Zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej Koronawirus 2 (SARS-CoV-2) Odporność nabyta naturalnie kontra odporność poszczepienna, reinfekcje kontra infekcje przełomowe: retrospektywne badanie kohortowe

Tło.

Osłabienie ochrony przed zakażeniem koronawirusem 2 zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV{2}}) zapewnianej przez 2 dawki szczepionki BNT162b2 rozpoczyna się wkrótce po zaszczepieniu i staje się znaczące w ciągu 4 miesięcy. W związku z tym wpływ wcześniejszej infekcji na przypadkową ponowną infekcję SARS-CoV{8}} jest niejasny. Dlatego zbadaliśmy długoterminową ochronę naturalnie nabytej odporności (ochrona nadana przez poprzednią infekcję) w porównaniu z odpornością indukowaną szczepionką.

Długoterminowy efekt ochronny odporności oznacza, że ​​gdy ludzki układ odpornościowy generuje odpowiedź immunologiczną na określoną chorobę lub patogen, to znaczy może go rozpoznać i zaatakować, układ odpornościowy opuści odpowiednie komórki pamięci immunologicznej po tej odpowiedzi. Te komórki pamięci immunologicznej mogą przetrwać w organizmie przez długi czas, gotowe do ponownego ataku na ten sam patogen w dowolnym momencie. Kiedy dana osoba jest ponownie narażona na działanie patogenu, układ odpornościowy natychmiast uruchamia odpowiedź immunologiczną, aby szybko usunąć patogen.

W ten sposób organizm uzyskuje długotrwałą obronę immunologiczną przed chorobą lub patogenem, unikając w ten sposób ponownej infekcji. Z tego punktu widzenia zwykle musimy również poprawić naszą odporność. W dokumentach stwierdzono, że Cistanche ma działanie poprawiające odporność, ponieważ polisacharydy Cistanche mogą regulować układ odpornościowy, aktywować komórki odpornościowe organizmu i wzmacniać fagocytozę makrofagów. Popraw zdolność cytotoksycznych limfocytów T do zabijania komórek nowotworowych, wzmacniając w ten sposób odporność.

Kliknij, aby poznać ekstrakt z cistanche tubulosa w proszku

Metody.

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym 124 500 osób porównano 2 grupy: (1) osoby nieleczone SARS-CoV-2-, które otrzymały 2-schemat dawkowania szczepionki mRNA BNT162b2 firmy BioNTech/Pfizer oraz ( 2) osoby wcześniej zakażone, które nie były szczepione. Zastosowano dwa wieloczynnikowe modele regresji logistycznej, oceniając cztery wyniki związane z SARS-CoV{10}} – infekcję, chorobę objawową (choroba koronawirusowa 2019 [COVID-19]), hospitalizację i śmierć — między 1 czerwca a 14 sierpnia 2021, kiedy w Izraelu dominował wariant Delta.

Wyniki.

Osoby nieszczepione-2-SARS-CoV miały 13.06-razy (95-procentowy przedział ufności [CI], 8,08–21,11) zwiększone ryzyko przełomowej infekcji wariantem Delta w porównaniu z osobami nieszczepionymi wcześniej zakażonymi kiedy pierwsze zdarzenie (zakażenie lub szczepienie) miało miejsce w styczniu i lutym 2021 r. Zwiększone ryzyko było również istotne w przypadku choroby objawowej. Pozwalając na wystąpienie infekcji w dowolnym momencie między marcem 2020 r. a lutym 2021 r., wykazano dowody na zanikanie naturalnie nabytej odporności, chociaż u osób nieszczepionych wcześniej SARS-CoV-2 nadal stwierdzono 5.{17}}-krotny (95% CI: 4,85–7,33) zwiększone ryzyko przełomu zakażenia i 7,13-razy (95% CI: 5,51–9,21) zwiększone ryzyko wystąpienia choroby objawowej.

Wnioski.

Naturalnie nabyta odporność zapewnia silniejszą ochronę przed infekcją i objawową chorobą wywołaną przez wariant Delta wirusa SARS-CoV{1}} w porównaniu z odpornością wywołaną szczepionką z dawką BNT162b{3}}.

Słowa kluczowe.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; szczepionka; naturalnie nabyta odporność; odporność indukowana szczepionką.

Ogromne żniwo, jakie infekcja koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV{2}}) zbiera globalne zasoby zdrowotne i opieki zdrowotnej, stworzyło pilną potrzebę oszacowania, która część populacji jest chroniona przed chorobą koronawirusową 2019 (COVID{ {4}}) w określonym czasie, aby ustalić zasady opieki zdrowotnej, takie jak blokady i ocenić możliwość odporności zbiorowiskowej.

Chociaż poziomy przeciwciał mogą być przydatne do oceny krótkoterminowej ochrony na poziomie populacji, jak dotąd nadal nie ma zgody co do opartego na dowodach, długoterminowego pomiaru w celu oceny immunologicznego korelatu ochrony [1]. Ten brak korelacji ochrony doprowadził do różnych podejść pod względem alokacji zasobów szczepionek, takich jak potrzeba podawania szczepionki wyleczonym pacjentom.

W związku z tym pojawiły się dowody na osłabienie odporności wywołanej szczepionką przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID{2}}) [2–7], chociaż badania wykazały, że ta redukcja jest łagodniejsza w przypadku ciężkiej choroby, co oznacza, że ​​osoby zaszczepione są lepiej chronione przeciwko ciężkiej chorobie niż osoby nieszczepione, nawet w przypadku przełomu zakażenia (zakażenie po szczepieniu) [8]. Oprócz kwestii długoterminowej ochrony przed infekcją zapewnianej przez szczepionkę, niejasny pozostaje również stopień i czas trwania, w jakim poprzednia infekcja SARS-CoV{8}} zapewnia ochronę przed powtórnym zakażeniem.

Oprócz niedoboru badań oceniających długoterminową ochronę przed ponowną infekcją [9, 10], wyzwaniem jest zdefiniowanie reinfekcji w przeciwieństwie do przedłużonego wydalania wirusa [11]. Chociaż istnieją jednoznaczne przypadki, a mianowicie 2 oddzielne zdarzenia kliniczne z 2 różnymi zsekwencjonowanymi wirusami, poleganie wyłącznie na tych przypadkach prawdopodobnie spowoduje niedoszacowanie częstości występowania reinfekcji. Zasugerowano różne kryteria oparte na szerzej dostępnych informacjach [12], ponieważ na przykład wytyczne Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) odnoszą się do 2 pozytywnych reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) SARS-CoV-2 wyników badań w odstępie co najmniej 90 dni [13].

Te wyzwania i proponowane przez CDC rozwiązania, aby im sprostać, wymagają długoterminowej obserwacji oraz bezpłatnego i dostępnego dostępu do testów, ułatwionego w dużej mierze przez zintegrowane organizacje opieki zdrowotnej, choć nie eliminuje to ryzyka niedoszacowania. Stosując kryteria podobne do CDC, badania populacyjne wykazały naturalnie nabytą odporność [14, 15] bez oznak osłabienia odporności przez co najmniej 7 miesięcy, chociaż ochrona była niższa u osób w wieku 65 lat lub starszych [9].

Teraz, gdy minęło wystarczająco dużo czasu zarówno od początku pandemii, jak i od wprowadzenia szczepionki, możemy zbadać długoterminową ochronę naturalnie nabytej odporności w porównaniu z tą zapewnianą przez szczepionkę. W tym celu porównaliśmy wskaźniki zachorowalności na przełomowe infekcje ze wskaźnikami zachorowalności na ponowne zakażenia, wykorzystując scentralizowaną skomputeryzowaną bazę danych Maccabi Healthcare Services (MHS), drugiej co do wielkości izraelskiej organizacji zajmującej się utrzymaniem zdrowia.

METODY

Projekt badania i populacja

Przeprowadzono retrospektywne badanie kohortowe. Badana populacja obejmowała członków MHS w wieku 16 lat lub starszych, którzy zostali dwukrotnie zaszczepieni przed 28 lutego 2021 r. lub którzy mieli udokumentowaną infekcję SARS-CoV{4}} do 28 lutego 2021 r. Badanie obejmowało tylko osoby, które otrzymały mRNA BNT162b2 firmy BioNTech/Pfizer szczepionkę, którą podano zdecydowanej większości ludności Izraela.

Zmienna ekspozycji: grupy badawcze

Kwalifikującą się populację badaną podzielono na 2 grupy: (1) osoby w pełni zaszczepione i osoby nieleczone SARS-CoV-2-, mianowicie członkowie MHS, którzy otrzymali 2 dawki szczepionki mRNA BNT162b2 firmy BioNTech/Pfizer do dnia 28 lutego 2021 r. i nie otrzymali otrzymać trzecią dawkę do końca okresu badania i nie mieć dodatniego wyniku testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) do dnia 1 czerwca 2021 r.; oraz (2) nieszczepionych wcześniej zakażonych osób, a mianowicie członków MHS, u których do 28 lutego 2021 r. uzyskano pozytywny wynik testu PCR SARS-CoV{13}} i którzy nie zostali zaszczepieni do końca okresu badania. Grupa w pełni zaszczepiona była grupą porównawczą (referencyjną) w naszym badaniu.

Zmienne zależne

Oceniliśmy 4 wyniki związane z SARS-CoV{2}}: udokumentowane zakażenie SARS-CoV{5}} potwierdzone metodą PCR, COVID{6}}, hospitalizacja związana z COVID-19-i zgon. Wyniki oceniano w okresie obserwacji od 1 czerwca do 14 sierpnia 2021 r., odpowiadającym czasowi, w którym wariant Delta (B.1.617.2) stał się dominujący w Izraelu [16], przed rozpowszechnieniem się wariantu Omicron.

Analiza statystyczna

Zastosowano dwa modele do oceny 4 wyników związanych z SARS-CoV{2}} jako zmiennych zależnych, podczas gdy grupy badawcze były głównymi zmiennymi niezależnymi. W obu modelach oszacowaliśmy naturalnie nabytą odporność w porównaniu z odpornością indukowaną szczepionką dla każdego wyniku, stosując regresję logistyczną w celu obliczenia ilorazu szans (OR) między dwiema grupami z powiązanymi 95-procentowymi przedziałami ufności (CI). Wyniki zostały następnie skorygowane o współistniejące choroby, w tym otyłość, choroby sercowo-naczyniowe, cukrzycę, nadciśnienie, przewlekłą chorobę nerek, raka i stany immunosupresyjne. Dodatkowo, dla każdego modelu, aby ocenić potencjalną solidność niezmierzonego czynnika zakłócającego, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości za pomocą metryki wartości E [17]. Wartość E definiuje się jako minimalną siłę powiązania, jaką niezmierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z narażeniem, jak i wynikiem, aby w pełni wyjaśnić konkretny związek narażenia z wynikiem, zależny od zmierzonych zmiennych towarzyszących [18].

Model 1: Osoby wcześniej zakażone i szczepione, z dopasowaniem czasu wystąpienia pierwszego zdarzenia

W modelu 1 zbadaliśmy odporność nabytą w sposób naturalny i odporność wywołaną szczepionką, porównując prawdopodobieństwo wystąpienia wyników związanych z SARS-CoV-2-u wcześniej zakażonych osób, które nigdy nie były szczepione, z w pełni zaszczepionymi SARS-CoV-2-naiwnymi osoby. Grupy te zostały dopasowane w stosunku 1: 1 według wieku, płci, GSA i czasu pierwszego zdarzenia. Pierwszym zdarzeniem (ekspozycja wstępna) był czas podania drugiej dawki szczepionki lub czas udokumentowanego zakażenia SARS-CoV-2 (dodatni wynik testu PCR), oba występujące między 1 stycznia 2021 r. i 28 lutego 2021 r. W ten sposób dopasowaliśmy czas „aktywacji immunologicznej” obu grup, badając długoterminową ochronę zapewnianą, gdy szczepienie lub infekcja wystąpiły w tym samym okresie. 3-miesięczna przerwa między ekspozycją a wynikiem została wprowadzona w celu wychwytywania ponownych infekcji (w przeciwieństwie do przedłużonego wydalania wirusa) zgodnie z wytycznymi CDC dotyczącymi 90-dni.

Model 2: osoby wcześniej zakażone vs osoby szczepione, bez dopasowania czasu wystąpienia pierwszego zdarzenia

W modelu 2 porównaliśmy osoby nie szczepione wcześniej przeciwko SARS-CoV{2}} z osobami nieszczepionymi i wcześniej zakażonymi, celowo nie dopasowując czasu pierwszego zdarzenia (ekspozycji) (tj. szczepienia lub infekcji), aby porównać wywołane szczepionką odporność na odporność nabytą naturalnie, niezależnie od czasu zakażenia. Dlatego dopasowanie przeprowadzono w stosunku 1: 1 na podstawie samego wieku, płci i GSA. Podobnie jak w modelu 1, każde zdarzenie (szczepienie lub infekcja) musiało nastąpić do 28 lutego, aby uwzględnić 90-dniową przerwę. Wyniki 4 badań SARS-CoV{11}} były takie same dla tego modelu, oceniane w tym samym okresie obserwacji.

Dodatkowo uwzględniliśmy analizę wrażliwości, która dotyczyła czasu szczepienia. Ponieważ osoby z chorobami przewlekłymi były szczepione głównie między grudniem a lutym, przeprowadziliśmy ten sam projekt modelu 2, tym razem z osobami zaszczepionymi później, między marcem a kwietniem 2021 r. zaszczepionych do osób niezaszczepionych i wcześniej zakażonych w dowolnym momencie do 28 lutego 2021 r. (aby uwzględnić odstęp 90-dniowy).

Na koniec przeprowadziliśmy alternatywny model analizy, aby zająć się możliwym błędem selekcji wynikającym z nakazania, aby wcześniej zakażone osoby były nieszczepione do końca okresu obserwacji, a osoby zaszczepione nie otrzymały do ​​tego czasu dawki przypominającej (trzeciej) , ponieważ kampania szczepień przypominających rozpoczęła się 31 lipca 2021 r. Dlatego zastosowaliśmy regresję proporcjonalnego hazardu Coxa, aby obliczyć współczynnik ryzyka (HR) zakażeń SARS-CoV-2 i objawowych zakażeń SARS-CoV-2 między grupami z powiązanymi 95-procentowymi przedziałami ufności (CI). Status szczepienia uczestników określono 1 czerwca (początek okresu obserwacji), a dla każdej osoby obserwacja zakończyła się najwcześniej z tych zdarzeń: testowany wynik (zakażenie lub zakażenie objawowe), szczepienie (albo pierwszej dawki dla członków grupy poprzednio zakażonej lub trzeciej dawki dla osób z grupy szczepionej) lub koniec okresu obserwacji. Zastosowano to samo dopasowanie, a także dostosowanie do tych samych zmiennych.

Analizy przeprowadzono przy użyciu Pythona w wersji 3.73 z pakietem stats models. P < 0,05 uznano za statystycznie istotne.

Deklaracja etyczna

Badanie to zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) MHS (Maccabi Healthcare Services). Ze względu na retrospektywny projekt badania, IRB odstąpił od świadomej zgody, a wszystkie dane identyfikujące uczestników zostały usunięte przed analizą obliczeniową.

WYNIKI

Ogólnie rzecz biorąc, 673 676 członków MHS w wieku 16 lat i starszych kwalifikowało się do grupy badawczej w pełni zaszczepionych osób-2-nieleczonych SARS-CoV, a 62 883 kwalifikowało się do grupy badawczej nieszczepionych wcześniej zakażonych osób (Uzupełniający rysunek 1). Spośród osób zarażonych wcześniej od początku pandemii do lutego 2021 r., które potencjalnie mogły kwalifikować się do grupy badawczej osób nieszczepionych i wcześniej zakażonych, odnotowano 693 zgony związane z COVID{8}}. Średni wiek zgonu wynosił 78 lat (SD 12), a 90 procent zgonów dotyczyło osób w wieku 60 lat i starszych.

Model 1: osoby wcześniej zakażone i szczepione, z dopasowaniem czasu wystąpienia pierwszego zdarzenia

W modelu 1 dopasowaliśmy 16 215 osób w każdej grupie. Ogólnie rzecz biorąc, cechy demograficzne były podobne między grupami, z pewnymi różnicami w ich profilu współwystępowania (Tabela 1, model 1).

W okresie obserwacji zarejestrowano 257 przypadków zakażenia SARS-CoV -2, z czego 238 wystąpiło w grupie szczepionej (infekcje przełomowe) i 19 w grupie wcześniej zakażonej (reinfekcje) (Rysunek uzupełniający 2). Po uwzględnieniu chorób współistniejących stwierdziliśmy statystycznie istotny 13.06--krotny (95% przedział ufności: 8,08 do 21,11) wzrost ryzyka przełomu zakażenia w porównaniu z ponowną infekcją (p < 0,001). Poza wiekiem powyżej lub równym 60 lat nie było statystycznych dowodów na to, aby którakolwiek z ocenianych chorób współistniejących istotnie wpływała na ryzyko zakażenia w okresie obserwacji (tab. 2). Aby dokładniej scharakteryzować związek ze starszym wiekiem, dodaliśmy analizę interakcji, która dała nieistotny statystycznie (P=0,79) termin interakcji wiek większy niż lub równy 60 lat, szczepienie i ryzyko zachorowania na infekcję .

Wartość E dla zakażenia przełomowego wyniosła 25,61 (i 15,64 dla dolnej granicy przedziału ufności). Tak więc niemierzalny czynnik zakłócający nieuwzględniony w modelu regresji, związany zarówno z 2-dawką szczepionki, jak i z przełomowym wynikiem infekcji przez OR równy 25,61 każdy, mógłby wyjaśnić dolną granicę ufności, chociaż słabszy czynnik zakłócający tego nie zrobił.

Jeśli chodzi o objawowe zakażenia SARS-COV-2 w okresie obserwacji, zarejestrowano 199 przypadków, z czego 191 w grupie szczepionej i 8 w grupie wcześniej zakażonej. Objawy dla wszystkich analiz zostały zarejestrowane w centralnej bazie danych w ciągu 5 dni od pozytywnego testu reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) u 90 procent pacjentów i obejmowały głównie gorączkę, kaszel, trudności w oddychaniu, biegunkę, utratę smaku lub zapachu , ból mięśni, osłabienie, ból głowy i ból gardła. Po uwzględnieniu chorób współistniejących stwierdziliśmy 27,{10}}-krotne ryzyko (95% przedziału ufności: 12,7 do 57,5) wystąpienia objawowej przełomowej infekcji w porównaniu z objawową ponowną infekcją (P < 0,001) (tabela uzupełniająca 1). Żadna z zmiennych towarzyszących nie była istotna, z wyjątkiem wieku Większego lub równego 60 lat. Analizy wrażliwości, które dostosowały się do częstotliwości testów poszczególnych osób jako wskaźnika zastępczego zachowania związanego z poszukiwaniem opieki zdrowotnej, zmieniły wyniki (dane uzupełniające).

Odnotowaliśmy osiem przypadków hospitalizacji związanych z COVID{0}}, z których wszystkie dotyczyły grupy zaszczepionej, aw naszych kohortach nie odnotowano żadnych zgonów związanych z COVID{1}}.

Model 2: osoby wcześniej zakażone vs osoby szczepione, bez dopasowania czasu wystąpienia pierwszego zdarzenia

W modelu 2 dopasowaliśmy 46 035 osób w każdej grupie (wcześniej zakażonych vs zaszczepionych) (Tabela 1). Rycina 1 przedstawia czasową dystrybucję pierwszej infekcji u osób ponownie zakażonych.

Porównując osoby zaszczepione z osobami wcześniej zakażonymi w dowolnym momencie (w tym w 2020 r.), stwierdziliśmy, że w całym okresie obserwacji zarejestrowano 748 przypadków zakażenia SARS-CoV-2, z czego 640 było u osób zaszczepionych grupie (infekcje przełomowe) i 108 w grupie wcześniej zakażonej (reinfekcje). Po uwzględnieniu chorób współistniejących można było zaobserwować 5,96--krotnie zwiększone ryzyko (95% CI: 4,85 do 7,33) zwiększone ryzyko przełomu zakażenia w porównaniu z ponowną infekcją (p < 0,001) (Tabela 3). Poza poziomem SES i wiekiem powyżej lub równym 60 lat, które również w tym modelu pozostały istotne, nie znaleziono statystycznych dowodów na to, aby którakolwiek z chorób współistniejących istotnie wpływała na ryzyko zakażenia. Wartość E dla zakażenia przełomowego wyniosła 11,4 (i 9,17 dla dolnej granicy przedziału ufności).

Ogółem zarejestrowano 552 objawowe przypadki SARS-CoV{2}}, 484 w grupie zaszczepionej i 68 w grupie wcześniej zakażonej. Wystąpiło 7. 13--krotnie (95% CI: 5,51 do 9,21) zwiększone ryzyko objawowej infekcji przełomowej niż objawowej ponownej infekcji (tabela uzupełniająca 2). Hospitalizacje związane z COVID{13}}wystąpiły odpowiednio w 1 i 19 grupach reinfekcji i infekcji przełomowej. Nie zarejestrowano żadnych zgonów-19-związanych z COVID. Podobnie jak w modelu 1, analiza wrażliwości dostosowana do częstotliwości testów nie zmieniła istotnie OR dla infekcji lub infekcji objawowej (dane uzupełniające).

Druga analiza wrażliwości uwzględniała czas szczepienia. Dopasowaliśmy 46 818 osób w każdej grupie (wcześniej zakażonych vs później zaszczepionych, a mianowicie zaszczepionych między marcem a kwietniem 2021 r.) (tabela uzupełniająca 7). Porównując osoby później zaszczepione z osobami wcześniej zakażonymi w dowolnym momencie (od 2020 r.), zarejestrowano 570 przypadków zakażenia SARS-CoV{6}}, z czego 463 w grupie szczepionej od marca do kwietnia (infekcje przełomowe) i 107 w grupa wcześniej zakażona (reinfekcje). Po uwzględnieniu chorób współistniejących można było zaobserwować 4,63-razy zwiększone ryzyko (95% CI: 3,53 do 5,38) przełomu zakażenia w porównaniu z ponownym zakażeniem (tabela uzupełniająca 8). Jeśli chodzi o przypadki objawowe, istniało 6, 67- krotnie (95% CI: 4,9 do 9,06) zwiększone ryzyko wystąpienia objawowej infekcji przełomowej niż objawowej ponownej infekcji (tabela uzupełniająca 9). Zanotowano 7 przypadków hospitalizacji związanych z COVID{26}}, z czego 4 dotyczyły szczepionek od kwietnia do marca, a 3 dotyczyły wcześniej zakażonych. Wreszcie analiza wrażliwości obejmująca model alternatywny (regresja proporcjonalnego hazardu Coxa) dała podobne wyniki (dane uzupełniające).

DYSKUSJA

Jest to największe badanie obserwacyjne w świecie rzeczywistym porównujące naturalnie nabytą odporność, uzyskaną w wyniku wcześniejszego zakażenia SARSCoV{1}}, z odpornością indukowaną szczepionką, zapewnianą przez szczepionkę mRNA BNT162b2. Nasza duża kohorta, umożliwiona przez szybkie wdrożenie przez Izrael kampanii masowych szczepień, pozwoliła nam zbadać ryzyko dodatkowej infekcji – albo przełomowej infekcji u zaszczepionych osób, albo ponownej infekcji u osób wcześniej zakażonych – w dłuższym okresie niż dotychczas opisano.

Nasza analiza pokazuje, że osoby, które nie otrzymały wcześniej szczepionki SARS-CoV-2-, miały 13.{3}}razy większe ryzyko wystąpienia przełomowej infekcji wariantem Delta w porównaniu z osobami zakażonymi wcześniej, gdy pierwsze zdarzenie (zakażenie lub szczepienie) wystąpiło podczas Styczeń i luty 2021 r. Zwiększone ryzyko było istotne również w przypadku choroby objawowej.

Poszerzając pytanie badawcze w celu zbadania zasięgu zjawiska, dopuściliśmy do wystąpienia pierwszej infekcji w dowolnym momencie między marcem 2020 r. a lutym 2021 r. (kiedy w Izraelu dominowały różne warianty), w porównaniu do szczepienia tylko w styczniu i lutym 2021 r. wyniki mogą sugerować zanikanie naturalnie nabytej odporności przeciwko wariantowi Delta, u osób zaszczepionych nadal istnieje 5,96-razy zwiększone ryzyko przełomu zakażenia i 7,{6}}razy zwiększone ryzyko wystąpienia choroby objawowej w porównaniu z osobami wcześniej zainfekowany. Osoby, które nie były szczepione na SARS-CoV{8}}, były częściej hospitalizowane w związku z COVID{9}} w porównaniu z osobami, które były wcześniej zakażone, chociaż liczby są zbyt małe, aby określić istotność statystyczną. Co ważne, w żadnej z grup nie odnotowano-19-zgonów związanych z COVID.

Korzystną ochronę zapewnianą przez naturalnie nabytą odporność, którą wykazano w tej analizie, można wytłumaczyć bardziej rozległą odpowiedzią immunologiczną na białka SARS-CoV-2 niż ta generowana przez aktywację immunologiczną białka przeciwdziałającego wyskokom, nadawanej przez szczepionkę [19, 20]. Jednakże, ponieważ korelat ochrony nie został jeszcze udowodniony [1, 21], w tym rola komórek B [22] i odporności komórek T [23, 24], pozostaje to hipotezą. Nasze badanie jest zgodne z raportem CDC [10], badającym kohorty w Kalifornii i Nowym Jorku, wykazując, że ochrona wywołana infekcją była bardziej istotna niż odporność wywołana szczepionką w okresie Delta. Raport pokazuje odwrotny trend w poprzednim okresie dominacji alfa; jednak istotne ograniczenie, na które również zwracają uwagę badacze tego raportu, dotyczy braku odniesienia do różnych czasów od szczepienia, co może zniekształcić wynik, zwłaszcza na wczesnych etapach obserwacji.

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, ponieważ wariant Delta był dominującym szczepem w Izraelu w okresie końcowym, zmniejszonej długoterminowej ochrony szczepionki w porównaniu z tą zapewnianą przez poprzednią infekcję nie można stwierdzić w stosunku do innych szczepów, w tym wariantu Omicron. Po drugie, nasza analiza dotyczyła ochrony zapewnionej wyłącznie przez szczepionkę mRNA BNT162b2 firmy BioNTech/Pfizer, a zatem nie dotyczy innych szczepionek ani długoterminowej ochrony po trzeciej dawce, co może wymagać większej ilości danych przed przeprowadzeniem.

Ponadto, ponieważ jest to badanie obserwacyjne w świecie rzeczywistym, w którym badanie przesiewowe PCR nie zostało przeprowadzone zgodnie z wcześniej ustalonym protokołem, możemy nie doceniać bezobjawowych infekcji, ponieważ osoby te często nie są badane. Powiązanym problemem jest to, że częstotliwość testów PCR różniła się między grupami, co oznacza, że ​​1 grupa przejawiała różne zachowania związane z poszukiwaniem zdrowia podczas pandemii i dlatego jest potencjalnie bardziej zdiagnozowana niż bardziej zarażona. Aby wyeliminować ten potencjalny błąd w wykrywaniu, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości, w której skorygowano liczbę testów PCR przeprowadzonych podczas pandemii, jako wskaźnik zastępczy zachowań zdrowotnych związanych z COVID{4}}. Ustalenia wykazały, że ta korekta nie zmieniła wyników. Ponadto analiza zasługuje na uwzględnienie potencjalnego błędu przeżywalności, który mógł odpowiadać za silniejszą ochronę nieszczepionej wcześniej zakażonej grupy. Jak podano w wynikach, śmiertelność związana z COVID{6}}w tej grupie (przed okresem końcowym) została oszacowana na około 1 procent przy średnim wieku 78 lat.

W związku z tym wydaje się, że nie uwzględnia to ogólnie znaczącej ochrony zapewnianej przez naturalną infekcję w różnych grupach wiekowych. Ponadto, ponieważ osoby z chorobami przewlekłymi były szczepione przede wszystkim między grudniem a lutym, należy wziąć pod uwagę pomieszanie ze wskazaniem; chociaż grupy różnią się nieco pod względem profilu chorób współistniejących, uwzględnienie otyłości, chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy, nadciśnienia, przewlekłej choroby nerek, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, raka i immunosupresji miało tylko niewielki wpływ na szacowany efekt w porównaniu z nieskorygowanym OR.

W związku z tym szczątkowe zakłócenia spowodowane niezmierzonymi czynnikami są mało prawdopodobne. Niemniej jednak, aby ocenić, czy związek między wcześniejszą infekcją lub szczepieniem a następną infekcją (przełomem lub ponowną infekcją) można przypisać niezmierzonemu zakłóceniu, na przykład przez różne zachowania grup (takie jak dystans społeczny i noszenie masek) , obliczyliśmy wartość E dla niezmierzonego zakłócenia. Wartość E dla obu modeli sugerowała, że ​​tylko bardzo silny związek między obiema grupami (osoby zaszczepione vs osoby wcześniej zakażone) i zachowaniami związanymi z poszukiwaniem opieki zdrowotnej oraz zachowaniami związanymi z poszukiwaniem opieki zdrowotnej i wynikiem późniejszej infekcji (przełom lub reinfekcja) byłby wyjaśniają wszystkie zaobserwowane powiązania między szczepieniem rekonwalescentów a ich zmniejszonym ryzykiem ponownego zakażenia.

Aby dokładniej zająć się tym problemem, przeprowadziliśmy inną analizę wrażliwości, w której wdrożyliśmy ten sam projekt modelu 2, porównując osoby wcześniej zakażone w dowolnym momencie z osobami zaszczepionymi później, a mianowicie tymi, które otrzymały drugą dawkę między marcem a kwietniem 2021 r. Tym razem, ta ostatnia grupa miała nieco więcej chorób współistniejących niż osoby wcześniej zakażone, chociaż ponownie nie stwierdzono, aby miały one znaczący wpływ. Wyniki sugerują zanik odporności wywołanej szczepionką przeciwko wariantowi Delta i nadal wskazują na zwiększone ryzyko dla osób zaszczepionych. Te późniejsze szczepionki mają 4,{4}}razy większe ryzyko przełomu zakażenia i 6,{6}}razy większe ryzyko choroby objawowej w porównaniu z szczepionkami wcześniej zakażonymi.

Wreszcie, zgodnie z izraelskimi przepisami, druga dawka została podana w ciągu 21–28 dni od pierwszej dawki, nie mogliśmy ocenić, czy wydłużona przerwa między dawkami wpływa na skuteczność. Ta analiza wykazała, że ​​naturalnie nabyta odporność zapewnia trwalszą i silniejszą ochronę przed infekcją i chorobą objawową dzięki wariantowi Delta wirusa SARS-CoV-2, w porównaniu z odpornością wywołaną szczepionką z dawką BNT162b{6}}.

Dane uzupełniające

Materiały uzupełniające są dostępne w witrynie Clinical Infectious Diseases online. Składające się z danych dostarczonych przez autorów z korzyścią dla czytelnika, zamieszczone materiały nie są redagowane i stanowią wyłączną odpowiedzialność autorów, dlatego pytania lub komentarze należy kierować do odpowiedniego autora.

UWAGI

Wsparcie finansowe. Projekt nie był finansowany z zewnątrz.

Potencjalne konflikty interesów. Wszyscy autorzy: Brak zgłoszonych konfliktów interesów. Wszyscy autorzy przesłali formularz ICMJE dotyczący ujawnienia potencjalnych konfliktów interesów. Ujawniono konflikty, które redaktorzy uznają za istotne dla treści manuskryptu.

Bibliografia

1. Krammer F. Pilnie potrzebny jest korelat ochrony dla szczepionek SARS-CoV{2}}. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147-48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N i in. Korelacja zakażeń przełomowych-2- SARS-CoV z czasem od zaszczepienia. Nat Komunia 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR i in. Zanikanie ochrony szczepionki BNT162b2 przed zakażeniem SARS-CoV-2 w Katarze. N angielski J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M i in. Ochrona szczepionki przypominającej BNT162b2 przeciwko Covid{4}} w Izraelu. N angielski J Med 2021; 385:1393-400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C i in. Osłabienie humoralnej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę BNT162b2 Covid{3}} w ciągu 6 miesięcy. N angielski J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Miana wirusa SARSCoV{3}} typu delta po szczepieniu i dawce przypominającej z BNT162b2. Nat Med 2021; 2021: 1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Zmniejszająca się skuteczność wzmacniacza SARS-CoV-2 w redukcji wiremii. medRxiv 2021:1237. Dostęp 5 stycznia 2022 r.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA i in. Trwała skuteczność szczepionek PfizerBioNTech i Moderna przeciwko hospitalizacjom osób dorosłych związanych z COVID{1}} — Stany Zjednoczone, marzec–lipiec 2021 r. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Ocena ochrony przed reinfekcją SARS-CoV-2 wśród 4 milionów osób poddanych testowi PCR w Danii w 2020 r.: badanie obserwacyjne na poziomie populacji. Lancet 2021; 397:1204-12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L i in. Przypadki COVID{1}} i hospitalizacje według statusu szczepień przeciwko COVID{2}} i wcześniejszej diagnozy COVID{3}} — Kalifornia i Nowy Jork, maj–listopad 2021 r. Centers for Disease Control MMWR Office 2022; 71: 4. Dostęp 9 lutego 2022 r.

11. Iwasaki A. Co oznaczają ponowne infekcje dla COVID-19. Lancet Infect Dis 2021; 21:3-5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. Ustalenie kryteriów reinfekcji SARS-CoV-2: sześć możliwych przypadków. J Zarażaj; 82: 282–327. Dostęp 15 stycznia 2022 r.

13. Ponowna infekcja. 2020.

14. Perez G, Banon T, Gazit S i in. Odsetek reinfekcji SARS-CoV-2 od 1 do 1000 u członków dużego zakładu opieki zdrowotnej w Izraelu: raport wstępny. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE i in. Stan przeciwciał i częstość występowania zakażenia SARS-CoV{2}} u pracowników służby zdrowia. N angielski J Med 2021; 384:533–40.

16. Warianty SARS-CoV{2}} w analizowanych sekwencjach, Izrael.

17. VanderWeele TJ. Czy Grenlandia, Ioannidis i Poole sprzeciwiają się warunkom Cornfield? Obrona wartości E. Int J Epidemiol 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Analiza wrażliwości w badaniach obserwacyjnych: wprowadzenie wartości E. Ann Intern Med 2017; 167:268–74.

19. Bettini E, Locci M. Szczepionki mRNA SARS-CoV{2}}: mechanizm immunologiczny i nie tylko. Szczepionki 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Odporność adaptacyjna na SARS-CoV-2 i COVID{3}}. komórka 2021; 184:861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX i in. Dynamika odpowiedzi przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2 i czas trwania odporności: badanie podłużne. Lancet Mikrob 2021; 2: e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Ewolucja przeciwciał po szczepieniu mRNA SARSCoV{2}}. Natura 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z i in. Analiza podłużna pokazuje trwałą i szeroką pamięć immunologiczną po zakażeniu SARS-CoV{2}} z utrzymującymi się odpowiedziami przeciwciał i pamięcią komórek B i T. Raporty komórkowe Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et al. Trwałość odpowiedzi limfocytów T swoistych dla SARS-CoV{3}}po 12 miesiącach od zakażenia. Dziennik chorób zakaźnych 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com