Role receptora prostaglandyny w mikrośrodowisku guza i jego potencjalne zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej

Abstrakcyjny:Prostaglandyna E2 (PGE2) reguluje różne komórki wMikrośrodowisko guza (TME)i odgrywa ważną rolę wWzrost guza, przerzuty i odporność. PGE2 aktywuje różne dalsze szlaki sygnałowe przez swój kluczowy receptor prostogandyny E (EP4),Regulacja stanu zapalnego,Funkcja komórek odpornościowychoraz angiogeneza w celu promowania lub hamowania rozwoju guza. EP4 pokazuje potencjalne wartości aplikacji wChemioterapia uzupełniającai immunoterapia jako pojawiająca sięcel przeciwnowotworowy. Potrzebne są jednak przyszłe badania ról EP4 w mikrośrodowisku nowotworów, rozwój bezpieczniejszych i bardziej skutecznych leków EP4 oraz jego zastosowanie w spersonalizowanej immunoterapii.

Słowa kluczowe: receptor prostaglandyny e; Prostaglandin E2; Mikrośrodowisko guza; terapia raka

TCM Herbal Cistanche słynie z poprawy zdrowia prostaty
Kliknij zdjęcie, aby uzyskać więcej informacji

Skontaktuj się z nami, uzyskaj więcej informacji

Wykazano to duża liczba badańZapalenie może wpływać na różne aspekty występowania guzaoraz postęp, a także wybór leczenia guza [1]. W warunkach fizjologicznych układ odpornościowy organizmu ludzkiego zareaguje na inwazję zagraniczną lub zmiany autologiczne, które przejawia się jako występowanie i postęp stanu zapalnego. Niekontrolowana regulacja stanu zapalnego może prowadzić do transformacji ostrego stanu zapalnego w przewlekłe zapalenie, a długoterminowe działanie czynników odpowiedzi zapalnej zwiększy prawdopodobieństwo zapalnego mikrośrodowiska przechodzącego do mikrośrodowiska nowotworu (TME). Prostaglandyna E2 (PGE2) jest bardzo ważnym czynnikiem regulacyjnym zapalnym zarówno w zapalnym mikrośrodowisku, jak i TME, i jest szeroko rozłożona w różnych tkankach i komórkach ludzkiego ciała. Biosynteza PGE2 obejmuje trzy etapy: kwas arachidonowy (AA) jest uwalniany z glicerofosfolipidów na błonie pod katalizą fosfolipazy A2 (PLA2); Cyklooksygenaza (COX1/2) działa następnie na AA w celu wygenerowania prostaglandyny G2 (PGG2) i prostaglandyny H2 (PGH2); PGG2 jest dalej katalizowany przez specyficzne enzymy do produkcji PGH2; Wreszcie syntaza prostaglandyny (PTGES) katalizuje izomeryzację PGH2 do wytworzenia PGE2. PGE2 wiąże się z czterema różnymi receptorami sprzężonymi z białkiem G (EP1 ~ 4), aby aktywować różne szlaki sygnałowe i wywierają różnorodne efekty biologiczne, takie jak promowanie stanu zapalnego, bólu, rozszerzenia naczyń, wydzielanie kwasu żołądkowego i udział w regulacji immunologicznej [2]. Obecne badania czterech receptorów EP wykazały, że EP1 i EP3 raczej nie będą celami raka, podczas gdy potwierdzono, że EP2 i EP4 są zaangażowane w leczenie raka [3]. Chociaż EP4 został odkryty najnowszy i kiedyś pomylony z EP2 z powodu podobnych funkcji, osiągnął więcej wyników w badaniach klinicznych. Obecnie EP4 stał się ważnym celem immunoterapii przeciwnowotworowej. Wynika to z faktu, że inhibitory COX2 i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają działanie przeciwnowotworowe, ale mają niedopuszczalne działania niepożądane w przewodzie sercowo-naczyniowym i przewodu pokarmowym. Badania wykazały, że precyzyjne ukierunkowanie mechanizmu produkcyjnego i dalszego procesu działania PGE2 może uniknąć tych skutków ubocznych i opracować nowe cele terapeutyczne przeciwnowotworowe. W tym artykule dokonano przeglądu roli EP4, jednego z kluczowych dalszych receptorów PGE2, w TME i zastosowania ukierunkowania EP4 w leczeniu guza.

1 EP4 i PGE2

1.1 Mechanizm molekularny PGE 2- zależny od EP4 wpływający na odporność gospodarza i progresję guza

PGE2, jako bioaktywny metabolit lipidowy w TME, jest nadekspresja w różnych nowotworach złośliwych [4]. PGE2 indukuje proliferację guza, poprawia angiogenezę i hamuje funkcję komórek odpornościowych poprzez aktywację wielu szlaków sygnałowych receptora dalszego EP4, promując występowanie i postęp różnych nowotworów. W raku prostaty PGE2 aktywuje CAMP-PKA/PI3K-Okt poprzez receptor EP4, regulując wzrost i inwazję guza [5]. W raku jamy ustnej PGE2 reguluje migrację komórek nowotworowych poprzez sygnalizację EP4/PI3K/ORAI1 [6]. PGE2 może wpływać na hepatocyty żywicielskie i mikrośrodowisko nowotworu przez szlak sygnałowy ERK/COX2/PGE2 w wątrobowych komórkach gwiaździstych [7], wpływając na proliferację i przerzuty komórek raka wątroby. Różne badania raka wykazały, że receptory EP4 są ważnymi szlakami regulacji występowania i postępu komórek nowotworowych indukowanych PGE 2-.
Ciało ma złożoną różnorodność komórek i składników, a szlaki sygnałowe są usieciowane. Badanie osi sygnałowej PGE 2- EP4 pomaga ujawnić jej sposób działania z różnymi czynnikami zapalnymi w chorobach zapalnych lub guzach, a także możliwości zastosowania ukierunkowania na ten szlak. Na przykład badania wykazały, że sieciowanie między sygnałami TNF i EP4 może stać się nowym celem leku w leczeniu chorób zapalnych [8].

1.2 Szeroki wpływ EP4 na różne składniki komórkowe w TME jest kluczem do wpływu PGE2 na guzy

PGE2 jest ważnym mediatorem zapalnym i kluczowym czynnikiem zapalnym w TME. Receptory EP4 są szeroko wyrażane na powierzchni komórek nowotworowych i różnych komórek odpornościowych [9]. Ciągłe zapalenie może promować występowanie nowotworów w różnych narządach. Na przykład długotrwałe przewlekłe zapalenie jelit zwiększa ryzyko raka jelita grubego [10].
Zapalenie w miejscu guza może również hamować nadzór immunologiczny i chronić komórki rakowe [11].

1.2.1 Komórki odpornościowe

W TME funkcja inwigilacji odpornościowej komórek odpornościowych gospodarza (rozpoznawanie, prezentacja i eliminacja nieprawidłowych komórek) może być ujemnie regulowana przez komórki nowotworowe i inne komórki, co powoduje immunosupresję, co prowadzi do unikania inwigilacji immunologicznej. Nieodłączna odporność ciała i odporność adaptacyjna są regulowane przez ścieżkę PGE 2- EP4. Na przykład aktywacja receptora EP4 w komórkach T blokuje polaryzację komórek T pomocniczych (Th) Th1 i Th2 i T -komórek T, co pomaga komórkom nowotworowym uniknąć funkcji immunologicznej [12]. Niektóre guzy piersi polegają na PGE 2- EP4/PKA/EAPC, aby zwiększyć ekspresję immunologicznego punktu kontrolnego Tim -3 w komórkach T i hamują liczbę komórek T w TME [13].

W mikrośrodowisku immunologicznym guzów PGE2 może również wiązać się z receptorem EP4 na guzach i innych komórkach odpornościowych w celu wywierania regulacji odpornościowej. W mikrośrodowisku immunologicznym raka jelit PGE2 reguluje polarność i funkcję makrofagów nowotworowych poprzez receptor EP4, który może odgrywać rolę w ograniczaniu procesu rakotwórczości po zapaleniu jelitowym [14].
W TME komórki NK mogą pomóc przekształcić funkcję komórek T. Jednak PGE2 w zapalnym mikrośrodowisku może działać na receptory EP2 i EP4 na komórkach NK w celu hamowania funkcji komórek NK, powodując, że komórki nowotworowe uciekają od obrony odpornościowej [15].
Badania wykazały, że sygnały cAMP poniżej receptorów PGE2 EP2 i EP4 są odpowiedzialne za konwencjonalne dysfunkcję konwencjonalnych komórek dendrytycznych typu I (CDC1S). Blokowanie osi PGE 2- EP2/EP 4- może zapobiec dysfunkcji CDC1 w guzach, lokalnie rewitalizuj odpowiedzi CD 8+ i osiągnąć kontrolę immunologiczną raka [16]. PGE2 pośredniczy również w rozwoju i agregacji komórek supresorowych pochodzących z szpiku za pomocą EP4, pomagając guzom uciec od obrony immunologicznej [17].

1.2.2 Składniki śródmiąższowe i powiązane czynniki

PGE 2- EP4 ma kluczowy wpływ na produkcję i działanie innych czynników zapalnych w TME. PGE2 może regulować TNF wytwarzane przez monocyty we krwi i jego różne działanie poprzez receptory EP4, takie jak stymulowanie naczyniowych komórek śródbłonka i innych komórek w celu wytworzenia cząsteczek adhezyjnych, przyspieszając występowanie reakcji zapalnych i aktywowanie powiązanych komórek immunologicznych w celu promowania odpowiedzi immunologicznej [18-20]. Chemokiny zwykle działają w połączeniu z cytokinami i odgrywają ważną rolę w wielu procesach fizjologicznych i patologicznych. Na przykład PGE2 zwiększa produkcję IL -8 indukowanych przez TNF- w makrofagach przez receptory EP4 i zwiększa chemotaksję powiązanych komórek odpornościowych [21]. EP4 odgrywa ważną rolę w hamowaniu wytwarzania czynników zapalnych w TME i progresji guza chemotaktycznego i przerzutach.

1.2.3 Komórki pozakomórkowe i komórki nowotworowe i inne komórki

Matryca pozakomórkowa (ECM) i komórki odpornościowe są współzależne i uczestniczą w regulacji wzrostu komórek nowotworowych. Są to również ważne elementy TME [22]. ECM może pośrednio uczestniczyć w wzroście guza, inwazji i przerzutach poprzez szlak związany z receptorem EP4 i oddziaływać z komórkami nowotworowymi [23]. Na przykład nowy inhibitor EP4 HL -43 promuje różnicowanie chondrocytów i produkcję ECM oraz hamuje degradację matrycy ludzkiej eksplantaty chrząstki stawowej [24]. Ponadto hamowanie receptora PGE2 EP4 w jelitach szolowych macierzystych tłumi rolę aktywowanych guza komórek glejowych [25]. Dlatego receptor EP4 może być mostem molekularnym dla rakowych komórek macierzystych do interakcji z innymi składnikami komórkowymi pod działaniem PGE2, stymulując nowotworu.

1.3 PGE2 promuje wzrost guza i przerzuty poprzez EP 4- działanie biologiczne za pośrednictwem
EP4 ma funkcję pośredniczącej angiogenezy i ma bezpośredni wpływ na migrację komórek śródbłonka nowotworu [26]. Aktywacja szlaku COX2/PGE2/EP4 jest główną siłą napędową angiogenezy nowotworu i limfangiogenezy. Powalenie EP4 w przerzutowym raku nerkowym zmniejsza ekspresję CD24, osłabiając w ten sposób jego infiltrację wewnątrznaczyniową i przerzuty oraz zmniejszając dyfuzję i przerzuty raka nerkowego [27]. Hamowanie EP4 może zmniejszyć angiogenezę indukowaną przez komórki raka i limfangiogenezę, hamując występowanie i postęp guza. Ponadto EP4 ma pośredni wpływ na wzrost guza i przerzuty indukowany niedotlenieniem. Szybka proliferacja i nieprawidłowa angiogeneza komórek rakowych doprowadzi do istnienia obszarów niedotlenienia w guza, a środowisko niedotlenienia będzie sprzyjać produkcji mezenchymalnych komórek macierzystych komórek rakowych. Wzrost czynnika 1 indukowanego niedotlenieniem 1 (HIF -1) w mikrośrodowisku guza jest ważnym objawem wzrostu guza. Potwierdzono, że blokowanie ścieżki EP4 poniżej HIF -1 może skutecznie zapobiec wzrostowi guza [28].
Podsumowując, PGE2 i różne elementy TME mają rozległe i różnorodne interakcje i wzajemne regulacje. Zasadniczo nadekspresja receptorów EP4 w guzach ma supresyjny wpływ na inwigilację immunologiczną TME. PGE 2- EP4 ma szeroki zakres wpływu na różne nowotwory, w tym raka przewodu pokarmowego, raka płuc, raka wątroby, raka prostaty i raka piersi, a jego działanie różnią się w zależności od konkretnej choroby i indywidualnej. Dlatego potrzebne są dalsze badania nad precyzyjnym mechanizmem receptorów EP4 w występowaniu i postępie nowotworu. W każdym razie EP4 jest ważnym czynnikiem zapalnym i ważnym celem terapeutycznym w odpornościowej odpowiedzi zapalnej związanej z innymi chorobami nienowotworowymi.