Inhibitory SGLT-2 w białkomoczu w zakresie nerczycowym: nowe dowody kliniczne

ABSTRAKCYJNY

Inhibitory kotransportera sodu i glukozy-2 (SGLT-2) to klasa nowych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych, które są coraz częściej stosowane w praktyce klinicznej. Inhibitory SGLT-2 poprawiają kontrolę glikemii i wyniki sercowo-nerkowe, sprzyjają utracie wagi i obniżają ciśnienie krwi. Randomizowane, kontrolowane badania wykazały, że inhibitory SGLT-2 zmniejszają białkomocz iopóźnić postęp choroby nereku pacjentów z albuminurią. Jednakże nie ustalono dobrze, czy inhibitory SGLT-2 przynoszą podobne korzyści u pacjentów z białkomoczem w zakresie nerczycowym. Dotychczasowe dowody ograniczały się do opisów przypadków, serii przypadków i wtórnych analiz randomizowanych, kontrolowanych badań. To pierwszy kompleksowy przegląd skuteczności inhibitorów SGLT-2 w leczeniu pacjentów z albuminurią lub białkomoczem w zakresie nerczycowym. Ogólne wyniki potwierdzają prawdopodobnie korzystną rolę inhibitorów SGLT-2 w zmniejszaniu białkomoczu i opóźnianiu postępu przewlekłej choroby nerek u pacjentów z białkomoczem w zakresie nerczycowym.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2) mogą być obiecującym środkiem w leczeniunerka niecukrzycowapacjentów z białkomoczem. Pomocne może być obniżenie białkomoczupoprawić chorobę nerekwyniki pacjentów wedługspowolnienie choroby nerekprogresja izmniejszenie ryzyka nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE DLACUKRZYCOWA CHOROBA NEREK

Słowa kluczowe: albuminuria,cukrzycowa choroba nerek, nefropatja cukrzycowa, białkomocz w zakresie nerczycowym, inhibitory SGLT-2

WSTĘP

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2) należą do najczęściej przepisywanych na świecie doustnych leków przeciwcukrzycowych [1, 2]. Leki te mają korzystne działanie wykraczające poza kontrolę glikemii i obejmują utratę masy ciała, ochronę przed poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, obniżenie ciśnienia krwi iopóźnianie przewlekłej choroby nerek(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], potencjalne zastosowanie inhibitorów SGLT-2 u pacjentów z białkomoczem stopnia nerczycowego (NRP) opisano po raz pierwszy w opisie przypadku zespołu nerczycowego wtórnego do cukrzycy typu 2 z grudnia 2017 r. (T2DM) skutecznie leczona tofogliflozyną [6, 7].

Zaproponowano wiele hipotez dotyczących mechanizmów leżących u podstaw nefroprotekcyjnego działania inhibitorów SGLT- 2, w tym zmniejszenia nadmiernej filtracji nerek poprzez sprzężenie zwrotne kanalikowo-kłębuszkowe, zmniejszonej reabsorpcji zwrotnej sodu w kanalikach bliższych, zmniejszonego zużycia energii przez komórki kanalików bliższych, ochrony komórek kanalików bliższych przed glukotoksyczność, zwiększoną erytropoezę, poprawę funkcji mitochondriów, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i zmniejszenie autofagii, uszkodzenie podocytów i zapalenie nerek (ryc. 1) [8–11]. Ponadto w modelach mysich zaobserwowano ekspresję SGLT-2 w podocytach, a inhibitory SGLT-2 wykazują działanie przeciwbiałkomoczowe, ograniczając dysfunkcję podocytów [12, 13]. Z klinicznego punktu widzenia transkryptomika pojedynczych komórek wykryła niski poziom ekspresji genu SLC5A2 kodującego SGLT-2 w ludzkich podocytach zarówno pod kontrolą, jak i w warunkach cukrzycy [14, 15].

Zespół nerczycowy definiuje się na podstawie konstelacji NRP, hipoalbuminemii, obrzęków i hiperlipidemii. Próg białkomoczu definiujący NPR jest różny w zależności od badania, ale zazwyczaj odnosi się do wartości większej lub równej 3500 mg białkomoczu na dzień. Cukrzycowa choroba nerek jest główną przyczyną NRP, ale choroba o minimalnych zmianach i nefropatia błoniasta zwykle powodują zespół nerczycowy, podczas gdy ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) może powodować NRP lub zespół nerczycowy [16]. Zespół nerczycowy wiąże się ze znaczną zachorowalnością, w tym infekcjami i zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi [17], i niesie ze sobą wysokie ryzyko progresji do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD). Dlatego też istnieje zainteresowanie zbadaniem, czy korzyści stosowania inhibitorów SGLT-2 w zakresie wyników leczenia nerek można rozszerzyć na populację wysokiego ryzyka składającą się z pacjentów z NRP z zespołem nerczycowym lub bez. W tym przeglądzie podsumowujemy i krytycznie oceniamy aktualne dowody dotyczące stosowania i skuteczności inhibitorów SGLT-2 u pacjentów z NRP.

MATERIAŁY I METODY W lutym 2022 r. przeszukano literaturę PubMed/Medline, Web of Science i Google Scholar, stosując następujące słowa kluczowe: „białkomocz”, „albuminuria”, „białkomocz zakresu nerczycowego”, „masywny białkomocz”, „zespół nerczycowy”. „UACR”, „stosunek albuminy do kreatyniny w moczu”, „UPCR”, „stosunek kreatyniny do białka w moczu”, „inhibitory transportera sodu i glukozy 2”, „inhibitory SGLT-2”, „gliflozyna”, „kanagliflozyna”, „dapagliflozyna”, „em pagliflozyna”, „ertugliflozyna”, „ipragliflozyna”, „luseogliflozyna”, „re mogliflozyna”, „sergliflozyna”, „sotagliflozyna”, „tofogliflozyna”, „nefropatia cukrzycowa” i „przewlekła choroba nerek”. Tytuł i streszczenie każdego badania zostały niezależnie sprawdzone przez każdego autora w celu oceny przydatności do włączenia do tego badania. Aby zapewnić kompletność, listy referencyjne każdego uwzględnionego badania zostały ocenione ręcznie.

Rycina 1: Postulowane mechanizmy korzystnego działania inhibitorów SGLT-2 u pacjentów z białkomoczem w zakresie nerczycowym

Kryteriami włączenia były badania oceniające wpływ terapii inhibitorami SGLT- 2 u pacjentów z NRP, opublikowane w recenzowanym czasopiśmie w języku angielskim. Badania nieuznawane za badania oryginalne (tj. przeglądy systematyczne, metaanalizy, artykuły redakcyjne i komentarze) zostały wykluczone.

WYNIKI

W sumie uwzględniono dziewięć badań klinicznych składających się z siedmiu opisów/serii przypadków i dwóch wtórnych analiz z randomizowanych, kontrolowanych badań oceniających zastosowanie inhibitorów SGLT-2 łącznie u 592 pacjentów z NRP (Tabela 1) [6, 18 –25]. Protokoły badań i charakterystyka pacjentów były niejednorodne, co utrudniało porównania między badaniami. Podstawową przyczyną choroby nerek u pacjentów uwzględnionych w tej analizie była głównie T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], podczas gdy w trzech badaniach włączono pacjentów z FSGS [19, 21, 23], w trzech badaniach wzięto pod uwagę pacjentów z różnymi etiologii zespołu nerczycowego [6, 18, 19], a jedno badanie obejmowało pacjentów pediatrycznych z zespołem Alporta i chorobą Denta [21]. Dwa badania uwzględnione w tym przeglądzie były wtórnymi analizami randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych dotyczących cukrzycowej choroby nerek [24, 25]. W poszczególnych badaniach zaobserwowano istotną różnicę pod względem szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) uczestników, wahającą się od 30 do 105 ml/min/1,73 m². Metody ilościowego oznaczania białkomoczu były niejednorodne i obejmowały 24-h zbiórki moczu oraz stosunek albuminy do kreatyniny w moczu i były podawane w różnych jednostkach, w tym g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL lub mg/L . Termin „białkomocz stopnia nerczycowego” nie był jednolicie stosowany we wszystkich badaniach, a próg dla NRP różnił się w zależności od badania, ale ogólnie wynosił co najmniej UACR większy lub równy 2200 mg/g, co odpowiada większemu lub równemu 3500 mg białkomoczu na dzień.

Inhibitory SGLT-2 i białkomocz u pacjentów z NRP

Wszystkie badania wykazały różne zmniejszenie białkomoczu podczas leczenia inhibitorem SGLT{{0}} (ryc. 2). W pierwszym opisie przypadku pacjenta z T2DM zaobserwowano 76% redukcję białkomoczu z 10,8 do 2,6 g/dobę w ciągu 24-tygodniowego okresu obserwacji po zastosowaniu tofogliflozyny [6]. W innym opisie przypadku zaobserwowano również zmniejszenie o 51% białkomoczu z 7,8 do 3,8 g/dobę 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia empagliflozyną [20]. Imai i in. opisali zmniejszenie białkomoczu o 29% z 7,0 do 5 g/dobę po 3 miesiącach [18]. Leczenie skojarzone inhibitorem SGLT-2, peptydem glukagonopodobnym-1 (GLP-1) agonistą receptora i blokerem receptora angiotensyny zmniejszyło białkomocz o 55%, z 13,2 do 5,9 g/dobę w ciągu 15 tygodni [22].

We wtórnej analizie badania Empagliflozin, Cardionaczyniowe Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA REG OUTCOME), w którym wzięło udział 112 pacjentów z T2DM obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, wyniki albuminurii zgłoszono jako utrzymujące się zmniejszenie o co najmniej 30% lub Większe lub równe 50% od wartości wyjściowych i bezwzględne zmniejszenie poniżej 1000 mg/g (częściowa remisja) lub 500 mg/g (całkowita remisja) [24]. W tym badaniu NRP zdefiniowano jako UACR większe lub równe 2200 mg/g i całkowita remisja NRP do<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

W analizie post hoc badania CREDENCE ocenie poddano 506 pacjentów z T2DM z NRP (UACR większy lub równy 3000 mg/g, co równa się stosunkowi białka kreatyniny w moczu większym lub równym 5000 mg/g) leczonych kanagliflozyną w porównaniu z placebo . Trzy grupy pacjentów z różnymi wartościami wyjściowymi UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

W innym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym przeprowadzonym z udziałem 58 uczestników z przewlekłą chorobą nerek bez cukrzycy, ze zmierzonym GFR wynoszącym ponad 25 ml/min/1,73 m² i 24-h wydalania białka z moczem w wysokości od 500 do 3500 mg, tj. w badaniu DIAMOND leczenie dapagliflozyną przez 6 tygodni nie miało statystycznie istotnego korzystnego wpływu na białkomocz [26]. Należy podkreślić spójne wyniki leczenia dapagliflozyną w zakresie białkomoczu w analizie podgrup obejmującej płeć, rozpoznanie nerek, wyjściowy poziom białkomoczu, skurczowe ciśnienie krwi i wskaźnik masy ciała, podczas gdy statystycznie istotną różnicę zaobserwowano w analizie podgrup w zależności od wyjściowego pomiaru GFR wartość [26]. Leczenie dapagliflozyną powoduje statystycznie istotny spadek u uczestników z wyjściowym GFR powyżej 60 ml/min/1,73 m2 w porównaniu z pacjentami, u których zmierzony GFR wynosi poniżej 60 ml/min/1,73 m2 [26]. Dlatego kluczowa jest ocena wpływu inhibitorów SGLT-2 na białkomocz zgodnie z wyjściową wartością GFR zmierzoną u pacjentów w przyszłych badaniach, ponieważ wydaje się, że jest to zmienna niezależna.

W jednym opisie przypadku FSGS wartość UACR spadła o 61% po 1 miesiącu (5100 do 2000 mg/l) i 37% po 9 miesiącach (984 do 618 mg/mmol) terapii empagliflozyną [19]. Podobnie dapagliflozyna zmniejszała białkomocz u dziewięciorga dzieci o 33% po 4 tygodniach i o 23% po 12 tygodniach [21]. U dwóch pacjentów z FSGS inhibitory SGLT-2 zmniejszyły UACR o 84% z 4900 do 805 mg/g po 11 miesiącach u pacjenta 1, a zmniejszenie o 18% z 2719 do 2233 mg/g po 3 miesiącach pacjent 4 [23].

Inhibitory SGLT-2 a czynność nerek u pacjentów z NRP

Badania wykazały związek pomiędzy inhibitorami SGLT-2 a różnymi wskaźnikami czynności nerek (zmiana eGFR, utrzymująca się Spadek eGFR większy lub równy 40–50%, złożony wynik podwojenia stężenia kreatyniny, terapii nerkozastępczej lub śmierć) (tab. 2) [21, 24, 25].

U jednego pacjenta, u którego zdiagnozowano szybko postępującą cukrzycową chorobę nerek, leczenie blokerem receptora angiotensyny, inhibitorem SGLT-2 i agonistą receptora GLP-1 białkomocz zmniejszył się o 55%, a eGFR wzrósł o 4,3 ml/min/ 1,73 m2 w ciągu 15 tygodni, co potwierdza potencjalną rolę terapii skojarzonej [14]. Inny pacjent z FSGS leczony inhibitorem SGLT-2 doświadczył wzrostu eGFR z 74 do 104 ml/min/1,73 m² po 11 miesiącach, a drugi pacjent z zespołem Al-Port i FSGS eGFR wyniósł 41 ml/min/1,73 m² na początku badania i 39 ml/min/1,73 m² po 3 miesiącach. Ostry spadek eGFR po 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową zaobserwowano u dziewięciorga dzieci z FSGS, co jest zgodne z efektem hemodynamicznym obserwowanym w innych badaniach [21].

Najsolidniejsze dowody na stosowanie inhibitorów SGLT{{0}} pochodzą z wtórnych analiz randomizowanych, kontrolowanych badań EMPA-REG OUTCOME i CREDENCE. W badaniu EMPA REG OUTCOME powiązano empagliflozynę z 50% zmniejszeniem złożonych wyników leczenia nerek w wyniku podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, terapii zastępczej nerki lub śmierci nerek u pacjentów stosujących NRP, bez różnicy w porównaniu z pacjentami bez NRP (interakcja wartości P 0,87). Pacjenci stosujący NRP byli obciążeni wysokim ryzykiem pogorszenia czynności nerek, a złożony wynik leczenia nerek wystąpił u 20,6% pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z jedynie 1,4% pacjentów bez NRP. U uczestników otrzymujących NRP leczonych empagliflozyną wystąpił ostry spadek eGFR podobny do tych, którzy nie otrzymywali NRP [24]. Średni roczny spadek eGFR był w większym stopniu osłabiony u pacjentów leczonych NRP (–4,2 ml/min/1,73 m² w przypadku empagliflozyny w porównaniu z –10,2 ml/min/1,73 m² w przypadku placebo, co odpowiada różnicy między grupami w leczeniu wynoszącej 6,0 (95%) CI 2,9–9,1 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z osobami bez NPR (różnica między grupami w leczeniu wynosząca 1,6 (95% CI 1,3–1,9) ml/min/1,73 m² rocznie: +0,3 ml/min/1,73 m² rocznie w przypadku empagliflozyny w porównaniu z –1,3 ml/min/1,73 m² rocznie w przypadku placebo, interakcja P=0,005) [24] Ryzyko trwałego spadku eGFR większe niż lub równa 40% została zmniejszona o 55% w przypadku empagliflozyny u pacjentów z NRP, co nie różniło się od pacjentów bez NRP. U pacjentów z NRP ekstrapolacja nachylenia eGFR zwiększyła przewidywaną medianę czasu do ESKD z 5 do 10 lat. Tłumienie w rocznym średnie nachylenie eGFR było bardziej wyraźne u osób stosujących NRP w porównaniu z osobami bez NRP (interakcja P=0,005) [24] Dodatkowo należy podkreślić, że około 80% uczestników przyjmuje już leki który działa jako bloker układu renina-angiotensyna-aldosteron.

W analizie podgrup badania CREDENCE według kategorii albuminurii zbadano wpływ kanagliflozyny na spadek eGFR u pacjentów z T2DM. Wyższy UACR był powiązany z częstszym występowaniem zdarzeń związanych z nerkami i układem sercowo-naczyniowym. Jednakże korzyść była stała w całym zakresie poziomów albuminurii (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Zatem kanagliflozyna zmniejszała pierwotny złożony wynik ESKD, trwałe podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i śmierć nerkową/sercowo-naczyniową o 37% (HR 0.63; 95% CI 0.47–0 0,84) u osób z NRP (heterogeniczność P=0,55). Ponadto kanagliflozyna zmniejszała ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z nerkami, w tym ostrego uszkodzenia nerek, u pacjentów leczonych NRP (HR 0,49; 95% CI 0,36–0,68; heterogeniczność P=0,003). Kanagliflozyna zmniejszała roczny spadek eGFR w każdej kategorii albuminurii. Roczny spadek eGFR różnił się od wyjściowego UACR (heterogeniczność P=0,04) w sposób nieliniowy. Największy roczny spadek nachylenia eGFR zaobserwowano u pacjentów z UACR większym lub równym 3000 mg/g w grupie placebo (8,92 ml/min/1,73 m2), a w przypadku leczenia kanagliflozyną uległ on zmniejszeniu o 28% [25]. Podobnie jak w poprzednim badaniu, większość pacjentów przyjmowała już lek działający jako bloker układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Usługa pomocnicza:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop