo ciągłej ekspozycji na ligandy TLR w świetle jelita, IEC wykazują niski poziom TLR. Wprowadzenie bakterii chorobotwórczych powoduje regulację w górę niektórych receptorów TLR, mianowicie TLR2, TLR4, TLR5 i TLR9 (Muzio i in. 2000; Gewirtz i in. 2001; Ewaschuk i in. 2007), podczas gdy inne ulegają zróżnicowanej ekspresji w odpowiedzi na bakterie chorobotwórcze.

Receptory TLR odgrywają ważną rolę w utrzymaniu interakcji gospodarz-drobnoustroje i odporności błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Pojawiają się badania podkreślające nowy związek między receptorami TLR a chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym AD, PD i stwardnieniem rozsianym. Wykazano związek między stanem zapalnym związanym z mikroflorą jelitową a amyloidozą mózgu w chorobie Alzheimera, przy czym amyloidy bakteryjne są zdolne do inicjowania ekspresji cytokin zapalnych (Nishimori i wsp. 2012).

W mózgach chorych na AD zaobserwowano większe obciążenie bakteryjne LPS (Zhan i in. 2016), a podawanie LPS myszom doprowadziło do długotrwałego zwiększenia deficytów amyloidowych i poznawczych (Kahn i in. 2012). W dalszych badaniach zaobserwowano wzrost poziomu amyloidu w mózgach myszy wraz ze zmianami w mikrobiocie jelitowej (Kaji i in. 2010).

Zależna od LPS sygnalizacja TLR4 jest zmniejszona u myszy AD, co sugeruje, że TLR4 może odgrywać rolę w manifestacji choroby (Go i wsp. 2016). U pacjentów z chorobą Parkinsona nieprawidłowo sfałdowane białko -synukleina aktywuje mikroglej poprzez TLR2, aktywując zależną od MyD88-zależną od MyD sygnalizację NF-κB, co z kolei zwiększa ekspresję TLR. TLR4 wykazuje także obserwowalną interakcję z -synukleiną i powoduje genetyczny nokaut myszy chronionych przed neurodegeneracją TLR4- (Stefanova et al. 2011).

U myszy z zachowaniami depresyjnymi zaobserwowano zwiększoną przepuszczalność jelit i translokację bakterii prowadzącą do aktywacji TLR4 w korze przedczołowej (Martin-Hernandez i in. 2016). Wreszcie ekspresja TLR2 jest zwiększona zarówno u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i, w modelu mysim, z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE) (Fujiwara i in. 2018).

Chociaż zaangażowane szlaki sygnałowe nie są dobrze poznane, u myszy z nokautem TLR2 rozwija się osłabiony EAE, co sugeruje rolę TLR2 (Fujiwara i in. 2018). Badania wykazały, że mikrobiota u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest bezpośrednio odpowiedzialna za rozregulowanie receptora TLR2 i jego późniejszą rolę w patologii (Wasko i in. 2020).

Podsumowując, badania te wskazują na znaczenie sygnalizacji TLR w rozwoju wielu zaburzeń neurologicznych i przedstawiają nowe strategie terapeutyczne umożliwiające ich leczenie. Nasza wiedza na temat zaburzeń neurologicznych i znaczenia mikroflory jelitowej w ich rozwoju stale się poszerza, wyznaczając nowe cele leczenia identyfikowany.

W szczególności PRR mogą stanowić atrakcyjne cele ze względu na ich funkcję jako pierwszej linii obrony przed patogenami i ich rozregulowanie w wielu patologiach chorobowych (Mullen i in. 2015).

Ukierunkowanie sygnalizacji TLR2 poprzez zwiększoną tolerancję TLR2 w mysim modelu stwardnienia rozsianego. Znacząco wzmocniona remielinizacja OUN (Wasko i in. 2019). W badaniach in vitro wykazano, że mutacja powodująca utratę funkcji w genie TLR4 hamuje aktywację mikrogleju i monocytów przez peptydy amyloidu Alzheimera (Walter i in. 2007).

Leczenie melatoniną było korzystne w osłabianiu aktywacji inflammasomu NLRP3 w następstwie zachowań podobnych do depresji wywołanych LPS, częściowo poprzez zmniejszoną aktywację mikrogleju (Arioz i wsp. 2019). Konieczne są dalsze badania nad mechanizmami regulowanymi przez te PRR, aby zidentyfikować więcej celów w leczeniu i zapobieganiu wielu chorobom. zaburzenia neurodegeneracyjne i neurorozwojowe.

PRR w innych chorobach

Oprócz ich roli w zaburzeniach neurologicznych, PRR powiązano z rozwojem innych zaburzeń, w tym chorób autoimmunologicznych. Polimorfizmy zarówno Nod1, jak i Nod2 powiązano ze zwiększoną podatnością na zespół Guillaina-Barrena, zaburzenie autoimmunologiczne atakujące obwodowy układ nerwowy (Kharwar i in. 2016).

Ponadto zaobserwowano zwiększoną ekspresję Nod1 i Nod2 w patogenezie zespołu Vogta – Koyanagi – Harady, rzadkiej choroby autoimmunologicznej (Deng i in. 2016). Dodatkowo polimorfizmy w rodzinie NLR zwiększają ryzyko rozwoju IBD, przy czym myszy z niedoborem Nod1 i Nod2 wykazują zwiększone nasilenie zapalenia jelita grubego wywołanego DSS (Natividad i in. 2012), a mutacje Nod2 korelują z dysbiozą u pacjentów z IBD (Aschard i in. 2019).

Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) zlokalizowany na chromosomie 1q44 poniżej NLRP3 był już wcześniej powiązany ze zwiększoną podatnością na chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) (Villani i in. 2009), ale nowsze badania przeprowadzono na populacji pacjentów z Chin Han (Zhang i in. 2014). a panel pacjentów w Wielkiej Brytanii (Lewis i wsp. 2011) wskazują, że SNP w genie NLRP3 są ściślej powiązane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) niż z CD.

Mimo to mutacja CARD8 powodująca utratę funkcji u pacjentów z CD prowadzi do zwiększonej aktywacji NLRP3, co wskazuje, że NRLP3 może odgrywać rolę w patogenezie CD (Schoultz i in. 2009; Mao i in. 2018). Myszy NLRP3−/− wykazywały wyższą wrażliwość na zapalenie jelita grubego wywołane tooksazolonem, co wskazuje na ochronną rolę inflammasomu w UC (Itani i in. 2016).

W przypadku receptorów TLR aktywacja receptora, a następnie sygnalizacja NF-κB w jelitach są ważne dla przeżycia neuronów jelitowych odpowiedzialnych za ruchliwość jelit. Modele myszy z nokautem wskazują, że TLR4 jest ważny dla motoryki jelit, z opóźnioną motoryką przewodu pokarmowego związaną ze zmniejszoną liczbą neuronów nitrergicznych (Anitha i in. 2012).

Wstępne badania sugerują rolę TLR4 w rozwoju atrofii wieloukładowej (MSA), gdzie, podobnie jak w przypadku PD, u pacjentów z MSA stwierdzono zaburzenia białek połączeń ścisłych i wyższą ekspresję TLR4 w błonie śluzowej esicy okrężnicy w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną (Engen i in. al. 2017). Podsumowując, odkrycia te pokazują kluczową rolę, jaką odgrywają NLR w wielu szlakach chorobowych, podkreślając ich potencjał w utrzymaniu normalnej fizjologii.

Wnioski

PRR, w szczególności rodziny NLR i TLR, uznano za nowe mechanizmy sygnalizacyjne w rozwoju wielu złożonych zaburzeń neurologicznych, prawdopodobnie działające niezgodnie z wieloma innymi szlakami sygnałowymi.

Ich wysoki poziom ekspresji w wielu tkankach, w szczególności w przewodzie pokarmowym, czyni je atrakcyjnym celem dla dalszych badań mikroflory jelitowej i jej wpływu na zdrowie człowieka oraz rozwój funkcji jelitowo-mózgowych.

Finansowanie

Badania te były wspierane przez NIH 1R01AT009365-01 (do MGG).

Biografia

Ciara Keogh uzyskała tytuł licencjata z genetyki (z wyróżnieniem) na Dublin City University w Dublinie w Irlandii w 2018 r. Podczas doktoratu na University College Dublin pod kierunkiem dr Eoina Cumminsa pracowała nad wpływem dwutlenku węgla na sygnalizację zapalną.

Shethen przeniosła się do Szkoły Medycyny Weterynaryjnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis, gdzie pod nadzorem dr Melanie Gareau badała rolę antybiotyków w sygnalizacji osi mikrobiota–jelito–mózg u noworodków myszy.

Referencje

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R i Szewczuk MR (2011). Sialidaza Neu1 i metaloproteinaza macierzy-9 są niezbędne do aktywacji receptora Toll-podobnego i sygnalizacji komórkowej. J Biol Chem 286, 36532–36549. [PubMed: 21873432]

2.Akira S. i Takeda K. (2004). Sygnalizacja receptora Toll-podobnego. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT i Srinivasan S (2012). Produkty drobnoustrojów jelitowych regulują motorykę przewodu pokarmowego myszy poprzez sygnalizację receptora Toll-podobnego 4. Gastroenterologia 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H i Diaz Heijtz R (2017). The static peptydoglikan-sensing molekuła Pglyrp2 moduluje rozwój mózgu i zachowanie.Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K i Genc S (2019). Melatonina osłabia wywołane przez LPS ostre zachowania depresyjne i aktywację inflammasomu mikrogleju NLRP3 poprzez szlak SIRT1/Nrf2. Przedni Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D i Sokol H (2019). Wpływ genetyczny na mikroflorę komensalną u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D i Taneja V (2019). Komensale jelitowe związane z autoimmunizacją modulują przepuszczalność jelit i odporność u humanizowanych myszy. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F i Nombela C (2012). Mikrobiom jest organem człowieka. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O i Coffman RL (2005). Kwasy nukleinowe pochodzenia ssaczego mogą działać jako endogenne ligandy dla receptorów Toll-podobnych i mogą promować toczeń rumieniowaty układowy. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC i Grimes C (2020). Fragmenty bakteryjnego peptydoglikanu w różny sposób regulują wrodzoną sygnalizację immunologiczną. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C i Ma A (2004). Enzym modyfikujący ubikwitynę A20 jest wymagany do zakończenia odpowiedzi receptora Toll-podobnego. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diament B i Pettersson S (2014). Mikrobiota jelitowa wpływa na przepuszczalność bariery krew-mózg u myszy. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com