Biomarkery ciężkości w infekcji Hantawirusem Puumala

Abstrakcyjny:

Rocznie ponad 10,000 przypadków of gorączka krwotocznazzespół nerkowy(HFRS) diagnozuje się w Europie.Hantawirus Puumala(PUUV) jest przyczyną większości europejskich przypadków HFRS. PUUV powoduje zwykle stosunkowo łagodną chorobę, która rzadko kończy się śmiercią. Jednakże nasilenie infekcji jest bardzo zróżnicowane, a czynniki wpływające na ciężkość infekcji są w większości nieujawnione. Wiadomo, że geny gospodarza mają na to wpływ. Typowe cechy kliniczne zakażenia PUUV obejmująostre uszkodzenie nerek,małopłytkowość, Izwiększona przepuszczalność naczyń. Głównym celem hantawirusa jest śródbłonek naczyń różnych narządów. Chociaż PUUV nie powoduje bezpośredniej cytopatologii komórek śródbłonka, zachodzą niezwykłe zmiany zarówno w funkcji barierowej śródbłonka, jak i funkcji zakażonych komórek śródbłonka. Mechanizmy immunologiczne lub zapalne gospodarza są prawdopodobnie ważne w rozwoju przecieku włośniczkowego. W kontekście oceny ciężkości HFRS wywołanego PUUV zbadano kilka biomarkerów immunozapalnych. Większość z nich nie jest stosowana w praktyce klinicznej, ale tzwzwiększenie wiedzy na temat biomarkerówwyjaśnił patogenezę zakażenia PUUV.

Słowa kluczowe:hantawirus;gorączka krwotoczna z zespołem nerkowym; wirus Puumali; biomarker

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ NATURALNY ORGANICZNY EKSTRAKT Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA ZAKAŻENIE NEREK

1. Wstęp

Hantawirusy to wirusy otoczkowe z trójsegmentowym genomem wirusowego RNA [1]. Segmenty zwane małym, średnim i dużym kodują odpowiednio białko nukleokapsydu N, dwie glikoproteiny Gn i Gc oraz polimerazę RNA [1]. Hantawirusy mogą powodować u ludzi dwa różne zespoły chorobowe, tj. gorączkę krwotoczną z zespołem nerkowym (HFRS) w Europie i Azji oraz hantawirusowy zespół krążeniowo-oddechowy (HCPS) w obu Amerykach [1–3]. Wirus Hantaan (HTNV), wirus Puumala (PUUV) i wirus Dobrava-Belgrad (DOBV) powodują HFRS w Eurazji. Wirus Seulski (SEOV) wywołujący HFRS jest patogenem globalnym [1–3]. Co roku w Europie diagnozuje się ponad 10000 przypadków HFRS [2]. PUUV, przenoszony przez nornicę rudą (Myodes Glareolus), jest przyczyną większości europejskich przypadków HFRS [4]. Większość tych zakażeń odnotowuje się w Finlandii, która ma najwyższą na świecie zapadalność na zdiagnozowaną chorobę hantawirusową, z 1000–3000 rozpoznaniami serologicznymi każdego roku [4,5].

Zakażenie PUUV zwykle wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń,ostre uszkodzenie nerek(AKI) imałopłytkowość[6–10]. Podczas gdy śmiertelność w przypadku HFRS wywołanego wirusem Dobrava-Belgrad sięga 14%, śmiertelność w przypadku zakażenia PUUV jest niska, 0,1–0,4% [2,5,11]. Choroba często kończy się jednak hospitalizacją i czasami konieczne jest leczenie na oddziale intensywnej terapii, w tym terapia nerkozastępcza [9]. Ponadto kilka długoterminowychnefrologiczny, sercowo-naczyniowe, Ikonsekwencje endokrynologiczneopisano po zakażeniu PUUV [2]. Czynniki wpływające na ciężkość zakażenia PUUV pozostają w większości niejasne. Wiadomo jednak, że geny gospodarza wpływają na wynik [12–15]. Na tę chorobę nie jest obecnie dostępna żadna szczepionka ani specyficzna terapia.

Głównym zjawiskiem w zakażeniach hantawirusami jest zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych, prowadząca do wycieku naczyń, obrzęków różnych tkanek i obniżenia ciśnienia krwi [1,9]. Szczegółowe mechanizmy patogenetyczne leżące u podstaw tego zjawiska są niejasne. Hantawirusy replikują się głównie w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych różnych narządów, a śródbłonek jest głównym celem infekcji hantawirusem [1]. Jednakże PUUV nie powoduje bezpośredniej cytopatologii ani apoptozy komórek śródbłonka, niemniej jednak infekcja prowadzi do niezwykłych zmian zarówno w funkcji barierowej śródbłonka, jak i funkcji zakażonych komórek śródbłonka [1,9]. Dlatego też mechanizmy immunologiczne lub zapalne gospodarza są prawdopodobnie ważne w patogenezie uszkodzenia naczyń włosowatych [1,9]. Ogólnie PUUV indukuje intensywną odpowiedź immunologiczną, która obejmuje zarówno limfocyty B, jak i T [16]. Cytotoksyczne limfocyty T mogą powodować zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych, podczas gdy cytokiny i aktywacja dopełniacza przyczyniają się do postępu przecieku włośniczkowego [1].

Aby lepiej zrozumieć różnorodność obrazu klinicznego i ocenić wynik zakażenia, zbadano kilka biomarkerów zakażenia PUUV. W tym przeglądzie podsumowujemy aktualną wiedzę na temat różnych biomarkerów infekcji hantawirusem PUUV.

2. Biomarkery w infekcji PUUV

2.1. Interleukina-6

Interleukina-6 (IL-6) to wielofunkcyjna cytokina biorąca udział w odpowiedziach immunologicznych i stanach zapalnych [17,18]. Jest wytwarzana przez różne typy komórek, takie jak monocyty, makrofagi, limfocyty, komórki śródbłonka i fibroblasty i odgrywa kluczową rolę w przejściu od odporności wrodzonej do nabytej [17,18]. IL-6 indukuje wytwarzanie białek odpowiedzi ostrej fazy przez wątrobę i nasila odpowiedź zapalną poprzez aktywację limfocytów T i promowanie proliferacji i różnicowania limfocytów B [17]. Chociaż IL-6 jest najczęściej uważany zacytokina prozapalnaz potencjalnie szkodliwymi skutkami, ma również wiele właściwości regeneracyjnych lubfunkcje przeciwzapalnedzięki pobudzonej syntezie cytokin przeciwzapalnych ipóźniejsze ograniczenie stanu zapalnego[18]. Oprócz tego, że IL-6 bierze udział w odpowiedzi immunologicznej drobnoustrojów, wykryto jej wysoką produkcję w kilku ostrych i przewlekłych stanach, takich jak różne choroby autoimmunologiczne, AKI, ostry zawał mięśnia sercowego i choroby krytyczne. wykazano, że pozwala przewidzieć zachorowalność i śmiertelność w wielu z tych schorzeń [19–22]. Co więcej, w przypadku licznych infekcji bakteryjnych i wirusowych, w tym posocznicy, zapalenia płuc, grypy i zakażenia wirusem HIV, wysoki poziom IL-6 pozwala przewidywać gorsze wyniki [23–26]. W przypadku gorączki krwotocznej krymsko-kongijskiej i HCPS IL-6 przewidział ciężkość wyniku klinicznego, a także ryzyko zgonu [27–29]. Ponieważ cechą charakterystyczną infekcji hantawirusem jest wyciek naczyń włosowatych spowodowany dysfunkcją śródbłonka, interesujące jest wykazanie, że IL-6 powoduje dysfunkcję bariery śródbłonkowej poprzez szlak kinazy białkowej C [30]. IL-6 wraz z innymi cytokinami prozapalnymi prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w rozwoju wycieku naczyniowego.

U pacjentów zakażonych PUUV wytwarzanie IL-6 jest zwiększone, a wysokie stężenie w osoczu wiąże się z cięższą chorobą kliniczną [28,31–35]. Wysoki poziom IL-6 w osoczu wiąże się z cięższą małopłytkowością i leukocytozą, a także dłuższym pobytem w szpitalu [33,34]. Co więcej, wysoki poziom IL-6 w osoczu pozwala przewidzieć ciężki AKI w zakażeniu PUUV [32,33]. Ponadto wydalanie IL-6 z moczem zwiększa się podczas ostrego zakażenia PUUV i koreluje z ilością albuminurii [35]. Jednakże wydalanie IL-6 z moczem nie koreluje ze stężeniem IL-6 w osoczu, co wskazuje na prawdopodobną lokalną produkcję IL-6 w nerkach [35]. Ogólnie rzecz biorąc, IL-6 wydaje się użytecznym biomarkerem przy ocenie ciężkości zakażenia hantawirusem PUUV.

2.2. Białko C-reaktywne

CRP zostało pierwotnie opisane i nazwane ze względu na jego zdolność do wiązania w sposób zależny od wapnia polisacharydu C Streptococcus pneumoniae [36]. CRP jest prototypem białka odpowiedzi ostrej fazy wytwarzanego w wątrobie podczas różnych stanów zapalnych i zakaźnych, głównie w odpowiedzi na IL-6 [37]. Do głównych funkcji CRP należy aktywacja klasycznego szlaku dopełniacza, indukcja wytwarzania cytokin oraz nasilenie fagocytozy, dzięki czemu CRP pełni funkcję opsoniny dla czynników zakaźnych i uszkodzonych komórek [37,38]. CRP odgrywa ważną rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym mikroorganizmom i szybko wzrasta, aż do 1000--krotności po wystąpieniu bodźca [38]. Oprócz infekcji i stanów zapalnych, liczne stany chorobowe, takie jak uraz, nowotwory złośliwe i zawał mięśnia sercowego, mogą stymulować wytwarzanie CRP, a także mogą odgrywać rolę w rozwoju miażdżycy i chorób sercowo-naczyniowych [37,38]. CRP jest szeroko stosowane w praktyce klinicznej w ocenie ciężkości choroby w przebiegu różnych infekcji i schorzeń zapalnych, a także służy do różnicowania infekcji bakteryjnych i wirusowych, choć stężenia częściowo się pokrywają [39]. Wyższe stężenia w infekcjach bakteryjnych niż wirusowych wynikają z różnych profili zapalnych. Wiele chorób bakteryjnych charakteryzuje się podwyższonym poziomem krążących IL-1 i IL-6 przy jednoczesnym wzroście CRP w osoczu, podczas gdy infekcje wirusowe często charakteryzują się podwyższonym poziomem cytokiny prozapalnej IL{{16 }} [40]. Oprócz tego, że jest cząsteczką przeciwdrobnoustrojową i markerem stanu zapalnego, CRP chroni przed autoimmunizacją poprzez wiązanie autoantygenów i promowanie usuwania komórek apoptotycznych [41]. Ponadto, poza aktywacją klasycznego szlaku dopełniacza, CRP reguluje również nadmierny stan zapalny poprzez hamowanie alternatywnego i końcowego szlaku dopełniacza [42].

W zakażeniu PUUV prawie wszyscy pacjenci mają podwyższone stężenie CRP [6,7,33]. Maksymalne poziomy CRP są jednak bardzo zróżnicowane. W fińskim badaniu maksymalny poziom CRP wahał się w granicach 11–269 mg/l, a mediana 69 mg/l [33]. Badania wykazały kontrowersyjne wyniki dotyczące zdolności CRP do przewidywania ciężkości choroby. W fińskim badaniu CRP nie wiązało się z poważniejszą chorobą pod względem ciężkości trombocytopenii, leukocytozy lub AKI ani długości pobytu w szpitalu u pacjentów zakażonych PUUV [33]. I odwrotnie, w tym badaniu CRP okazało się czynnikiem ochronnym przed ciężką AKI [33]. Wysokie CRP mogłoby pomóczachowanie funkcji nerekprzezzmniejszając odkładanie i zwiększając klirens kompleksów immunologicznych w korze nerek[33]. Jednak niemieckie badanie wykazało związek wysokiego CRP z cięższą AKI [43]. Zatem predykcyjna i możliwa ochronna rola CRP w zakażeniu PUUV pozostaje do wyjaśnienia.

2.3. Pentraksyna-3

Pentraksyna-3 (PTX3) działa jako rozpuszczalny receptor rozpoznający wzorce, uczestniczący we wrodzonej obronie gospodarza przed niektórymi patogenami [44]. Jest to białko ostrej fazy wytwarzane w miejscu stanu zapalnego w różnych komórkach i tkankach, głównie w odpowiedzi na sygnały zapalne przez komórki dendrytyczne, neutrofile, fagocyty jednojądrzaste, komórki śródbłonka naczyń i mięśni gładkich oraz fibroblasty [44]. Oprócz pośredniczenia w aktywacji zapalnej, PTX3 może działać jako regulator ujemnego sprzężenia zwrotnego, ograniczając nadmierną rekrutację neutrofili [45]. PTX3 rozpoznaje różne patogeny, bakterie, wirusy i grzyby, moduluje aktywność dopełniacza poprzez wiązanie C1q i ułatwia rozpoznawanie patogenów przez makrofagi i komórki dendrytyczne [46]. Ponadto PTX3 oddziałuje z czynnikiem H, który aktywuje alternatywną ścieżkę układu dopełniacza [47]. Co ciekawe, wykazano, że PTX3 ma bezpośrednie działanie przeciwwirusowe przeciwko wirusowi cytomegalii i wirusowi grypy [48,49]. Ponadto PTX3 odgrywa rolę ochronną w ostrym uszkodzeniu płuc wywołanym wirusem zapalenia wątroby u myszy oraz w mysich modelach zawału mięśnia sercowego i miażdżycy [50–52]. U pacjentów z HFRS wywołanym przez HTNV, PTX3 wykazała istotną wartość predykcyjną ryzyka zgonu [53].

W zakażeniu PUUV stężenie PTX3 w osoczu jest podwyższone w ostrej fazie [54]. Wysokie stężenie PTX3 wiąże się z klinicznie ciężkim przebiegiem choroby, zwłaszcza ciężką AKI, małopłytkowością i dłuższą hospitalizacją [54]. Przede wszystkim wysoki poziom PTX3 przewiduje znaczną trombocytopenię. Poziom PTX3 koreluje także z aktywacją układu dopełniacza w zakażeniu PUUV [54]. Końcowe poziomy osocza uzupełniają złożone poziomy SC5b-9, które z kolei korelują z ciężką małopłytkowością w zakażeniu PUUV [55]. Dlatego uważa się, że PTX-3 odgrywa rolę w patogenezie choroby ze względu nasieciowanie koagulacjii aktywacja układu dopełniacza [9,56,57].

2.4. Indoloamina 2,3-dioksygenaza

Indoloamina 2,3-dioksygenaza (IDO) to enzym indukowany interferonem, odgrywający rolę ograniczającą szybkość reakcji w szlaku katabolicznym niezbędnego aminokwasu tryptofanu [58]. Jest wytwarzany przez komórki dendrytyczne, makrofagi, komórki B i komórki śródbłonka, a także kilka innych typów komórek, w tym komórki nabłonka kanalików nerkowych [58,59]. Niedobór tryptofanu za pośrednictwem IDO ma hamujący wpływ na metabolizm komórkowy, a zatem IDO ma głównie działanie immunosupresyjne, szczególnie dotknięte limfocytami T [60]. Ponadto produkty degradacji tryptofanu promują wytwarzanie i aktywność regulatorowych limfocytów T, dzięki czemu IDO ogranicza zapalenie tkanek i autoimmunizację [58]. Podobnie IDO może zmniejszyć nadmierną reaktywność immunologiczną na przewlekłe infekcje i raka [61]. W chorobach zakaźnych IDO pełni dualistyczną rolę. Może bezpośrednio osłabiać replikację bakterii lub postęp infekcji wirusowej, ale może również tłumić niezbędną odpowiedź immunologiczną gospodarza [9]. Te immunoregulacyjne funkcje IDO powiązano z negatywnymi skutkami kilku przewlekłych lub utajonych infekcji wirusowych [62].

W ostrym zakażeniu PUUV stężenie IDO w surowicy jest podwyższone [63]. Wysokie poziomy IDO są również powiązane ze zwiększonym ciężkością choroby [63]. Przede wszystkim wysoki poziom IDO wiąże się z cięższym AKI, wyraźniejszym stanem zapalnym i dłuższym pobytem w szpitalu w przypadku ostrej infekcji PUUV [63]. IDO może nie tylko być markerem ciężkości zakażenia PUUV, ale może brać udział w patogenezie poprzez indukowanie immunosupresji, a tym samym nasilanie infekcji [63]. Stwierdzono, że u pacjentów zakażonych PUUV aktywność IDO jest powiązana ze zdolnością supresyjną regulatorowych limfocytów T, ale nie z odpowiedzią proliferacyjną efektorowych limfocytów T [62]. Sugeruje to, że mechanizmem odpowiedzialnym za hamujący efekt IDO nie jest kontrola metaboliczna komórek efektorowych, ale raczej sygnalizacja, w której pośredniczą produkty rozkładu tryptofanu [62]. Co ciekawe, zwiększona aktywność IDO sprzyja również apoptozie komórek nabłonka kanalików, co zapewnia kolejny możliwy mechanizm patogenetyczny IDO w zakażeniu PUUV [59].

2.5. DNA bezkomórkowe

Krążący DNA wolny od komórek plazmatycznych (cf-DNA), tj. wykrywalne fragmenty DNA w osoczu, jest prawdopodobnie uwalniany z komórek apoptotycznych lub nekrotycznych, chociaż jako źródło cf-DNA zaproponowano również wydzielanie przez żywe komórki [64]. Zwiększone poziomy cf-DNA wykryto w różnych zaburzeniach klinicznych, w tym w urazach, infekcjach, nowotworach, chorobach autoimmunologicznych i posocznicy [64,65]. W kilku z tych schorzeń poziom cf-DNA zapewnia również dobrą wartość prognostyczną w przewidywaniu przyszłych wyników [64,65]. Podwyższenie poziomu cf-DNA w stanach patologicznych jest prawdopodobnie spowodowane zwiększoną szybkością śmierci komórek, a nie aktywacją immunologiczną, co czyni cf-DNA bardzo czułym, ale jednocześnie nieswoistym markerem uszkodzenia tkanek [9]. Co ciekawe, w HFRS wywołanym HTNV poziom cf-DNA w osoczu był podwyższony we wczesnych stadiach infekcji i korelował z obciążeniem HTNV i ciężkością choroby [66]. Co więcej, u większości pacjentów analiza jakościowa wykazała, że ​​cf-DNA ma pochodzenie apoptotyczne [66].

W zakażeniu PUUV stężenie cf-DNA w osoczu jest podwyższone [67]. Ponadto w ostrej fazie infekcji cf-DNA wykazuje w analizie jakościowej przewagę wyglądu apoptotycznego [67]. Zatem wysokie poziomy cf-DNA prawdopodobnie odzwierciedlają apoptozę zachodzącą podczas ostrej fazy zakażenia PUUV [67]. Całkowity poziom cf-DNA w osoczu koreluje również z ciężkością choroby pod względem trombocytopenii, leukocytozy i długością pobytu w szpitalu, ale nie z ciężkością AKI [67]. Z kolei wydalanie cf-DNA z moczem nie zwiększa się w ostrej infekcji PUUV i nie koreluje z ciężkością infekcji, w tym z ciężkością AKI [67]. Dlatego też wydalanie cf-DNA z moczem nie odzwierciedla stopnia zapalenia nerek [67].

2.6. Rozpuszczalny aktywator plazminogenu typu Urokinazy

Receptor aktywatora plazminogenu typu urokinazy (uPAR) to wielofunkcyjna glikoproteina, której ekspresja ulega zwiększeniu podczas infekcji i stanu zapalnego oraz bierze udział w wielu różnych funkcjach odpornościowych [68,69]. Wyraża się w kilku różnych komórkach, w tym w monocytach, limfocytach, neutrofilach, makrofagach, komórkach śródbłonka,kanalikowa nerkakomórki nabłonkowe, a także podocyty [68–70]. uPAR oddziałuje z kilkoma cząsteczkami przekazującymi sygnały układu odpornościowego i promuje migrację i adhezję leukocytów poprzez wiązanie się z integrynami [68]. Poziomy rozpuszczalnego uPAR (suPAR) w osoczu odzwierciedlają poziom aktywacji układu odpornościowego i zapalnego [69]. SuPAR w osoczu jest podwyższony i ma również wartość prognostyczną w różnych stanach, takich jak choroby autoimmunologiczne, nowotwory i różne infekcje [69,71–73]. SuPAR może aktywować 3-integrynę w podocytach nerek, prowadząc do zatarcia dysfunkcji podocytów i białkomoczu [74]. Ponadto wykazano, że suPAR indukuje modulację w dół nefryny w ludzkich podocytach, co może wpływać na funkcjonalność nerek [75].

W zakażeniu PUUV stężenie suPAR w osoczu jest znacznie podwyższone [76,77]. Ponadto wysoki poziom suPAR koreluje z ciężkością zakażenia, zwłaszcza trombocytopenią, leukocytozą, cięższym AKI i dłuższą hospitalizacją [76]. Stwierdzono także, że stężenie suPAR w surowicy koreluje z białkomoczem i poziomem nefryny w moczu [77]. Ponadto w ostrym zakażeniu PUUV zwiększa się wydalanie suPAR z moczem [78]. Stężenie suPAR w moczu koreluje z ciężkością choroby, długością pobytu w szpitalu, ciężkością AKI i stopniem białkomoczu [78]. Jednakże stężenie suPAR w moczu nie koreluje z poziomem suPAR w osoczu, co wskazuje, że wysoki poziom suPAR w moczu prawdopodobnie odzwierciedla lokalną produkcję suPAR w nerkach podczas ostrej infekcji [78].

Biorąc pod uwagę znany wpływ suPAR na podocyty nerek i mechanizmy białkomoczu, prawdopodobne jest, że suPAR jest nie tylko biomarkerem ciężkości choroby, ale także odgrywa patogenetyczną rolę w rozwoju białkomoczu podczas zakażenia PUUV.

2.7. Rezystyna

Adipokiny regulujące apetyt i metabolizm energetyczny to cząsteczki bioaktywne, które po raz pierwszy stwierdzono, że są wydzielane przez tkankę tłuszczową. Później odkryto, że adipokiny są wytwarzane przez wiele innych typów komórek, szczególnie przez komórki zapalne, i regulują reakcje zapalne [79]. Rezystyna jest adipokiną wytwarzaną głównie przez leukocyty jednojądrzaste, a zwłaszcza makrofagi [80]. W ostrych infekcjach i AKI stwierdzono zmiany rezystyny ​​w osoczu [81–83]. Ponadto zwiększone stężenie rezystyny ​​obserwuje się w przebiegu kilku chorób zapalnych, w tym posocznicy [84,85]. Stężenie rezystyny ​​w osoczu jest istotnie wyższe u pacjentów ze wstrząsem septycznym i AKI w porównaniu z pacjentami ze wstrząsem septycznym bez AKI, a rezystyna moduluje również odpowiedź zapalną u tych pacjentów [83]. Co więcej, poziom rezystyny ​​w osoczu jest podwyższony w ostrej gorączce denga i gorączce krwotocznej krymsko-kongijskiej, a poziom rezystyny ​​w osoczu jest również związany z ciężką chorobą [82,86).

W zakażeniu PUUV w ostrej fazie wzrasta stężenie rezystyny ​​w osoczu [87]. Wysoki poziom rezystyny ​​koreluje z ciężkością AKI, a także z kilkoma innymi markerami odzwierciedlającymi ciężkość choroby, np. małopłytkowością i długością pobytu w szpitalu [87]. Wysoki poziom rezystyny ​​w osoczu podczas ostrej infekcji jest również związany z krwiomoczem i albuminurią [87]. Związek rezystyny ​​z ilością albuminurii sugeruje, że na poziom rezystyny ​​w osoczu wpływa nie tylko klirens nerkowy, ale może odgrywać pewną rolę w patogenezie AKI podczas zakażenia PUUV [87].

2.8. YKL-40

YKL-40, znane również jako białko podobne do chitynazy 1 (CHI3L1), jest zapalną glikoproteiną wiążącą heparynę i chitynę, wydzielaną przez różne komórki, szczególnie przez aktywowane makrofagi i neutrofile, w różnych tkankach charakteryzujących się przez zapalenie [88,89]. Jest także wytwarzany przez komórki mięśni gładkich naczyń w odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka [89]. YKL-40 odgrywa rolę w aktywacji wrodzonego układu odpornościowego i dojrzewaniu monocytów do makrofagów [89]. Bierze udział w dysfunkcji śródbłonka poprzez promowanie chemotaksji, przyłączania komórek, migracji komórek, reorganizacji komórek i przebudowy tkanek w odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka [89]. YKL-40 działa jako czynnik zapalny w różnych postaciach ostrego i przewlekłego stanu zapalnego i bierze udział w patogenezie kilku chorób [88,89]. Ponadto w chorobach nerek wiąże się to z progresją choroby i ryzykiem zgonu [90]. Wykryto, że poziomy YKL-40 pozwalają przewidzieć wynik kilku infekcji. Stwierdzono, że poziom YKL-40 ma związek z ciężkością pozaszpitalnego zapalenia płuc i przebiegiem bakteriemii pneumokokowej, a także przeżyciem w przypadku sepsy [91–93].

W zakażeniu PUUV poziom YKL-40 w osoczu jest podwyższony w ostrej fazie [94]. Poziom YKL-40 w osoczu jest powiązany z długością pobytu w szpitalu, która odzwierciedla ogólną ciężkość zakażenia. Ponadto, również pod względem stanu zapalnego i AKI, YKL-40 pozwala przewidzieć ciężkość choroby wywołanej PUUV [94]. Co więcej, w ostrej fazie zakażenia PUUV poziom YKL-40 w osoczu pozostaje podwyższony, co jest oznaką zachodzącego stanu zapalnego [94]. Jednakże poziom YKL-40 nie koreluje z objawami przecieku naczyniowego ani z małopłytkowością [94]. Zatem YKL-40 nie wydaje się być głównym czynnikiem rozwoju wycieku naczyniowego obserwowanego w zakażeniu PUUV.

2.9. Galektyna-3 Białko wiążące

Białko wiążące galektynę-3 (Gal-3BP), znane również jako białko wiążące Mac-2, jest wszechobecną i wielofunkcyjną wydzielaną glikoproteiną występującą w ludzkiej surowicy [95], zwiększona zawartość Gal{{4 }} Poziomy BP opisywano w przypadku różnych infekcji i kilku typów nowotworów [95]. Wysokie stężenia Gal-3BP w surowicy wykryto zarówno w ostrych, jak i przewlekłych infekcjach wirusowych, np. w zakażeniach HIV, wirusowym zapaleniu wątroby typu C, Epsteina-Barra i wirusie dengi, i wykazano również, że ma ono wartość predykcyjną dla ciężkość lub postęp infekcji [96–99]. Ponadto wykryto podwyższony poziom Gal-3BP w krążeniu pacjentów z infekcjami bakteryjnymi z dodatnim wynikiem posiewu krwi [96]. Wykryliśmy wysoki poziom Gal-3BP w ostrej fazie HFRS wywołanej PUUV [100]. Co więcej, poziomy korelują z ciężkością choroby, tj. zmiennymi odzwierciedlającymi zatrzymanie płynów i długość pobytu w szpitalu [100]. Co ciekawe, poziom Gal-3BP koreluje również ze zwiększoną aktywacją dopełniacza [100]. Wyniki te sugerują, że Gal-3BP może wykazywać działanie przeciwwirusowe poprzez wywoływanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej poprzez aktywację układu dopełniacza [100].

2.10. GATA-3

Czynnik transkrypcyjny cytokin typu 2 (GATA-3) jest czynnikiem transkrypcyjnym niezbędnym do wytwarzania limfocytów T typu 2 i odgrywa wiele istotnych ról w hematopoezie wielu linii komórkowych [101]. Oprócz limfocytów T typu 2, czynnik transkrypcyjny GATA-3 ulega ekspresji w komórkach dystalnych kanalików nerkowych i komórkach przewodu zbiorczego [102]. Donoszono o podwyższonych poziomach mRNA GATA-3 w krążących komórkach jednojądrzastych u pacjentów z zespołem nerczycowym o minimalnych zmianach [103].

W ostrym zakażeniu PUUV ekspresja mRNA GATA-3 w osadzie moczu jest zwiększona w porównaniu z fazą rekonwalescencji [104]. Co więcej, poziom GATA-3 w osadzie moczu jest powiązany ze stopniem AKI i działa jako niezależny czynnik ryzyka ciężkiego AKI [104]. Może to odzwierciedlać uszkodzenie komórek kanalików dalszych lub przewodów zbiorczych w nerkach zakażonych PUUV [104]

2.11. Lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową

Lipokalina związana z żelatynazą neutrofilów (NGAL) jest wszechobecną glikoproteiną pierwotnie izolowaną z ludzkich neutrofili [105]. W pewnych warunkach ulega także ekspresji w komórkach nerek, wątroby i nabłonka [105]. Zapalenie, infekcja i uszkodzenie nerek mogą zwiększać syntezę NGAL [105]. Podwyższone stężenie NGAL w moczu lub osoczu uznano za biomarker AKI, a poziom NGAL jest użytecznym wczesnym prognostykiem AKI w różnych warunkach klinicznych [106]. Wykazano, że ma ona zarówno wartość diagnostyczną, jak i prognostyczną w przypadku AKI [106].

W niemieckim badaniu stwierdzono, że NGAL w moczu jest dobrym czynnikiem prognostycznym ciężkości AKI spowodowanego zakażeniem PUUV [107]. NGAL, oznaczany przy przyjęciu do szpitala, przewidywał ciężkość AKI i był powiązany z długością pobytu w szpitalu [107]. Dlatego NGAL może pomóc we wstępnej stratyfikacji ryzyka pacjentów z PUUV przy przyjęciu do szpitala [107].

2.12. Prokalcytonina

Prokalcytonina (PCT) jest coraz częściej stosowanym biomarkerem do wczesnego wykrywania ogólnoustrojowych infekcji bakteryjnych. U zdrowych osób PCT jest oddzielana od pre-prokalcytoniny, syntetyzowana przez komórki C tarczycy, a następnie rozkładana do kalcytoniny [108]. Zwykle w warunkach fizjologicznych poziom PCT w surowicy jest bardzo niski, ale synteza PCT może gwałtownie wzrosnąć w wyniku działania endotoksyn lub cytokin [108]. Wzrost poziomu PCT jest bardziej widoczny w infekcjach bakteryjnych niż w infekcjach wirusowych lub niezakaźnych stanach zapalnych, dlatego też PCT ​​służy do odróżniania infekcji bakteryjnych od infekcji wirusowych lub innych stanów zapalnych [108]. Jest także przydatny w prowadzeniu leczenia infekcji bakteryjnych i podejmowaniu decyzji o zaprzestaniu stosowania antybiotyków [108]. PCT oceniano w niemieckim badaniu z udziałem pacjentów zakażonych PUUV [109]. Podwyższenie poziomu PCT było częste, ale zwiększonego poziomu PCT nie wiązano z poważniejszą chorobą, w tym małopłytkowością lub AKI [109]. Zatem PCT nie wydaje się użytecznym biomarkerem przy ocenie ciężkości infekcji wirusowej wywołanej PUUV.