Rola mikroflory jelitowej u dzieci z chorobami nerek Ⅱ

3. Wpływ mikroflory jelitowej na chorobę nerek u dzieci

Obecnie powszechnie wiadomo, że mikroflora jelitowa ma wpływ na zdrowie i choroby człowieka. Chociaż interakcja nerki-jelita wyraźnie odgrywa kluczową rolę w pojawieniu się i postępie kilku chorób nerek u dorosłych, związek między mikroflorą jelitową a zdrowiem nerek w populacji pediatrycznej nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony.

Tabela 1 zawiera podsumowanie zmian w składzie mikroflory jelitowej i metabolitach w różnych chorobach nerek u dzieci [36–45], w oparciu o dostępne informacje zaczerpnięte z literatury. Główne ustalenia dotyczące profili mikroflory jelitowej skupiały się głównie na trzech typach dysbiozy jelitowej: zmianach w taksonach kluczowych, utracie różnorodności i zmianach w metabolitach pochodzących z mikroflory jelitowej.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DLAPChN

W jednym badaniu, w którym wzięło udział 86 dzieci i młodzieży z PChN, wykazano, że u nich występujePChN, etap 2–3mieli niższe stężenia w moczu TMAO i DMA niżu osób w stadium PChN1 [36]. Dodatkowo liczebność rodzaju Prevotella była ujemnie skorelowana z nieprawidłowościami BP określanymi za pomocą 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi (ABPM). W innej grupie dzieci i młodzieży z CKD w stadium 1–4 (n=78) nieprawidłowe wartości BP korelowały ze zwiększonymi stężeniami kwasu masłowego i propionowego w osoczu [37]. W 1-rocznym badaniu kontrolnym wykazano dodatnią korelację pomiędzy wysokim wskaźnikiem maślanu w osoczu a pogorszeniem ciśnienia krwi. Podczas obserwacji stężenie maślanu w osoczu obniżyło się odpowiednio o 2,12 i 4,41 µM w grupach ze stabilnym i pogorszonym BP [39]. Odkrycia te sugerują, że wskaźnikowe stężenie maślanu w osoczu wydaje się korelować z niekorzystnymi wynikami sercowo-naczyniowymi [39]. Ponadto u dzieci z przewlekłą chorobą nerek i zapaleniem nerek innym niż kłębuszkowe występowała większa liczebność rodzaju Verrucomicrobia z rodzaju Akkermansia i gatunku Bifidobacterium bifidum w porównaniu z dziećmi z kłębuszkowym zapaleniem nerek [37].

Zgodnie z wcześniejszymi badaniami wDorośli z PChN[46] stężenie TMAO w osoczu ma ujemną korelację z czynnością nerek u młodzieży, ponieważ w jednym badaniu wykazano, że dzieci w 2.–4. stadium PChN mają wyższe poziomy TMAO i TMA w porównaniu z dziećmi w 1. stadium CKD [38]. W badaniu tym, obejmującym 115 dzieci i młodzieży z przewlekłą chorobą nerek w stadium 1–4, wykazano, że u osób z nadciśnieniem tętniczym niski odsetek typów Cyanobacteria, rodzajów Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia i Faecalibacterium. Ponadto u dzieci z CKD i nieprawidłowościami BP wykazano niski odsetek drobnoustrojów wytwarzających TMA [47], takich jak Gemella, Providencia i Peptosreptoccocus. W innym badaniu wzięło udział 38 dzieci i młodzieży z zaawansowaną chorobąPChN, etap 3–5wykazano, że poziom metabolitów pochodzących od tryptofanu wzrastał w sposób zależny od etapu [40].

Narażenie na środowisko mocznicowe w przebiegu schyłkowej niewydolności nerek (ESKD) oceniano u 16 dzieci i młodzieży poddanych dializie otrzewnowej (PD, n=8) lub hemodializie (HD, n=8). [41]. U dzieci chorych na PD lub HD występowało zwiększone stężenie w osoczu toksyn mocznicowych pochodzących z metabolizmu drobnoustrojów jelitowych, IS i PCS [41]. Choroba Parkinsona doprowadziła do spadku różnorodności i liczebności bakterii z rodziny Enterobacteriaceae. Ponadto u dzieci z ESKD chorych na HD stwierdzono zwiększoną liczebność rodzaju Bacteroidetes, podczas gdy u dzieci poddawanych PD wykazano zwiększony odsetek typów Firmicutes i Actinobacteria. Tylko dwa badania oceniały mikroflorę jelitową u dzieci otrzymujących KT [40,41]. Chociaż u tych dzieci nastąpiła poprawa czynności nerek, KT nadal zakłócała barierę jelitową, zmniejszała różnorodność i zaburzała równowagę metabolitów drobnoustrojów [40,41].

Do chwili obecnej przeprowadzono kilka badań u dzieci i młodzieży w celu oceny wpływu mikroflory jelitowej na idiopatyczny zespół nerczycowy (INS). Jedno z doniesień wykazało, że u dzieci z INS z nawrotami INS występował niski odsetek drobnoustrojów wytwarzających maślan i niski poziom kwasu masłowego w kale [42]. Drobnoustroje te należą do klastrów Clostridium IV i XIVa, w tym Clostridium orbiscindens, Eubacterium Hallii, Roseburia jelitowe, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia jelitowe, Eubacterium spp. i Butyrivibrio spp.

Wcześniejsze badanie wykazało, że po 4 tygodniach doustnego leczenia prednizonem u 20 dzieci z INS zaobserwowano wzrost liczebności rodzajów Romboutsia, Stomatobaculum i Cloacibacillus [43]. U 20 dzieci z INS wykazano, że leczenie probiotykami chroni przed nawrotami choroby i towarzyszyło mu zwiększenie liczby drobnoustrojów wytwarzających maślan oraz liczby komórek Treg regulujących krew [44]. Ponieważ równowaga między Treg i TH17 jest zaangażowana w zapalenie nerek, leczenie probiotykami może mieć korzystny wpływ na oś nerkowo-jelitową poprzez regulację immunologiczną. Ponadto oceniano wpływ immunologiczny diety bezglutenowej i bezmlecznej (GF/DF) na mikroflorę jelitową i równowagę Treg/TH17 u dzieci ze steroidoopornym zespołem nerczycowym (SRNS) [45]. U 16 dzieci z SRNS, 4-tygodniowa interwencja dietetyczna GF/DF zmieniła skład mikroflory jelitowej, charakteryzując się wzrostem liczby Lachnospira, Bacteroides i Faecalibacterium [45]. Dodatkowo dieta GF/DF wykazywała działanie przeciwzapalne z 4-krotnym wzrostem stosunku Treg/TH17.

Nie tylko zbiorowiska drobnoustrojów w jelitach powiązano z chorobami nerek u dzieci, ale mikrobiom moczu powiązano także z infekcjami dróg moczowych (UTI), refluksem pęcherzowo-moczowodowym i pęcherzem neurogennym [48,49]. Niemniej jednak jak dotąd nie ma informacji na temat wpływu mikroflory jelitowej na te choroby.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4. Terapia ukierunkowana na mikroflorę jelitową

W świetle wysokiej korelacji między mikroflorą jelitową a chorobą nerek potencjalne terapie mające na celu modulację mikroflory jelitowej i metabolitów drobnoustrojów mogą okazać się obiecującymi strategiami zapobiegania chorobom nerek. W praktyce klinicznej w leczeniu chorób nerek zastosowano kilka terapii ukierunkowanych na mikroflorę jelitową, w tym interwencję dietetyczną, probiotyki i prebiotyki. Ponadto w eksperymentalnych chorobach nerek badano postbiotyki, przeszczep mikrobioty kałowej (FMT) i modulację metabolitów bakteryjnych. Każda terapia została zilustrowana na rycinie 2 i omówiona po kolei.

4.1. Interwencje dietetyczne

Interwencje dietetyczne działają w pierwszej kolejnościleczenie PChNze względu na ich rolę wpoprawę wyników leczenia PChN. Donoszono, że dieta niskobiałkowa z przewagą roślin zmienia mikrobiom jelitowy, co może modulować wytwarzanie toksyn mocznicowych i spowalniać postęp PChN i CVD [50]. Dieta bogata w błonnik może zapobiegać postępowi PChN u osób z PChN [51] i była związana z odbudową mikroflory jelitowej oraz zwiększoną liczebnością bakterii wytwarzających SCFA [52]. Donoszono także, że spożycie aminokwasów zawierających siarkę w diecie łagodzi postęp PChN i związane z nim powikłania u dorosłych pacjentów i w modelach choroby [53,54]. Zgodnie z powyższymi badaniami interwencje dietetyczne rzeczywiście wpływają na mikroflorę jelitową i wykazują korzyści w odniesieniu do progresji PChN. Jednakże nie zbadano jeszcze odpowiednio, czy te interwencje dietetyczne są korzystne w przypadku chorób nerek u dzieci. Jak dotąd tylko jedno badanie wykazało, że dieta bezglutenowa i bezmleczna wpływa na mikroflorę jelitową i równowagę Treg/TH17 u dzieci z SRNS [45].

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.2. Probiotyki

Probiotyki definiuje się jako żywe bakterie, których podanie przynosi korzyści zdrowotne [55]. Do głównych probiotyków zalicza się jeden lub więcej szczepów z rodzajów Bifidobacterium, Lactobacillus i Streptococcus [55]. Niektóre mikroorganizmy probiotyczne mogą mieć korzystny wpływ na PChN u dorosłych [56,57], choć dowody dotyczące ich roli w PChN u dzieci są dość rzadkie. Jednym z przykładów probiotyku jest Clostridium butyricum, drobnoustrój wytwarzający maślan [58]. Suplementacja Clostridium butyricum w okresie remisji może zmniejszyć częstość nawrotów i stosowanie leków immunosupresyjnych u dzieci z INS [44]. Korzystne działanie Clostridium butyricum było związane ze zwiększoną liczbą komórek Treg i bakterii wytwarzających maślan.

Oprócz PChN, niektóre probiotyki, takie jak Lactobacillus salivarius i Bifidobacterium bifidum, wykazały swoje korzystne działanie w osłabianiu AKI w modelach zwierzęcych [59,60], podczas gdy ich rola w AKI u dzieci pozostaje nieznana.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.3. Prebiotyki

Prebiotyki to selektywnie fermentowane składniki, które mają korzystne działanie poprzez stymulację wzrostu lub aktywności drobnoustrojów jelitowych [61]. Jak omówiono w innym miejscu [62], dowody wykazały, że prebiotyczna inulina, fruktooligosacharydy, oporna skrobia i rozpuszczalny błonnik mogą redukować toksyny mocznicowe i sprzyjać wzrostowi pożytecznych drobnoustrojów u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Ponadto niektóre pokarmy prebiotyczne, takie jak resweratrol i olej czosnkowy, wykazały korzyści w ochronie przed PChN u dzieci i związanymi z nią powikłaniami na modelach zwierzęcych [63,64]. Chociaż leczenie probiotykami wykazuje korzystne skutki u dorosłych z PChN i na modelach zwierzęcych, wiele pozostaje do wyjaśnienia na temat ich roli w PChN u dzieci.

W przeciwieństwie do PChN wpływ prebiotyków na AKI jest nadal niejasny. Jak dotąd tylko trwające, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane, w którym oceniano prebiotyki i probiotyki u pacjentów z septycznym AKI.

4.4. Postbiotyki

Wykorzystanie substancji wytwarzanych przez bakterie lub pochodzących od bakterii, czyli postbiotyków, ujawniło korzyści zdrowotne [65]. Postbiotyki mogą zawierać różne składniki, takie jak metabolity, frakcje komórkowe, pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, lizaty bakteryjne i polisacharydy zewnątrzkomórkowe [65]. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), takie jak octan, propionian i maślan, są dobrze znanymi metabolitami postbiotycznymi.

Postbiotyki mają pomagać w zachowaniu bariery jelitowej, zmniejszeniu stanu zapalnego i regulacji poziomu cukru we krwi, a także pomóc w leczeniu kilku schorzeń, od chorób trawiennych po różne choroby przewlekłe [65]. Jako postbiotyk, ochronny wpływ suplementacji SCFA na AKI [66] i CKD [67] badano na modelach zwierzęcych. Dowody eksperymentalne wskazujące, że suplementacja maślanu lub propionianu zapobiega nadciśnieniu, są związane ze zwiększoną ekspresją w nerkach receptora SCFA sprzężonego z białkiem G receptora 41 [67,68]. Niemniej jednak obecnie nie ma informacji na temat stosowania postbiotyków w chorobach nerek u dzieci.

4,5. Przeszczep mikroflory kałowej

FMT jest w stanie odbudować różnorodność i skład mikroflory, przekazując zdrową mikroflorę jelitową biorcom. Do chwili obecnej FMT było szeroko badane w różnych zaburzeniach klinicznych związanych z mikrobiomem, nie tylko u dorosłych [69], ale także w populacji pediatrycznej [70]. Jednakże dowody dotyczące stosowania FMT w leczeniu chorób nerek u ludzi pozostają bardzo ograniczone.

W jednym opisie przypadku wykazano, że FMT łagodzi objawy zespołu nerczycowego i poprawia czynność nerek u pacjenta z nefropatią błoniastą [71]. W innym doniesieniu wykazano, że u dwóch pacjentów z nefropatią immunoglobuliny A (IgA) poddawanych FMT wykazano częściową remisję, charakteryzującą się zmniejszeniem białkomoczu i stabilną funkcją nerek [72]. Te przykłady wstępnych dowodów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności FMT w leczeniu chorób nerek u dorosłych mogą otworzyć nową drogę do jego zastosowania w leczeniu dzieci i młodzieży.

4.6. Modulacja metabolizmu bakterii

AST-120 to doustny sorbent, który może adsorbować małe cząsteczki organiczne gromadzące się w jelitach pacjentów z przewlekłą chorobą nerek [73]. W ludzkiej i eksperymentalnej PChN AST-120 może redukować toksyny mocznicowe i wykazywać korzyści sercowo-naczyniowe [74–76]. Jednakże jego wpływ na progresję PChN pozostaje niejednoznaczny [77]. Konieczne są dalsze badania, aby zrozumieć potencjalne korzyści wynikające z wchłaniania toksycznych metabolitów drobnoustrojów w celu opóźnienia postępu PChN u dzieci.

Ostatnio badacze zwrócili uwagę na modulację TMAO [78]. W miarę przekształcania TMA w TMAO do hamowania TMAO stosuje się hamowanie jelitowej produkcji TMA przez mikrobiologiczne inhibitory liazy cholinowej TMA, takie jak 3, 3-dimetylo-1-butanol (DMB) lub jodometylocholina (IMC). produkcja na modelach zwierzęcych [78–80]. Nasza niedawna praca wykazała, że leczenie IMC zmniejszyło TMAO, zmieniło skład mikroflory jelitowej i zapobiegło nadciśnieniu u potomstwa w modelu CKD indukowanej adeniną [81]. Odkrycia te teoretycznie wykazały, że ukierunkowana redukcja TMAO może mieć potencjał terapeutyczny w zapobieganiu PChN u dzieci, nawet jeśli wyniki te wymagają dalszego tłumaczenia klinicznego.

25% 50% Echinacoside Cistanche

Chociaż obecne dowody sugerują, że leczenie antybiotykami zmniejsza różnorodność mikroflory jelitowej, powodując dysbiozę jelit [82], poprzednie badanie wykazało, że wankomycyna może usuwać toksyny mocznicowe pochodzące z mikroflory jelitowej, IS i PCS u pacjentów z ESKD [83]. Biorąc pod uwagę, że różne antybiotyki mogą w różny sposób zmieniać skład mikroflory jelitowej i jej pochodnych metabolitów, interesujące będzie sprawdzenie, który antybiotyk można zastosować jako interwencję terapeutyczną w celu modulacji metabolitów bakteryjnych w celu poprawy PChN u dzieci.

5. Wnioski i perspektywy

Coraz więcej dowodów potwierdzających związek między dysbiozą drobnoustrojów a chorobą nerek u dzieci jest intrygujących, ale niekompletnych. W naszym przeglądzie literatury podsumowujemy obecnie opisywany mikrobiom jelitowy i jego pochodne metabolity, które występują u dzieci z chorobami nerek. W zgłaszanych przypadkach u dzieci i młodzieży z chorobą nerek dominują PChN i INS. Główne ustalenia dotyczące profili mikroflory jelitowej skupiały się głównie na utracie różnorodności mikroflory, zmianach w taksonach kluczowych (np. bakteriach wytwarzających maślan) oraz zmianach w metabolitach pochodzących z mikroflory jelitowej (np. SCFA i TMAO). Te profile mikrobiomów są mniej więcej takie same jak w przypadku choroby nerek u dorosłych. Należy przyznać, że liczba przypadków chorób nerek u dzieci i młodzieży jest bardzo mała w porównaniu z tysiącami zgłaszanych przypadków dorosłych. W szczególności donoszono o nieprawidłowościach ciśnienia krwi związanych ze zmianami mikroflory jelitowej u dzieci we wczesnym stadium PChN [36–38], co wzmacnia znaczenie mikroflory jelitowej w tej wrażliwej grupie. Do chwili obecnej nie zgłoszono żadnych badań dotyczących mikroflory jelitowej związanych z AKI, UTI, kamicą moczową i nowotworami układu moczowo-płciowego w populacji pediatrycznej.

W przyszłości zalecamy wypełnienie luki pomiędzy badaniami dzieci i dorosłych skupiającymi się na chorobach nerek. Odsetek artykułów poświęconych populacji pediatrycznej wynosi mniej niż 10%. Warto zauważyć, że większość badań pediatrycznych obejmuje małą liczebność próby, co może zmniejszyć siłę badania i uczynić je bezsensownym. Biorąc pod uwagę, że opracowano znaczną ilość dowodów wskazujących na silny związek między mikroflorą jelitową a chorobami nerek u dorosłych pacjentów, w pediatrii nadal brakuje takich informacji. Dlatego konieczne jest przeprowadzenie dużych, wieloośrodkowych badań nerek u dzieci, aby potwierdzić rzeczywisty związek między społecznością drobnoustrojów a chorobami nerek w populacji pediatrycznej.

Modulacja mikroflory jelitowej za pomocą interwencji dietetycznych, probiotyków, prebiotyków, postbiotyków i FMT może być może pomóc w utrzymaniu zdrowia nerek. Jednakże kilka probiotyków i prebiotyków stosowanych u dorosłych nie zostało jeszcze przebadanych u dzieci, szczególnie w przypadku PChN. Biorąc pod uwagę, że mikrobiom jelitowy we wczesnym okresie życia wpływa na rozwój nerek i programuje chorobę nerek w późniejszym życiu [5], należy zwrócić większą uwagę na ocenę wartości terapii ukierunkowanych na mikroflorę jelitową w dzieciństwie, a nie w późniejszym życiu. Nasze zalecenia są takie, aby przeprowadzić badania mikroflory jelitowej w celu zidentyfikowania zbiorowiska mikroflory jelitowej i jej metabolitów na różnych etapach choroby, szczególnie na wczesnym etapie, oraz zapewnić terapię ukierunkowaną na mikroflorę jelitową dzieciom z PChN we wczesnych stadiach. Wskazówki te mogą dostarczyć istotnych wskazówek dotyczących etiologii choroby, mechanizmów molekularnych i potencjalnego leczenia chorób nerek u dzieci.

Podsumowując, podkreśliliśmy patogenetyczny związek między dysbiozą mikrobioty jelitowej a rozwojem chorób nerek u dzieci. Znaczące postępy w zrozumieniu mikroflory jelitowej odpowiedzialnej za choroby nerek u dzieci i ukierunkowane interwencje mogą otworzyć nowe możliwości zapobiegania różnym chorobom nerek nie tylko w dzieciństwie, ale nawet w późniejszym życiu.

Bibliografia

1. Lynch, Południowa; Pedersen, O. Mikrobiom jelitowy człowieka w zdrowiu i chorobie.N.angl. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [KrzyżRef] [PubMed]

2. Vandenplas, Y.; Carnielli, wiceprezes; Książyk, J.; Luna, MS; Migacheva, N.; Mosselmans, JM; Picaud, JC; Possner, M.; Singhal, A.;Wabitsch, M. Czynniki wpływające na rozwój mikroflory jelitowej we wczesnym okresie życia.Odżywianie2020, 78, 110812. [KrzyżRef] [PubMed]

3. Weiss, Georgia; Hennet, T. Mechanizmy i konsekwencje dysbiozy jelitowej.Komórka Mol. Nauka życia.2017, 74, 2959–2977. [KrzyżRef] [PubMed]

4. Luyckx, Wirginia; Bertrama, JF; Brenner, BM; Upadek, C.; Hej, MY; Ozanne, SE; Vikse, BE Wpływ zdrowia płodu i dziecka na nerkirozwoju i długoterminowego ryzyka nadciśnienia i chorób nerek.Lancet2013, 382, 273–283. [KrzyżRef]

5. Tain, YL; Hsu, CN Rozwojowe źródła przewlekłej choroby nerek: czy powinniśmy skupiać się na wczesnym okresie życia?Wewnętrzne J. Mol. Nauka.2017, 18, 381. [KrzyżRef]

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Schaefer, F.; Komitet Sterujący Światowego Dnia Nerek. Światowy Dzień Nerek 2016: Zapobieganiedziedzictwo choroby nerek w dzieciństwie.Pediatra Nefrol.2016, 31, 343–348. [KrzyżRef]

7. Yang, T.; Richards, EM; Pepina, CJ; Raizada, MK Mikrobiota jelitowa i oś mózg-jelito-nerki w nadciśnieniu tętniczym iprzewlekłą chorobę nerek.Nat. Wielebny Nephrol.2018, 14, 442–456. [KrzyżRef]

8. Hsu, CN; Tain, YL Przewlekła choroba nerek i mikroflora jelitowa: jaki jest ich związek na wczesnym etapie życia?Wewnętrzne J. Mol. Nauka.2022, 23, 3954. [KrzyżRef] 9. Chen, YY; Chen, DQ; Chen, L.; Liu, JR; Vaziri, Dakota Północna; Guo, Y.; Zhao, YY Metabolom mikrobiomu ujawnia wkładoś jelitowo-nerkowa w chorobie nerek.J.Tłum. Med.2019, 17, 5. [KrzyżRef]