Role receptora prostaglandyny w mikrośrodowisku nowotworu i jego potencjalne zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej ⅱ

2 Zastosowanie EP4 w leczeniu guza

Normalnareakcja zapalnaaktywujeśrodowisko odpornościowe, ale w TME jest nieskuteczne. Ponieważ sygnalizacja PGE 2- jest węzłem regulacyjnym łączącym odpowiedź zapalną i immunosupresję w TME, racjonalny rozwój i stosowanie odpowiednich antagonistów i agonistów EP4 może odgrywać rolę w regulacji odpowiedzi zapalnej w mikrośrodowisku immunologicznym lub TME w celu poprawy leczenia choroby. Ponieważ inhibitory COX i NLPZ mają działanie przeciwnowotworowe i działania niepożądane, EP4 jest kluczowym receptorem szlaku COX/PG. Blokowanie sygnalizacji EP4 w celu zwiększenia inwigilacji immunologicznej guzów stało się nową strategią immunoterapii raka.

TCM ziołowe cistanche suplementy do problemów z prostatą

2.1 Narkotyki

2.1.1 Antagoniści EP4

Wykazano, że antagoniści EP4 są skuteczni przeciwko różnorodnym nowotworom w badaniach podstawowych. Wykazano, że selektywny antagonista receptora EP4 RQ -15986 ma działanie przeciwnowotworowe w raku jelita grubego i raka piersi ［29-30］. Ponadto nowy antagonista EP4 ASP7657 wykazał dobre właściwości farmakokinetyczne w dawkach doustnych w eksperymentach ludzkich i mysich [31] i potrzebne są dalsze badania kliniczne. Nowy inhibitor EP4 L001 może mieć terapeutyczny wpływ na pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki [32].
E7046 potwierdzono w badaniu klinicznym fazy I jako dobrze tolerowani przez pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi i mieli pewne działanie przeciwnowotworowe, ale bez skutków ubocznych [33]. Ono -4578, które po raz pierwszy wprowadziły badania na ludzi, zostało potwierdzone jako dobrze tolerowane u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, w tym monoterapią i terapią skojarzoną z niwolumabem [34].
Nowo zaprojektowany selektywny antagonista EP4 będzie kandydującym lek na leczenie raka i chorób zapalnych, a dalszy rozwój i weryfikacja zostanie przeprowadzona w klinice.

2.1.2 Terapia skojarzona

Ścieżka PGE 2- EP4 może regulować efekt terapeutyczny blokady punktów kontrolnych w TME. PD -1 jest obecnie najczęściej stosowanym punktem kontrolnym odporności w praktyce klinicznej. Antagonista EP4 MF -766 w połączeniu z terapią anty-PD -1 może zwiększyć aktywność przeciwnowotworową poprzez regulację współpracy różnych komórek odpornościowych [35].

Inhibitor EP4 Ono-AE 3-208 w połączeniu z terapią anty-PD -1 może zmniejszyć metabolizm guza, w tym glikolizę, utlenianie i utlenianie kwasów tłuszczowych oraz zwiększyć działanie terapeutyczne [36]. Dlatego inhibitory receptora EP4 mogą również regulować występowanie i postęp nowotworu przez pośrednio wpływający na metabolizm nowotworu.

2.1.3 Agoniści EP4

Agoniści receptora EP4 mają również ważne działanie terapeutyczne w guzach. W przypadku piorunującego zapalenia wątroby indukowanego przez leczenie raka wątroby agonista receptora EP4 PGE2R-A może wykazywać ochronne działanie na komórki wątroby poprzez wywołanie nadekspresji białka przeciw apoptotycznego BCL-XL [37]. W badaniu guzów hematologicznych agoniści EP4 lub połączone działanie z kilkoma lekami mogą pomóc w hamowaniu postępu złośliwego chłoniaka komórek B [38]. Jednak obecnie agoniści receptora EP4 są głównie nowymi celami rozwoju leków na choroby układu odpornościowego, takie jak choroby zwyrodnieniowe stawów i leczenie chorób nienowotworowych, takich jak terapia przeciwzakrzepowa ［39-40］.

2.2 Antagoniści EP4 są ważni dla odwrócenia oporności na leki/poprawy skuteczności leku

Zastosowanie antagonistów EP4 ma wpływ hamujący lub odwrócenia na oporność na leki w różnych guzach. W badaniu raka jelita grubego odpornego na blokadę punktu kontrolnego immunologicznego (ICB), nowy antagonista EP4 TP -16 zablokował funkcję IMCS (makrofagi M2 i MDSC) i ulepszone CD 4+} eliminacja raka jelita grubego w kolorze jelita grubego w przypadku raka jelita grubego w kratce. [41].
Trwają badania kliniczne dotyczące kombinacji antagonisty EP4 AN0025 i ATEZOLIZUMAB (ANTI-PD-L1) w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi (NCT04975958). Nokaut PGE2 PTGES PTGES może ponownie zwolnić komórki HT29 (OXR) odporne na oksaliplatynę, co wskazuje, że antagonistowie selektywnych receptora EP4 poprawi oporność raka okrężnicy na oksaliplatynę po długoterminowym zastosowaniu [42].
Z drugiej strony PGE2 zwiększa obóz wewnątrzkomórkowy poprzez aktywację receptora EP4, zwiększa ekspresję genów indukowaną glukokortykoidami i sprawia, że ​​ludzka komórka T ostre białaczka limfoblastyczna wrażliwa na deksametazon [43], poprawiając oporność chutych chutych limfoblastycznych.
Obecnie przełom w zaprojektowanej terapii komórkowej dostarczyły więcej środków do immunoterapii nowotworów. Terapia chimeryczna receptora T-receptora T (CAR-T) opiera się na pomyślnym zastosowaniu transformacji chimerycznej technologii antygenowej komórek T.
Obecnie terapia komórkowa CAR-T osiągnęła duży sukces w klinicznym zastosowaniu w nowotworach hematologicznych [44]. Jednak w guzach litych, ze względu na istnienie TME, jego efekt zastosowania klinicznego wymaga poprawy. Ostatnie eksperymenty Akbari i in. [45] wykazali, że aktywacja sygnalizacji PGE2 przez receptory EP2 i EP4 może hamować proliferację i funkcję przeciwnowotworową komórek T mezocar; Podwójna blokada receptorów EP2 i EP4 może odwrócić hamowanie PGE2 na mezocar Tom T. Dlatego hamowanie szlaku sygnałowego PGE 2- EP2/4 może zwiększyć skuteczność komórek CAR-T w złożonym TME i zapewnić lepsze rozwiązanie do rozwiązywania oporności komórek CAR-T w guzach litych, takich jak rak trzustki. Antagonizm EP4 może również poprawić chemioradioterapię, zmniejszając w ten sposób nawrót guza. Badania wykazały, że komórki raka piersi indukowane promieniowaniem wyrażają wysokie poziomy markera SCA -1, wykazujące zwiększoną migrację i aktywność przerzutów. Po zastosowaniu inhibitorów COX2 i antagonistów EP4, przerzuty raka indukowane promieniowaniem są głęboko hamowane [46].
Ponadto leczenie antagonistyczne EP4 może zwiększyć skuteczność chemioterapii poprzez indukcję transformacji rakowych komórek macierzystych do nienowotworowych komórek macierzystych i zmniejszenie liczby komórek macierzystych raka piersi [47]. Leczenie antagonistami EP4 lub celekoksybem (inhibitor COX2) może prowadzić do zwiększonej wrażliwości komórek raka pęcherza na leczenie cisplatyny [48].
Ponadto, w odniesieniu do leczenia neoadiuwantowego badanie kliniczne fazy IB antagonisty E7046 w połączeniu z radioterapią/chemoradioterapią (RT/CRT) w celu przedoperacyjnego leczenia osób raka odbytnicy wykazało dobrą tolerancję [49].
Podsumowując, badania dotyczące leków ukierunkowanych na receptor EP4 mogą dostarczyć nowych pomysłów i technologii chemioradioterapii.

2.3 EP4 może być stosowany jako marker na wczesne badania przesiewowe i rokowanie w zakresie diagnozy nowotworu

Rak ma bardzo wysoki wskaźnik nawrotów ze względu na jego wysoką inwazyjność i wysokie przerzuty. Nieograniczona proliferacja i inwazja i przerzuty komórek nowotworowych są najtrudniejszymi trudnościami w leczeniu. Dlatego wczesne badania przesiewowe i leczenie są skutecznymi środkami zmniejszania śmiertelności z powodu raka i mają ogromne znaczenie dla zapobiegania i kontroli raka.
EP4, jako nowy czynnik prognostyczny, pomaga w leczeniu nowotworów złośliwych. Ekspresję EP4 w mięśni mięśniowym macicy może być stosowana do identyfikacji pacjentów zagrożonych odpornością na chemioterapię [50]. EP4 jest również negatywnym czynnikiem prognostycznym raka sromu [51]. Obecnie stale rozwijają się badania nad złośliwymi zmianami płuc oparte na biomarkerach metylacji DNA i modelach cech radiologicznych. Na podstawie badań epigenetycznych genu kodującego receptor EP4, PTGER, metylacja PTGER może być również wykorzystana jako podstawa diagnozy raka. Badania wykazały, że wykrywanie metylacji PTGER4 w DNA w osoczu może być stosowane jako biomarker do wspierania klinicznego podejmowania decyzji u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i łagodną chorobą płuc podczas badań przesiewowych płuc wysokiego ryzyka [52].
Połączone wykrywanie markerów krwi może zwiększyć wskaźnik diagnozy raka płuc [53]. Ponadto wskaźniki metylacji DNA specyficzne dla tkanki PTGER4 i ZNF43 są pomocne w osądu rokowania i terminowej interwencji inwazyjnego raka jelita grubego [54]. To, czy PTGER4 może stać się odpowiednim markerem prognozowania raka, wymaga dalszych badań jego wydajności w różnych guzach.

3 Podsumowanie

W oparciu o różnorodny postęp technologii inżynierii komórkowej i połączonej terapii ludzie muszą dalej zbadać mechanizmy związane z odpornością na nowotwory. EP4 jest obecnie idealnym celem terapeutycznym związanym z nowotworami, a jego wpływ na diagnozę nowotworu, leczenie i rokowanie jest znaczące i godne uwagi. Obecne ograniczenie polega na tym, jak przezwyciężyć lub odwrócić immunosupresję TME poprzez celowanie w prostaglandyny i ich niższe sygnały, zwiększając w ten sposób skuteczność immunoterapii. Długoterminowe bezpieczeństwo różnych inhibitorów/agonistów EP4 nadal wymaga więcej badań klinicznych do oceny. Ponadto skuteczność antagonistów/agonistów EP4 może się różnić z powodu indywidualnych różnic, a wpływ regulacyjny na różne guzy i choroby nienowotworowe są warte dalszych badań. Terapia skojarzona z innymi metodami jest również kierunkiem dalszych badań w przyszłości.

Odniesienia:

[1] Greten FR, Grivennikov S I. Zapalenie i rak: Riggers, mechanizmy i konsekwencje [J]. Immunity, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. Eicosanoidy [J]. Eseje Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM, i in. Prostaglanda na ścieżkach: możliwości zapobiegania raka i terapii [J]. Cancer Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, Dubois R N. Eicosanoidy i rak [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, i in. Receptor E2 prostaglandyny EP4 bierze udział we wzroście komórek i inwazji raka prostaty poprzez szlak sygnałowy CAMP-PKA/PI3K-Okt [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, i in. Receptor E2 prostaglandyny EP4 reguluje migrację komórek przez Orai1 [J]. Cancer Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, i in. Prostaglandyna E2 i receptory: wgląd w nowotwór, postęp guza i leczenie raka wątrobowokomórkowego [J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP, i in. TNF- zaburza sygnalizację EP4 poprzez powiązanie TRAF 2- Grk2 w podstawowych synaviocytach podobnych do fibroblastów [J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R, i in. Receptor E-Typrostanoidów 4 (EP4) w chorobie i terapii [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Homeostaza jelit i jej załamanie w zapalnych jelit [J]. Nature, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palacka A K. Neutralizowanie przewlekłego zapalenia produkującego nowotwór: magiczna kula? [J]. Science, 013, 339 (6117): 286-291.