Sirtuiny w zdrowiu i chorobie nerekⅣ

ostre uszkodzenie nerek

Niezależnie od początkowego uszkodzenia, dysfunkcja i utrata komórek nabłonka kanalików odgrywają kluczową rolę w rozwoju ostrego uszkodzenia nerek (AKI). W tym kontekście dysfunkcję mitochondriów uznano za najwcześniejszy objaw patologiczny poprzedzający utratę komórek kanalików nerkowych. Zgodnie z tą obserwacją, coraz więcej dowodów sugeruje, że SIRT1 odgrywa rolę ochronną w AKI. Nadekspresja SIRT1 specyficzna dla komórek kanalików nerkowych jest wystarczająca do ochrony przed AKI indukowaną cisplatyną u myszy. W modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (IRI) AKI, zależna od SIRT1-deacetylacja PGC1 jest wymagana do promowania biogenezy mitochondriów i oddychania oksydacyjnego. Utrzymuj dopływ energii do naprawy kanałów po urazie. Zgodnie z tym wynikiem wyciszenie SIRT1 znacząco pogarszało nerkowy IRI. Zdolność SIRT1 do ochrony nerek przed uszkodzeniem przypisuje się również jego roli w hamowaniu odpowiedzi zapalnej komórek nabłonka kanalików nerkowych poprzez celowanie w szlaki NF-κB i Nrf2. Odkrycia te dostarczają teoretycznych podstaw do stosowania aktywatorów SIRT1 w zapobieganiu AKI, w tym flawonoidów, agonisty AMPK, 5-aminoimidazolo-4-rybonukleotydu karboksyamidowego (AICAR) i resweratrolu.

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

Wykazano, że nadekspresja SIRT6 łagodzi uszkodzenie nerek wywołane cisplatyną. SIRT6 hamuje ekspresję ERK1 i ERK2 poprzez deacetylację histonu H3K9, hamując w ten sposób stan zapalny i apoptozę. SIRT6, które ma potencjalne znaczenie kliniczne, ulega ekspresji w uszkodzonych nerkach samic myszy, ale nie samców myszy, co sugeruje, że SIRT6 może być molekularnym wyznacznikiem ochrony samic w AKI.

Ponieważ w AKI dominuje zmieniona homeostaza mitochondriów, bardzo interesującym tematem jest rola mitochondrialnych SIRT, zwłaszcza SIRT3. W mysim modelu AKI indukowanym cisplatyną zmniejszona ekspresja białka SIRT3 w nerkach była związana z akumulacją markerów stresu oksydacyjnego i zwiększonym rozszczepieniem mitochondriów wynikającym z hiperacetylacji i regulacji w dół Opa1. Wykazano, że SIRT3 reguluje ekspresję Opa1 poprzez deacetylację i inaktywację zależnej od ATP metaloproteazy cynku YME1L1, przyspieszając rozszczepienie Opa1 i prowadząc do fragmentacji sieci mitochondrialnej. Podobnie SIRT3 zachowuje ubikwitynację i degradację Mfn2 w nerkowym IRI. Dane te sugerują, że brak równowagi w dynamice mitochondriów w kierunku fragmentacji spowodowany niedoborem SIRT3 jest cechą jednoczącą w różnych modelach eksperymentalnych AKI, prowadzącą do przepuszczalności mitochondriów, wyczerpania ATP, nadprodukcji ROS i uwalniania czynnika apoptotycznego. Niezbędną rolę SIRT3 w AKI potwierdzono, ponieważ myszy z niedoborem SIRT3-wykazywały cięższą chorobę i przedwczesną śmierć po podaniu cisplatyny w porównaniu z myszami typu dzikiego. Wyniki tych badań wskazują, że SIRT3 jest potencjalnym celem interwencji farmakologicznej mającej na celu złagodzenie AKI. AICAR może przywrócić ekspresję i aktywność SIRT3 u myszy typu dzikiego, poprawić czynność nerek i zmniejszyć uszkodzenie kanalików nerkowych, ale nie ma takiego efektu u myszy z nokautem SIRT3. Inne potencjalne aktywatory SIRT3, takie jak kurkumina, flawonoidy, resweratrol, sylibinina i stannokalcyna również mają działanie ochronne przeciwko eksperymentalnej AKI.

Alternatywną strategią przywracania i aktywacji SIRT3 jest suplementacja NAD+. W modelach mysich suplementacja prekursorami NAD+ mononukleotydem nikotynamidu (NAMN) i rybozydem nikotynamidu (NR) ma działanie ochronne na AKI. Biodostępność NAD+ jest znacznie zmniejszona, gdy cisplatyna indukuje AKI w komórkach nabłonka kanalików nerkowych, tym samym negatywnie wpływając na aktywność SIRT3. Wspólna inkubacja ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z pępowiny (UC-MSC) z uszkodzonymi cisplatyną komórkami kanalików nerkowych indukuje regulację w górę kilku kluczowych enzymów w szlaku biosyntezy NAD+, w tym tych, które odgrywają rolę w szlaku ratunkowym Fosforybozylotransferaza nikotynamidowa ( NAMPT) i funkcja kinureninazy na szlaku de novo (ryc. 2c). Zwiększeniu poziomu tych enzymów towarzyszyło przywrócenie poziomów NAD+ i aktywności SIRT3 w tkance nerek myszy leczonych cisplatyną. Naukowcy odkryli również, że komórki UC-MSC zwiększają aktywność SIRT3, umożliwiając zdrowym mitochondriom przechodzenie międzykomórkowego transferu między komórkami nabłonka kanalików poprzez wypustki bogate w tubulinę, co ułatwia przesłuch bioenergetyczny między uszkodzonymi komórkami kanalików. Efekty te przekładają się na ochronny wpływ UC-MSC na czynność nerek i homeostazę mitochondriów u myszy AKI poprzez regulację w górę SIRT3 przez NAMPT i PGC1. W przeciwieństwie do ochronnego działania innych SIRT, dwa badania na myszach wykazały, że SIRT7 odgrywa szkodliwą rolę w procesie AKI, ale mechanizm patologiczny nie jest jeszcze jasny.

Natomiast SIRT1 sprzyja wytwarzaniu autoprzeciwciał i tworzeniu cyst w autoimmunologicznej chorobie nerek i policystycznej chorobie nerek, podczas gdy SIRT7 indukuje odpowiedź zapalną w ostrym uszkodzeniu nerek.

Niewiele wiadomo na temat roli SIRT u pacjentów z AKI. Jednakże donoszono, że biosynteza NAD jest upośledzona u hospitalizowanych pacjentów z wysokim ryzykiem AKI. Odkrycie to sugeruje, że stosowanie terapii zwiększających poziom NAD+, podobnych do tych badanych w modelach eksperymentalnych, może być cenną strategią chroniącą nerki u pacjentów z AKI.

nefropatja cukrzycowa

Cukrzycowa choroba nerek (DKD) jest główną przyczyną niewydolności nerek na całym świecie, a także czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. SIRT były szeroko badane w leczeniu DKD ze względu na ich znaczącą rolę w regulacji metabolizmu komórkowego.

Agoniści SIRT1 mogą poprawiać parametry metaboliczne, takie jak tolerancja glukozy i insulinooporność, a także wydłużać czas przeżycia zwierząt chorych na cukrzycę. Oprócz tych pozytywnych efektów metabolicznych, SIRT1 bezpośrednio ogranicza uszkodzenia podocytów. U myszy z DKD warunkowa delecja SIRT1 w podocytach zwiększa białkomocz i pogarsza uszkodzenie nerek. Ochronne działanie SIRT1 jest związane ze zwiększoną acetylacją podjednostek STAT3 i NF-κB p65 w podocytach. Ponadto zmniejszona ekspresja SIRT1 może prowadzić do hiperacetylacji kłębuszkowej FOXO4 i indukcji czynników proapoptotycznych u myszy DKD. Krótkoterminowe zastosowanie prekursora NAD+ NAMN zapewniło ochronę nerek poprzez zwiększenie ekspresji szlaków ratunkowych SIRT1 i NAD+ we wczesnych modelach myszy DKD. Zgodnie z tymi dowodami, poziom SIRT1 jest obniżony w kłębuszkach u pacjentów chorych na cukrzycę, a interwencja dietetyczna mająca na celu zwiększenie SIRT1 zmniejsza poziom końcowych produktów zaawansowanej glikacji i przywraca obronę antyoksydacyjną u pacjentów z DKD.

Myszy z cukrzycą mają obniżoną ekspresję SIRT6 i poziomy defosforylacji AMPK, czemu towarzyszy nieprawidłowa morfologia mitochondriów i postępujące uszkodzenie nerek. W komórkach mezangialnych szczurów wystawionych na działanie dużej ilości glukozy, będących modelem in vitro DKD, regulacja SIRT6 ulega obniżeniu poprzez szlak zależny od miR-33a-5p. U myszy z cukrzycą indukowaną streptozotocyną (STZ), ligaza ubikwitynowo-białkowa circRNA E3 (circRNA circ ITCH) łagodzi zapalenie i zwłóknienie nerek poprzez hamowanie miR-33a-5p, a tym samym zwiększenie ekspresji SIRT6. SIRT6 reguluje zwłóknienie poprzez bezpośrednie wiązanie i deacetylację Smad3, zapobiegając jego akumulacji w jądrze i aktywności transkrypcyjnej genów związanych z przejściem nabłonkowym do mezenchymalnego i zwłóknieniem nerek. U myszy z cukrzycą indukowanych STZ delecja SIRT6 specyficzna dla komórek kanalikowych nasiliła fenotyp zwłóknienia poprzez zwiększenie ekspresji metaloproteinazy macierzy Timp1 i odkładanie się macierzy zewnątrzkomórkowej. Nadekspresja SIRT6 chroniła również wywołane STZ uszkodzenia podocytów u szczurów z DKD, polaryzując makrofagi do ochronnego fenotypu M2 i ograniczając wytwarzanie interleukiny i cytokin. Sugeruje się, że SIRT6 odgrywa rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej i ochronie nerek przed uszkodzeniami zapalnymi w DKD. Ekspresja SIRT6 jest również hamowana w podocytach pacjentów z DKD.

SIRT3 pełni również rolę ochronną w DKD. Nadekspresja SIRT3 w komórkach kanalików nerkowych hamuje akumulację ROS poprzez regulację w górę szlaku sygnałowego Akt – FoxO, zapobiegając w ten sposób apoptozie komórek nerkowych za pośrednictwem hiperglikemii. Ekspresja SIRT3 jest zmniejszona w nerkach myszy i pacjentów z DKD. Honokiol może selektywnie aktywować SIRT3, zmniejszać białkomocz i poprawiać uszkodzenie kłębuszków nerkowych w mysich modelach chorych na cukrzycę (myszy BTBR ob/ob). Ten efekt renoprotekcyjny opiera się na aktywacji SIRT3 indukowanej honokiolem, która chroni funkcję i ultrastrukturę mitochondriów poprzez aktywację SOD2 i przywrócenie ekspresji PGC1 w komórkach kłębuszkowych.

Z drugiej strony brak Sirt3 zwiększa nasilenie choroby nerek wywołanej dietą wysokotłuszczową u myszy, stanu podobnego do zespołu metabolicznego u ludzi. W tym przypadku niedobór Sirt3 prowadzi do akumulacji lipidów i uszkodzenia mitochondriów w komórkach kanalików nerkowych. Ektopowa akumulacja lipidów w kanalikach nerkowych jest istotną cechą patologiczną pacjentów z DKD, która wynika z obniżonego poziomu hormonu białka meteorytowego (Metrnl) wytwarzanego przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową. Metrnl może aktywować oś sygnalizacyjną SIRT3-AMPK, utrzymywać homeostazę mitochondriów, promować termogenezę, a tym samym zmniejszać akumulację lipidów. Zastosowanie rekombinowanego Metrnl może zmniejszyć akumulację lipidów i poprawić uszkodzenie nerek u myszy z cukrzycą, co sugeruje, że SIRT3 może opóźniać postęp DKD poprzez nowy mechanizm.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, to stan, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.