Różnice płciowe w otyłości, metabolizmie lipidów i stanach zapalnych: rola chromosomów płciowych?
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ABSTRAKCYJNY
Tło: Seksdobrze znane są różnice w otyłości i powiązanych chorobach. Hormony gonadowe są głównym ich wyznacznikiemseksróżnice. Jednak różnice między płciami w wielkości i składzie ciała są widoczne przed ekspozycją na hormony gonadowe, dostarczając dowodów na niezależny od gonad wkład, który można przypisać dopełniaczowi chromosomów płci XX lub XY. Badania genetyczne na dużą skalę ujawniły różnice między mężczyznami i kobietami w architekturze genetycznej ilości tkanki tłuszczowej i rozmieszczeniu anatomicznym. Jednak badania te zazwyczaj pomijały chromosomy X i Y.
Zakres recenzji: Tutaj omawiamy, w jaki sposóbseksdopełnienie chromosomów może wpływać na otyłość, poziom lipidów i stan zapalny. Anomalie chromosomów płci u ludzi, takie jak zespół Klinefeltera (XXY), a także modele mysie z inżynieryjnymi zmianami wseksdopełnienie chromosomów, wspierają ważną rolę chromosomów płci w otyłości i metabolizmie. W szczególności modyfikacja myszy z czterema genotypami rdzeniowymi składająca się z myszy XX z jajnikami lub jądrami oraz myszy XY z jajnikami lub testowanymi, wykazała wpływ dawki chromosomu X na otyłość, hiperlipidemię i stan zapalny niezależnie od męskich lub żeńskich gonad. . Mechanizmy mogą obejmować zwiększoną ekspresję genów, które wymykają się inaktywacji chromosomu X.
Główne wnioski: Chociaż mniej dobrze zbadane niż działanie hormonów gonadowych,sekschromosomy wywierają niezależny i interaktywny wpływ na otyłość, metabolizm lipidów i stany zapalne. W szczególności obecność dwóch chromosomów X została powiązana ze zwiększoną otyłością i dyslipidemią w modelach mysich i u mężczyzn XXY. Zwiększona ekspresja genów, które wymykają się inaktywacji chromosomu X, może przyczynić się do tego, ale potrzeba więcej pracy.
Słowa kluczoweGenetyka; Hormony gonadalne; Tkanka tłuszczowa;Seksanomalie chromosomowe; inaktywacja chromosomu X; Modele myszy
do czego służy cistanche: poprawa seksualności
1. DYMORFIZM SEKSUALNY W CHOROBIE
Nauka oseksróżnice w fizjologii zyskały na znaczeniu, ponieważ dotyczą zrozumienia różnic między mężczyznami i kobietami w podatności na choroby. Kobiety częściej niż mężczyźni cierpią na choroby autoimmunologiczne (np. toczeń rumieniowaty układowy, twardzina skóry, zespół Sjogrena), a także osteoporozę, chorobę Alzheimera i depresję kliniczną [1e6]. Autyzm występuje częściej u chłopców niż dziewcząt, a różnice między płciami obserwuje się również w chorobach neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona i schizofrenia [7e9]. W chorobie sercowo-naczyniowej i udarze istnieją różnice między płciami pod względem wieku zachorowania, patologii choroby i śmiertelności [10].
Niektóreseksróżnice w chorobach człowieka są bezpośrednio związane z odrębnościąseksdopełnienie chromosomu u kobiet (XX) i mężczyzn (XY). Mężczyźni częściej cierpią na choroby sprzężone z chromosomem X, takie jak ślepota barw, dystrofia mięśniowa Duchenne'a i hemofilia. Kobiety mogą być chronione przed (lub doświadczać osłabionego nasilenia) tych zaburzeń recesywnych, ponieważ posiadają dwa chromosomy X [11]. Losowa dezaktywacja jednego chromosomu X w komórkach żeńskich podczas wczesnego rozwoju wycisza chromosom X niosący zmutowany gen w około połowie komórek żeńskich, umożliwiając wyłączną ekspresję genu typu dzikiego w tych komórkach. Skrajny przykład wpływu genotypu XX versus XY na ciężkość choroby w zespole Retta, który wynika z mutacji w genie MECP2 na chromosomie X. Kobiety dotknięte mutacjami Retta doświadczają postępujących niedoborów neurorozwojowych prowadzących do upośledzenia uczenia się, komunikacji, koordynacji i innych funkcji mózgu. Natomiast mężczyźni z mutacjami MECP2 zazwyczaj umierają w macicy lub w okresie niemowlęcym [12].
Tutaj omówimy, w jaki sposóbseksdopełniacz chromosomowy może wpływać na czynniki leżące u podstaw zaburzeń metabolicznych, takie jak otyłość, dyslipidemia i stany zapalne. Powszechnie wiadomo, że hormony gonadowe mają silny wpływ na magazynowanie tłuszczu i podatność na choroby pokrewne, takie jak choroby układu krążenia i cukrzyca typu 2 [13]. Ponieważ gonady żeńskie zwykle występują razem z chromosomami XX, a męskie z chromosomami XY, niezależne role hormonów gonadowych isekschromosomy nie zostały docenione. Jednak anomalie chromosomów płci u ludzi, takie jak zespół Klinefeltera (XXY) i zespół Turnera (XO), a także modele mysie ze zmodyfikowanymi zmianami w dopełniaczu chromosomów płci, potwierdzają ważną rolę chromosomów płci w otyłości i metabolizmie.
2. RÓŻNICE PŁCI W OTYŁOŚCI I OTYŁOŚCI CZŁOWIEKA
Tkanka tłuszczowa służy jako wydajny magazyn energii. Odgrywa również aktywną rolę w wychwytywaniu kwasów tłuszczowych z krążących lipoprotein wytwarzanych w odpowiedzi na posiłek oraz w regulowanym uwalnianiu kwasów tłuszczowych do wykorzystania przez inne tkanki między posiłkami lub podczas aktywności fizycznej. Istnieją kluczowe różnice między mężczyznami i kobietami w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej, przy czym mężczyźni gromadzą większe ilości trzewnej tkanki tłuszczowej, a kobiety zwykle mają większą akumulację tłuszczu w podskórnych (pośladkowo-udowych) złożach [14,15]. Na rozkład tłuszczu w zależności od płci ma wpływ kilka czynników, w tym dieta i stan hormonalny [16]. Jeden współtwórcaseksstronniczością w dystrybucji tkanki tłuszczowej może być szybkość bezpośredniego wychwytu kwasów tłuszczowych przez tkanki, proces, który zachodzi niezależnie od lipazy lipoproteinowej (enzymu odpowiedzialnego za uwalnianie kwasów tłuszczowych z lipoprotein). Bezpośredni wychwyt kwasów tłuszczowych jest wyższy w depozycie pośladkowo-udowym u kobiet oraz w depozycie brzusznym u mężczyzn [17].
Zarówno ogólna masa tkanki tłuszczowej, jak i akumulacja tłuszczu trzewnego są silnie związane z rozwojem choroby sercowo-naczyniowej, udaru, nadciśnienia tętniczego i insulinooporności [15,18,19]. Standardowe pomiary akumulacji tkanki tłuszczowej u ludzi obejmują wskaźnik masy ciała (masa w funkcji wzrostu), który odzwierciedla otyłość całego ciała, oraz stosunek talii do bioder, który wskazuje na rozkład tkanki tłuszczowej, z pomiarem talii jako wskaźnikiem dla tłuszczu trzewnego i pomiar bioder dla tłuszczu pośladkowego [19]. Badania naukowe przeprowadzone w latach 80. XX wieku dostarczyły dowodów na to, że ogólna otyłość, jak również podskórna masa tłuszczowa, mają dziedziczność około 30% [20]. Szacunki te zostały potwierdzone w badaniu z 1990 roku przeprowadzonym na kaukaskich bliźniakach płci męskiej, które wykazało 31 procent dziedziczności stosunku talii do bioder, podczas gdy nowsze badanie populacyjne oszacowało dziedziczność tej samej cechy na 39 procent [21, 22]. Niektóre szacunki wskazują, że odziedziczalność rozkładu tłuszczu jest większa u kobiet niż u mężczyzn [19]. Dystrybucja tłuszczu i odziedziczalność również różnią się między grupami etnicznymi [23,24]. Jedno podejście do identyfikacji genów przyczyniających się doseksRóżnice w akumulacji i dystrybucji tkanki tłuszczowej to badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) w dużych kohortach ludzkich. Podejście to typuje warianty genetyczne w całym genomie i koreluje ich występowanie z cechą, aby zidentyfikować powiązane loci. Badanie GWAS przeprowadzone na setkach tysięcy ludzi pozwoliło zidentyfikować ponad 100 loci genetycznych, które zawierają wspólne warianty genetyczne wpływające na otyłość [25e27]. Co ważne, co najmniej 17 loci związanych z indeksem masy ciała zostało również zidentyfikowanych w GWAS dla cukrzycy typu 2 [25].
Analiza zgromadzonych danych GWAS ujawniła odrębną architekturę genetyczną loci wpływających na otyłość u mężczyzn i kobiet. Na przykład metaanaliza ponad 50 badań GWAS ze stosunkiem talii do bioder (z uwzględnieniem całkowitej zawartości tłuszczu) u ponad 200 000 osób zidentyfikowała 49 loci, z których 20 wykazałoseksspecyficzne efekty, przy czym 19 z nich ma silniejsze działanie u kobiet [28]. Loci te stanowią bogate źródło identyfikacji czynników genetycznych, które mają wpływ na płeć, wpływających na skład ciała i rozkład tkanki tłuszczowej, chociaż obecnie te loci łącznie odpowiadają tylko za kilka procent genetycznej zmienności w otyłości. Wiele pozostaje do zrobienia, w tym identyfikacja wariantów przyczynowych w każdym locus i ich mechanizm działania na otyłość. Warto zauważyć, że analizy te nie uwzględniały loci na chromosomach X lub Y, pozostawiając lukę w naszej wiedzy na temat tego, w jaki sposób zmienność genetyczna na X i Y może przyczynić się do obserwowanychseksróżnice w otyłości. Poniższe sekcje opisują badania poza GWAS, które poinformowały o roli chromosomów X i Y w otyłości i chorobie metabolicznej.
ekstrakt z cistanche tubolosa
3. RÓŻNICE PŁCI W ROZSZERZENIU TKANKI TŁUSZCZOWEJ
Sugeruje się, że adipocyty w depotach pośladkowo-udowych (i innych podskórnych depotach) zapewniają lepsze zdrowie metaboliczne ze względu na zdolność do ekspansji w celu gromadzenia większej ilości tłuszczu poprzez rekrutację nowych adipocytów [16,29,30]. Wcześniej sądzono, że samce myszy wykazują większy przyrost masy tłuszczowej wywołany dietą (zarówno w trzewnych, jak i podskórnych składach) niż samice, co częściowo wynika z efektówsekshormony [31e33]. Jednak ostatnie badanie pokazuje, że u myszy C57BL/6JseksRóżnice w przybieraniu na wadze wywołanym dietą silnie zależą od wieku myszy karmionych dietą wysokotłuszczową. U młodych myszy (w wieku 6 tygodni) karmienie wysokotłuszczową dietą przez 3 miesiące doprowadziło do większego procentowego przyrostu masy u samców niż u samic. Jednak u dorosłych myszy (w wieku 31 tygodni) tendencja uległa odwróceniu, a samice przybrały znacznie większy procent masy ciała w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową [34].
Jeden potencjalny współpracownikseksRóżnice w ekspansji tkanki tłuszczowej to liczba komórek prekursorowych adipocytów (pluripotencjalnych komórek macierzystych, które mogą różnicować się w adipocyty, chondrocyty lub osteoblasty) w mysich gonadalnych lub podskórnych magazynach tłuszczu. Na diecie niskotłuszczowej samice myszy C57BL/6J mają więcej komórek prekursorowych adipocytów niż samce w gonadalnej (trzewnej) i pachwinowej (podskórnej) poduszce tłuszczowej [35e 37]. Po karmieniu dietą wysokotłuszczową (45% kalorii w przeliczeniu na tłuszcz) samice myszy wykazywały zwiększoną liczbę komórek prekursorowych adipocytów i dojrzałych adipocytów w gonadalnym tłuszczu, ale samce nie zwiększyły dojrzałych komórek tłuszczowych w gonadalnej poduszce tłuszczowej [36]. Inne badania, w których stosowano znakowanie impulsowe lub śledzenie linii w celu śledzenia losu proliferujących komórek progenitorowych adipocytów, wywnioskowały, że męski tłuszcz gonad wykazuje hiperplazję w odpowiedzi na dietę wysokotłuszczową, podczas gdy kobiety wykazują hiperplazję adipocytów zarówno w gonadach, jak i podskórnych złogach tłuszczu [ 38,39]. TheseksSpecyficzne wzorce zostały odwrócone przez wycięcie jajników u samic myszy lub podanie estrogenu samcom myszy, co sugeruje rolę hormonów gonadalnych [37]. Badania te okazały się cenne, ale potrzebne są dodatkowe badania rekrutacji adipocytów i obrotu w złogach tłuszczu obu płci, aby wyjaśnić rozbieżności między badaniami, w których zastosowano różne metodologie, i dostarczyć dodatkowych szczegółów.
4. GONADALNY I CHROMOSOMALNY WPŁYW NA OTYDŁOŚĆ
Hormony gonadowe mają duży wpływ na magazynowanie tłuszczu i powiązane choroby, o czym świadczą porównania kobiet przed menopauzą i po menopauzie. Po menopauzie i obniżeniu poziomu estrogenów i innych hormonów gonadowych kobiety zwykle doświadczają zwiększonego odkładania tłuszczu w złożu brzusznym oraz częstszego występowania chorób sercowo-naczyniowych, hiperlipidemii, insulinooporności i nadciśnienia [14,40e43]. Jednak krótkotrwałe obniżenie poziomu estrogenów (4 tygodnie) nie doprowadziło do zmiany magazynowania tłuszczu, chociaż miało wpływ na poziomy krążących trójglicerydów po posiłku [44]. Natomiast krótkotrwała (4 tygodnie) supresja poziomu testosteronu u mężczyzn prowadziła do zwiększonego magazynowania kwasów tłuszczowych pochodzących z posiłku w depozycie tłuszczu pośladkowego kości udowej [45]. Wpływ hormonów gonadalnych na rozwój i metabolizm tłuszczu jest prawdopodobnie uzależniony od wielu zmiennych, w tym poziomu hormonów oraz poziomu receptorów estrogenowych i androgenowych [46].
Poza dobrze ugruntowaną rolą hormonów gonad, zgromadzone dowody potwierdzają kluczową rolę dlasekschromosomów w określaniu różnic płci w otyłości. Obecność chromosomów XX u kobiet i chromosomów XY u mężczyzn warunkuje rozwój odpowiednio jajników lub jąder [47]. W szczególności gen SRY (sex-determining region Y) obecny na chromosomie Y koduje czynnik transkrypcyjny, który inicjuje rozwój jąder w zarodkach XY, a następnie opracowanie hormonów jąder. Brak genu SRY w zarodku (z powodu chromosomów XX lub delecji genu SRY) prowadzi do rozwoju jajników i produkcji hormonów jajnikowych.Seksróżnice w składzie ciała są widoczne przed ekspozycją na hormony gonadowe. Na przykład podczas rozwoju embrionalnego człowieka i myszy płody męskie wykazują większy rozmiar niż płody żeńskie jeszcze przed różnicowaniem gonad [48,49]. Dzieci nadal wykazują różnice między płciami w masie ciała po urodzeniu, przy czym niemowlęta płci męskiej zwykle ważą więcej niż niemowlęta płci żeńskiej, częściowo z powodu większej długości ciała i większego obwodu głowy [50]. Różnice między mężczyznami i kobietami w zakresie wzrostu, masy ciała, beztłuszczowej masy ciała i całkowitej masy tkanki tłuszczowej utrzymują się w dzieciństwie, przed okresem dojrzewania [51].
Jedno podejście do badania skutkówseksdopełnienie chromosomów ma na celu ocenę otyłości i powiązanych cech u osób z zespołem Klinefeltera (XXY) lub zespołem Turnera (XO). Najczęstszy jest zespół Klinefelterasekszaburzenie chromosomowe, występujące u około 1 na 660 urodzeń i jest częstą przyczyną niepłodności i hipogonadyzmu u mężczyzn [52]. Mężczyźni ci zazwyczaj mają eunuchoidalny kształt ciała, małe jądra, hipogonadyzm hipogonadotropowy i niepłodność [53]. Wykazano, że osoby z Klinefelterem mają prawie pięciokrotnie większą częstość rozwoju zespołu metabolicznego [54], definiowanego jako występowanie co najmniej trzech z następujących: otyłość brzuszna, podwyższony poziom glukozy na czczo, podwyższony poziom triglicerydów, obniżone lipoproteiny gęstości i nadciśnienie [55]. Mężczyźni XXY mają również zwiększone ryzyko insulinooporności i cukrzycy typu 2 [56,57]. Możliwe, że zwiększone ryzyko zespołu metabolicznego i insulinooporności u osób XXY jest wtórne do zwiększonej otyłości brzusznej, która z kolei może wynikać z hipogonadyzmu i niskiego poziomu testosteronu u mężczyzn XXY [54,56,58]. Co ważne, badania chłopców XXY przed okresem dojrzewania (średnia wieku < 11="" lat)="" zidentyfikowały="" zwiększoną="" masę="" tkanki="" tłuszczowej="" i/lub="" obwód="" talii="" przed="" wpływem="" zmienionych="" poziomów="" hormonów="" gonadowych="" w="" okresie="" dojrzewania="" [59,="" 60].="" sugeruje="" to,="" że="" sam="" dopełniacz="" chromosomu="" płci="" xxy="" może="" wpływać="" na="" otyłość="" i="" związane="" z="" nią="" cechy="">
Zespół Turnera (TS) jest najczęstszą anomalią chromosomów płciowych dotykającą kobiety, z częstością 1 na 2500 e3000 żywych urodzeń (8). Kobiety z ZT charakteryzują się niskim wzrostem, płetwiastą szyją i infantylizmem seksualnym z dysgenezją gonad [61,62]. Kobiety z ZT mają również wrodzone wady serca, które mogą predysponować je do chorób serca, które rozwijają się niezależnie od czynników metabolicznych [63]. W związku z chorobą metaboliczną kobiety z XO radykalnie obniżyły poziom hormonów gonad [64]. Ponieważ estrogeny i progestyny u zdrowych kobiet przed menopauzą zapewniają ochronę przed otyłością brzuszną i insulinoopornością oraz sprzyjają odkładaniu tłuszczu w poduszce tłuszczowej pośladka [40], niski poziom tych hormonów może przesłaniać jakikolwiek bezpośredni wpływ dopełniacza chromosomu XO na metabolizm. Zgodnie z niskim poziomem hormonów gonadowych, kobiety z ZT mają czterokrotny wzrost ryzyka cukrzycy typu 2 i trzykrotny wzrost ogólnej śmiertelności [65]. Zaproponowano potencjalną rolę wczesnego programowania płodowego w przyczynianiu się do zaburzeń metabolicznych u kobiet z ZT, co jest zgodne z niską masą urodzeniową i wysoką masą ciała w dorosłym życiu [66]. Inne dane pokazują rolę liczby chromosomów płci, jak opisano poniżej.
Mylący wpływ nieprawidłowych poziomów hormonów gonadalnych u kobiet z XO utrudnia wyciągnięcie wniosków na temat wpływu dopełniacza chromosomów płciowych na homeostazę metaboliczną u tych osób. Z perspektywy eksperymentalnej wartościowe byłoby porównanie wpływu pojedynczego chromosomu X u kobiet z ZT z osobami z dwoma chromosomami X na tle podobnie niskich hormonów gonad. Ten ostatni stan dotyczy w przybliżeniu XX kobiet z pierwotną niewydolnością jajników (POI) i odpowiadającym jej niskim poziomem hormonów w gonadach. Porównanie profilu lipidowego kobiet z ZT i POI (dopasowane do wieku i masy ciała) dwa tygodnie po zaprzestaniu estrogenowej terapii zastępczej wykazało, że kobiety z ZT miały bardziej aterogenny profil lipidowy [67]. Ponieważ zarówno kobiety z ZT, jak i z POI miały zmniejszony udział hormonów gonadalnych w porównaniu do zdrowych kobiet i były dopasowane pod względem stylu życia i składu ciała, badacze wysunęli hipotezę, że niektóre efekty metaboliczne u kobiet z ZT można przypisać zmienionej dawce chromosomu X [57, 67]. Należy jednak pamiętać, że porównania między kobietami z ZT i POI pozostają zakłopotane faktem, że osoby z ZT mają nieprawidłowy rozwój i zaburzenia wydzielania hormonów jajnikowych przez całe życie, podczas gdy kobiety z POI są prawidłowe podczas rozwoju i mają na nie wpływ dopiero w późniejszym życiu .
Dodatkowe anomalie chromosomów płciowych występujące u ludzi obejmują zespół Swyera i zespół potrójnego chromosomu X. Zespół Swyera, znany również jako dysgenezja gonad XY, jest rzadkim zaburzeniem rozwoju płciowego, w którym 46 osób z XY ma zaburzony rozwój tkanki gonad [68]. Osoby te prezentują się na zewnątrz jako kobiety, ale nie rozwijają funkcjonalnych jajników i nie przechodzą okresu dojrzewania, chyba że są leczone terapią hormonalną. Ten stan może być spowodowany mutacjami genu SRY (uważa się, że leży u podstaw 10-20% przypadków) lub mutacjami w innych genach [68]. Zespół potrójnego X (47, XXX) charakteryzuje się zmienną prezentacją fenotypów, takich jak wysoki wzrost, zaburzenia poznawcze i behawioralne oraz problemy z zębami [69]. Obecnie nie zgłoszono żadnych badań z odpowiednią wielkością próby zespołów Swyera lub XXX, aby przeanalizować wpływ tych stanów na otyłość lub pokrewne cechy metaboliczne. Należy zauważyć, że w komórkach XO, XX i XXX inaktywacja chromosomu X wycisza większość genów na wszystkich chromosomach poza jednym. Występowanie nieprawidłowości zarówno w zespołach Turnera (XO), jak i XXX potwierdza zatem pogląd, że dawkowanie chromosomu X jest ważne, pomimo procesu inaktywacji wszystkich chromosomów X z wyjątkiem jednego. Możliwe przyczyny znaczenia posiadania dokładnie dwóch chromosomów X omówiono w rozdziałach 5 i 8.
korzyści płynące z wyciągu z cistanche tubolosa: leczenie chorób nerek
5. ROLA DAWKOWANIA CHROMOSOMÓW XX W RÓŻNICACH PŁCI W OTYŁOŚCI
Ostateczne badania zmian metabolicznych u mężczyzn XXY i kobiet XO były utrudnione przez brak odpowiednich grup kontrolnych o podobnym poziomie hormonów gonadowych, ograniczoną moc statystyczną spowodowaną małymi kohortami oraz heterogeniczność wśród osób pod względem genetycznych i środowiskowych czynników wpływających na otyłość . Wykorzystanie modeli mysich umożliwia pokonanie niektórych z tych ograniczeń i ocenę względnych wkładówsekschromosomy i hormony gonad na różnice między płciami.
Tradycyjne podejście stosowane w modelach myszy w celu zidentyfikowania przyczynyseksRóżnice polegają na ocenie działania hormonów gonadowych po okresie dojrzewania [70]. Dorosłe samice i samce myszy poddaje się gonadektomii i ocenia, czy wyeliminowano pierwotną różnicę płci. Jeśli tak, wykonuje się zastąpienie hormonów wszczepioną pompą lub codzienne wstrzyknięcie i obserwuje się myszy w celu ustalenia, czy pierwotna różnica płci została przywrócona. Dalsze badania mogą obejmować identyfikację receptora hormonu, który pośredniczy w działaniu, co można osiągnąć poprzez chemiczne lub genetyczne hamowanie funkcji receptora hormonu. W przypadku różnic między płciami, które występują przed okresem dojrzewania lub które nie zostały zmienione przez gonadektomię, można zbadać rolę skoków testosteronu, które występują przed lub po urodzeniu. Aby uzyskać sensowną wydajność i interpretację badań, które manipulują hormonami gonad, należy wziąć pod uwagę wiele czynników i omówić je w innym miejscu [70]. Jeśli różnice hormonów gonad nie mogą w pełni wyjaśnić różnicy płci, należy rozważyć potencjalny wpływ dopełniacza chromosomów płci.
Model mysi, który został specjalnie zaprojektowany do analizowania działania hormonów gonadowych, a takżesekschromosomów, to mysz Four Core Genotypes (FCG). Model obejmuje relokację genu Sry, który promuje rozwój jąder, z chromosomu Y do autosomu, tak że płeć gonad może segregować niezależnie od dopełniacza chromosomów płci [70,71]. Pozycja genu Sry na autosomie nie zmienia prenatalnych ani dorosłych poziomów androgenów [72]. Badania przeprowadzone na myszach FGC obejmują porównanie czterech genotypów, które mieszają składowe chromosomalne i gonadalne płci w celu wygenerowania myszy XX z jajnikami lub jądrami oraz myszy XY z jajnikami lub jądrami (określane odpowiednio od XX F, XX M, XY F i XY M). Porównanie tych czterech genotypów dwa na dwa pozwala na identyfikację efektów, które są podyktowane albo typem gonad, albosekstyp chromosomu (ryc. 1). Aby wyeliminować udział krążących hormonów gonadowych, myszy FCG są często badane po gonadektomii w wieku dorosłym.
Wykorzystując model FCG, efektyseksZidentyfikowano dopełnienie chromosomów w kilku cechach metabolicznych, w tym otyłości, profilu lipidowym w osoczu, przyjmowaniu pokarmu i nadciśnieniu [73e77]. U myszy C57BL/6 FCG, które w wieku dorosłym poddano gonadektomii w celu usunięcia ostrego działania hormonów gonadowych, myszy z chromosomami XX w porównaniu z XY (niezależnie od pierwotnie występujących męskich lub żeńskich gonad) przybierały na wadze szybciej po karmieniu lub diecie wysokotłuszczowej i gromadziły większą masę ciała tłuszcz, zwłaszcza w podskórnym zapasie tłuszczu pachwinowego (ryc. 2) [73]. Zwiększony przyrost masy ciała u myszy XX w porównaniu z myszami XY był przynajmniej częściowo promowany przez zwiększone przyjmowanie pokarmu przez myszy XX, szczególnie podczas lekkiej fazy cyklu dobowego [74]. Jako zwierzęta nocne, myszy spożywają około 70 procent kalorii podczas fazy ciemności, a podczas fazy światła odpoczywają i podjadają (30 procent wszystkich kalorii). Zwiększone przyjmowanie pokarmu przez myszy XX w fazie lekkiej było spowodowane przewidywanym jedzeniem, które rozpoczęło się około 1,5 godziny przed ich odpowiednikami XY [74]. Oprócz zwiększonej akumulacji tkanki tłuszczowej, u myszy XX karmionych dietą wysokotłuszczową przez 16 tygodni rozwinęły się stany związane z otyłością, takie jak stłuszczenie wątroby, podwyższony całkowity poziom cholesterolu we krwi i podwyższony poziom insuliny [73]. Jest prawdopodobne, że te zaburzenia metaboliczne są wtórne do zwiększonej akumulacji tłuszczu u myszy XX karmionych dietą wysokotłuszczową, ponieważ nie są one obserwowane u myszy XX karmionych dietą pokarmową.
Dane z myszy FCG wyraźnie wykazały wpływ XX w porównaniu z chromosomami XY na choroby związane z otyłością i otyłością. Ale same te badania nie rozróżniały między wpływem dawki chromosomu X (dwa na jeden X) a wpływem obecności lub nieobecności chromosomu Y. Analiza modeli mysich z dodatkowymi genotypami chromosomów płci umożliwiła identyfikację odpowiedniego efektu chromosomów płci. Wykorzystując nietypowy chromosom Y z duplikacjami sekwencji w regionie pseudoautosomalnym (znanym jako model XY*, [71]), myszy z chromosomami XX, XY, XO i XXY oceniano pod kątem masy ciała i otyłości. Wyniki wykazały, że obecność dwóch chromosomów X (myszy XX i XXY) prowadziła do wyższej masy ciała/tłuszczu niż jeden chromosom X (XY i XO); obecność chromosomu Y nie miała wpływu (ryc. 2) [73].
łodyga cistanche
6. WPŁYW CHROMOSOMU PŁCI NA POZIOM LIPIDÓW
Poza otyłością,seksdopełnienie chromosomów u myszy i ludzi wpływa na poziom lipidów w osoczu. Podwyższone poziomy całkowitego cholesterolu w osoczu i określonych podklas lipoprotein mają dobrze znane powiązania epidemiologiczne z chorobami sercowo-naczyniowymi. Na poziomie ogólnym podwyższenie stężenia lipoprotein o małej gęstości (LDL) i zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych [78]. Aktualne wyniki sugerują, że na poszczególne składniki profilu lipidowego niezależnie wpływa dawka chromosomu X, obecność chromosomu Y i hormony gonadowe; Obserwowane różnice między płciami są prawdopodobnie połączeniem wszystkich tych wkładów. Na przykład hormony gonad wydają się regulować metabolizm lipoprotein, ponieważ kobiety przed menopauzą mają zwykle wyższe poziomy HDL i niższe poziomy LDL niż mężczyźni, a po menopauzie profile lipoprotein stają się bardziej podobne do mężczyzn (przegląd w pracy [18]). . Dowody na wpływ na chromosom Y pochodzą z wykazania, że zmiany genetyczne w chromosomie Y są związane z profilami lipoproteinowymi u mężczyzn [79,80] i myszy [81]. Ponadto badania na mysim modelu FCG ujawniły wpływ dawkowania chromosomu X na poziom cholesterolu HDL, podczas gdy hormony gonadowe miały wpływ na poziom trójglicerydów i kwasów tłuszczowych [18,77].
7. RÓŻNICE PŁCI W STANACH ZAPALNYCH I IMMUNOMETABOLIZMIE
Otyłość jest chorobą zapalną i wykazano u myszy, że samce i samice różnią się odpowiedzią zapalną występującą w otyłości wywołanej dietą [82]. Różnice między płciami w odpowiedzi zapalnej wywoływanej przez dietę wysokotłuszczową u myszy obejmują zwiększone naciekanie tkanki tłuszczowej makrofagami M1 (CD11cþ) u samców, ale makrofagami M2 (CD11ce) u samic i zwiększonymi poziomami cytokin zapalnych u samców w porównaniu z samicami [ 83]. Badania przeszczepu szpiku kostnego wykazały, że zależna od płci odpowiedź zapalna jest związana z wewnątrzkomórkowym dymorfizmem płciowym w składzie lub aktywacji populacji krwiotwórczych komórek macierzystych [83].
Choroby autoimmunologiczne należą do najsilniejszychseks- stronniczy w stosunku do wszystkich chorób, a 80 procent pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi to kobiety [84]. Otyłość jest czynnikiem ryzyka chorób autozapalnych i autoimmunologicznych, w tym tocznia rumieniowatego układowego, cukrzycy typu 1, reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy [85]. Prawdopodobne powiązania mechanistyczne między otyłością a dysfunkcją autoimmunologiczną obejmują zależne od płci zmiany w poziomach adipokin wytwarzanych przez adipocyty (np. leptyna, rezystyna, adiponektyna, wisfatyna) oraz wytwarzanie cytokin zapalnych (np. czynnika martwicy nowotworu-a, interleukiny {{ 7}}). Zarówno hormony gonadowe, jak i dawkowanie chromosomu X są powiązane z tendencją kobiet w chorobie autoimmunologicznej [86]. Zgodnie z wpływem hormonów gonad, uprzedzenia płciowe w chorobach autoimmunologicznych są bardziej widoczne po okresie dojrzewania. Estrogeny i androgeny wywierają wyraźny wpływ na produkcję cytokin i różnicowanie komórek T. Testosteron hamuje zarówno adaptacyjną, jak i wrodzoną odpowiedź immunologiczną, podczas gdy estrogen może promować odpowiedzi zapalne [87, 88]. W cukrzycy typu 1 u myszy z cukrzycą bez otyłości zidentyfikowano interakcję między składem drobnoustrojów jelitowych we wczesnym okresie życia a poziomami hormonów gonadalnych [89]. W tym modelu bakterie komensalne w jelitach podniosły poziom testosteronu w surowicy u mężczyzn, co chroniło przed cukrzycą typu 1. Przeniesienie populacji drobnoustrojów jelitowych z dorosłych mężczyzn na niedojrzałe samice spowodowało podwyższony poziom testosteronu, zmniejszenie stanu zapalnego wysp trzustkowych i ochronę przed cukrzycą typu 1. Efekty te były zależne od aktywności receptora androgenowego.
Oprócz wpływu hormonów gonadowych na autoimmunizację,seksprawdopodobnie pewną rolę odgrywa dopełnienie chromosomów. Wykorzystując mysi model FCG do badania eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (dotyczącego stwardnienia rozsianego) i spontanicznego tocznia, choroba była cięższa u myszy XX w porównaniu z myszami XY z gonadami płci żeńskiej [90e92]. Badania nad metylacją DNA sugerowały, że wdrukowywanie genów chromosomu X przez matkę lub ojcostwo może przyczynić się doseksróżnice w doświadczalnym immunologicznym zapaleniu mózgu [93]. Dawkowanie genu chromosomu Y ma również związek z chorobą autoimmunologiczną. Na przykład naturalna zmienność genetyczna w liczbie kopii genów wielokopiowych na chromosomie Y jest związana z podatnością na eksperymentalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia oraz eksperymentalne zapalenie mięśnia sercowego u myszy [94]. Badanie szczepów myszy z consomicznym chromosomem Y (które posiadają chromosom Y jednego szczepu wsobnego na tle innego szczepu wsobnego) ujawniło związek między liczbą kopii dwóch specyficznych genów chromosomu Y a ekspresją genów w komórkach układu odpornościowego [94]. Rola sekwencji chromosomu Y jako regulatora ekspresji genu działającego w pozycji trans może przyczyniać się do dymorfizmu płciowego w chorobie autoimmunologicznej. Jednak interpretacja takich ustaleń jest złożona. Z jednej strony mogą wskazywać, że chromosom Y może być częściowo odpowiedzialny za przekazywanie obserwowanych różnic między płciami w podatności na choroby autoimmunologiczne. Z drugiej strony sugerowano, że ekspresja genów z chromosomu Y działa jako „równoważnik” skutków chromosomu X. Z tego punktu widzenia ekspresja genów z chromosomu Y upodabnia mężczyzn do kobiet, tak że zmieniona dawka genu chromosomu Y może przechylić równowagę i wpłynąć na różnice między płciami w chorobach autoimmunologicznych i innych cechach [95].
8. POTENCJALNE MECHANIZMY WPŁYWU CHROMOSOMU PŁCI NA METABOLIZM
Istnieje wiele mechanizmów, które mogą leżeć u podstaw efektówseksdopełnienie chromosomów na otyłość, metabolizm lipidów, autoimmunizację i inne cechy. Obecność chromosomów XX lub XY silnie wpływa na ścieżkę rozwojową i ustala trwającą całe życie różnicę między płciami w poziomie hormonów gonadalnych. Zarówno hormony gonadalne, jak i chromosomy płci wpływają na ekspresję genów, co prawdopodobnie leży u podstaw fenotypowych różnic obserwowanych między mężczyznami i kobietami. Wczesne badania ekspresji genów u samców i samic myszy z krzyżówki genetycznej dwóch szczepów wsobnych ujawniły różnice między płciami męskimi i żeńskimi w ekspresji genów w tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach szkieletowych (tysiące genów), a także w mózgu (setki genów) [96]. Badanie to dostarczyło również dowodów na globalną regulację podzbiorów genów, które ulegały zróżnicowanej ekspresji międzypłci. Kolejne badanie na tej samej populacji myszy z krzyżowania krzyżowego ujawniło korelacje między poziomem tkanki tłuszczowej i lipidów w organizmie a modułami ekspresji genów specyficznych dla płci w tkance tłuszczowej i wątrobie; Wykazano, że wiele modułów jest regulowanych przez hormony gonadowe [97]. Dodatkowe badania ujawniły wpływ hormonów gonadowych na profile transkrypcyjne podskórnej i trzewnej tkanki tłuszczowej [31,36].
Modele mysie ujawniły również wpływ chromosomów płci na ekspresję genów. Warto zauważyć, że chromosomy płci wpływają na ekspresję setek genów autosomalnych, a niektóre z tych efektów są modulowane przez obecność genu determinującego jądra, Sry [98e100]. Na mikroRNA (miRNA), które modulują poziom ekspresji genów poprzez interakcję z określonymi gatunkami mRNA w celu zwiększenia ich degradacji lub zakłócenia translacji, ma również wpływ płeć. Używając mysiego modelu FCG do analizowania efektów płci gonadalnej i chromosomalnej, ogólny profil ekspresji miRNA wykazał tendencję do wyższej ekspresji u mężczyzn w porównaniu z żeńską tkanką tłuszczową gonad [101]. To odchylenie zostało znormalizowane po gonadektomii, co wskazuje na rolę krążących hormonów gonadalnych w modulowaniu poziomów miRNA. U myszy karmionych dietą wysokotłuszczową poziomy miRNA były wyższe u myszy z dopełniaczem chromosomu XX w porównaniu z XY. Tak więc istnieje złożony wpływ hormonów gonad i chromosomów płci na ekspresję miRNA i przypuszczalnie na mRNA regulowane przez te miRNA.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tkanek od setek mężczyzn i kobiet [103]. Większość genów, w których stwierdzono różnice między płciami w poziomach ekspresji, wykazywała te różnice w jednej lub kilku tkankach [102]. Dla kontrastu, 16 genów chromosomu X miało różnice między płciami w co najmniej sześciu tkankach, co sugeruje rozległe skutki. Spośród tkanek występujących zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, najbardziej zróżnicowana pod względem płci ekspresja genów wystąpiła w tkance piersi, zgodnie z fizjologią dymorfizmu płciowego i strukturą tkanki piersi [102].
Łatwo jest wyobrazić sobie, w jaki sposób hormony gonadowe mogą wpływać na ekspresję genów w całym genomie, ale mniej intuicyjne jest zrozumienie, w jaki sposób różnice w dopełnianiu chromosomów płci mogą zmienić ekspresję genów w autosomach. Obecność dwóch chromosomów X w komórce nadaje unikalne właściwości, których nie ma w komórce XY. W komórkach XX jeden chromosom X jest wyciszany transkrypcyjnie w komórkach poza linią zarodkową w celu zmniejszenia ekspresji większości genów chromosomu X, tak aby poziomy były porównywalne między komórkami XX i XY. Jednak niektóre geny chromosomu X „uciekają” z inaktywacji i pozostają transkrypcyjnie aktywne na obu chromosomach X w komórkach XX. Co ważne, geny, które wymykają się inaktywacji chromosomu X, są w dużej mierze konserwatywne u ludzi i myszy [104e108].
Geny wymykające się z inaktywacji chromosomu X wykazują zwiększoną ekspresję w tkankach kobiet w porównaniu z mężczyznami, w tym w tkankach metabolicznych, takich jak tkanka tłuszczowa i wątroba. Profil ekspresji u mężczyzn i kobiet dla reprezentatywnego genu wymykającego się chromosomowi X (KDM6A) przedstawiono na rycinie 3. Odpowiadający mu gen myszy (Kdm6a) wykazuje podwyższony poziom ekspresji u myszy XX w porównaniu z myszami XY FGC, co pokazuje, że efekt ten jest determinowany przez płeć dopełnienie chromosomów, a nie hormony gonadowe (ryc. 3). Szacuje się, że 3e6 procent mysich genów chromosomu X unika inaktywacji, a te same geny plus inne (około 15 procent genów chromosomu X) unikają inaktywacji u ludzi [104e108]. Niektóre geny wymykające się z chromosomu X mają geny partnerskie, które zostały zachowane na chromosomie Y, a ucieczka przed inaktywacją może pomóc w normalizacji ekspresji tych genów między komórkami XX i XY. Jednak o wiele więcej genów chromosomu X unika inaktywacji niż ma partnerów na chromosomie Y [107]. Geny ucieczki X kodują białka, które mogą w szerokim zakresie wpływać na ekspresję genów, w tym enzymy modyfikujące histony, białka inicjacji translacji i helikazy RNA, żeby wymienić tylko kilka. Różnice istnieją również między komórkami XX i XY z powodu imprintingu rodzica pochodzenia. Imprinting genomowy to dziedziczne DNA lub metylacja histonów w określonych regionach chromosomów, która prowadzi do wyciszenia transkrypcji. Odciski są ustalane w linii zarodkowej matki lub ojca i przekazywane potomstwu w taki sposób, że allel tylko jednego rodzica zostanie wyrażony w potomstwie. Komórki XX otrzymują chromosom X zarówno od ojca, jak i od matki, podczas gdy komórka XY otrzymuje chromosom X wyłącznie od matki. Tak więc tylko komórki XX podlegają ojcowskiemu imprintingowi chromosomu X, co może prowadzić do różnic w ekspresji genów w XX w porównaniu z komórkami XY. W celu obszerniejszego omówienia tych mechanizmów, czytelnik odsyła do doskonałych ostatnich prac przeglądowych [47,71].
9. PERSPEKTYWY NA PRZYSZŁOŚĆ
Proponujemy, że nie zrozumiemy w pełni wielu aspektów metabolizmu, dopóki nie zrozumiemy różnic w metabolizmie płci. Obejmuje to różnice między kobietami i mężczyznami pod względem ryzyka i rozwoju otyłości oraz manifestacji związanych z nią schorzeń. Zidentyfikowanie tych różnic może ujawnić, w jaki sposób jedna płeć jest chroniona przed konkretnymi skutkami choroby w porównaniu z drugą i zasugerować nowe możliwości zapobiegania i leczenia dla obu płci. Najpełniejsze zrozumienie zapewnią podejścia badawcze, które uwzględniają elementy skutków uprzedzeń ze względu na płeć, w tym różnice podyktowane typem gonady i dopełnieniem chromosomów płci. Badania mysich modeli z unikalnymi kombinacjami chromosomów płci i ludzi z naturalnie występującymi odmianami chromosomów płci już zaczęły wskazywać na ważny wpływ chromosomów płci na otyłość, metabolizm lipidów i stany zapalne. Dalsze zrozumienie będzie wymagało pełniejszego wyjaśnienia różnic molekularnych nadawanych przez obecność komplementarnych chromosomów XX lub XY. Obecne uznanie płci za ważną zmienną biologiczną, którą należy wziąć pod uwagę w badaniach [109e111] prawdopodobnie dostarczy nowej (i mile widzianej) motywacji do pchania tej dziedziny do przodu.
BIBLIOGRAFIA
[1]Voskuhl, R., 2011. Różnice płci w chorobach autoimmunologicznych. Biologia różnic płci 2(1):1.
[2] Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Różnice płci w odpowiedziach immunologicznych. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.
[3] Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Dymorfizm płciowy w odporności wrodzonej. Przeglądy kliniczne w alergologii i immunologii.
[4]Aswat, KA, 2017. Różnice płci w osteoporozie. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.
[5] Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Różnice płci w chorobie Alzheimera. Aktualna opinia w Psychiatrii 31(2):133e139.
[6] Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Rozszyfrowanie różnic płciowych w układzie odpornościowym i depresji. Granice w neuroendokrynologii.
[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Różnice płci w zaburzeniach ze spektrum autyzmu. Aktualna opinia w neurologii 26(2):146e153.
[8] Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Różnice płci w chorobie Parkinsona: cechy objawów klinicznych, leczenie wynik, hormony płciowe i genetyka. Granice w neuroendokrynologii.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Dlaczego różnice płciowe w schizofrenii? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Płeć i różnice między płciami w zdrowiu. Raporty EMBO 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 2006. Wzorzec dziedziczenia cech sprzężonych z chromosomem X nie jest dominujący ani recesywny, tylko sprzężony z chromosomem X. Acta Pediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. Mutacje MeCP2: postęp w kierunku zrozumienia i leczenia zespołu Retta. Medycyna genomowa 9(1):17.
[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Rola estrogenów w kontroli bilansu energetycznego i homeostazy glukozy. Przeglądy endokrynologiczne 34(3):309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Różnice między płciami w ludzkich tkankach tłuszczowych a biologia kształtu gruszki. Biologia różnic płci 3(1):13.
[15] Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biologia tkanki tłuszczowej górnej i dolnej części ciała wiąże się z fenotypami całego ciała. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Mechanizmy komórkowe napędzające różnice płciowe w biologii tkanki tłuszczowej i kształcie ciała u ludzi i modeli mysich. Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii 1043:29e51.
[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Wpływ zwiększonej dostępności wolnych kwasów tłuszczowych na magazynowanie kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej u mężczyzn. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Genetyczne podstawy różnic płci w otyłości i metabolizmie lipidów. Roczny przegląd żywienia 37(1):225e245.
[19] Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Dymorfizmy płciowe w loci genetycznych związane z dystrybucją tkanki tłuszczowej. Raporty o biologii 37(1).
[20] C. Bouchard, L. Pérusse, C. Leblanc, A. Tremblay, G. Thériault, 1988. Dziedziczenie ilości i rozmieszczenia tłuszczu w ciele człowieka. Międzynarodowy Dziennik Otyłości 12(3):205e215.
