Sirtuiny w zdrowiu i chorobie nerekⅠ

Sirtuiny (SIRT) są uznanymi regulatorami długowieczności organizmów modelowych. Od czasu pierwszego odkrycia, że ​​SIRT wydłużają życie nicieni i much, charakterystyka tych białek doprowadziła do zrozumienia ich roli jako delikatnych czujników łączących aktywność metaboliczną ze stanem oksydacyjnym. SIRT odgrywają główną rolę w ważnych procesach biologicznych w rozwoju nerek i funkcjonowaniu fizjologicznym, w tym w metabolizmie mitochondriów, stresie oksydacyjnym, autofagii, naprawie DNA i stanach zapalnych. Ponadto zmiany w aktywności SIRT są powiązane z patofizjologią i postępem ostrych i przewlekłych chorób nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek, nefropatii cukrzycowej, przewlekłej choroby nerek, policystycznych chorób nerek, chorób autoimmunologicznych i starzenia się nerek.

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

Renoprotekcyjne działanie SIRT w tych chorobach czyni je bardziej atrakcyjnymi celami terapeutycznymi. Kilka związków aktywujących SIRT wykazało korzystne działanie w modelach chorób nerek; jednakże potrzebne są dalsze badania nad nowatorskimi strategiami ukierunkowanymi na białka SIRT w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom nerek oraz zwiększaniu średniej długości życia u ludzi.

Główne punkty

Sirtuiny (SIRT) początkowo cieszyły się dużym zainteresowaniem naukowców ze względu na ich przypuszczalną rolę w regulowaniu długości życia w modelach eksperymentalnych; jednakże obecnie są one powszechnie uznawane za czynniki sprzyjające zdrowemu starzeniu się.

SIRT regulują kluczowe procesy homeostazy komórkowej, w tym metabolizm, funkcję mitochondriów, stres oksydacyjny, naprawę DNA, apoptozę, starzenie się i stany zapalne.

SIRT odgrywają ważną rolę w rozwoju i fizjologii nerek ze względu na ich szerokie działanie cytoprotekcyjne na wysoce wyspecjalizowane i zróżnicowane typy komórek nerek, w tym podocyty i komórki kanalików.

W modelach eksperymentalnych zidentyfikowano zmiany w SIRT jako przyczynę różnych chorób nerek u ludzi, w tym ostrego uszkodzenia nerek, przewlekłej choroby nerek i cukrzycowej choroby nerek.

Identyfikacja związków aktywnych sirtuiny jest głównym celem w tej dziedzinie; W modelach eksperymentalnych wykazano, że niektóre związki aktywujące sirtuinę zwiększają aktywność SIRT i zapewniają ochronę nerek, ale niewiele z nich weszło do badań klinicznych.

Aby wykorzystać potencjał tych interwencji w leczeniu i zapobieganiu chorobom nerek oraz zwiększaniu zdrowia ludzi, potrzebne są nowe związki ukierunkowane na SIRT o zwiększonej sile działania i biodostępności.

wstęp

Sirtuiny (SIRT) to klasa ewolucyjnie konserwatywnych deacetylaz histonowych (HDAC), których aktywność wymaga dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+). Od czasu ich pierwszego odkrycia 30 lat temu białka z tej rodziny były przedmiotem szeroko zakrojonych badań, przede wszystkim ze względu na ich przypuszczalną rolę w regulacji długości życia organizmów modelowych, w tym Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans i muchy Melanogaster. Ponadto co najmniej jeden SIRT, SIRT6, jest powiązany z długością życia samców myszy. Jednak początkowy entuzjazm dla SIRT jako białek długowieczności osłabł, gdy kolejne badania podważyły ​​pogląd, że SIRT wpływają na długość życia nicieni i owadów.

W miarę rozwoju debaty na temat roli SIRT w długowieczności, liczne badania wykazały, że SIRT są kluczowymi mediatorami w równoważeniu nadmiernych czynników stresogennych w narządach aktywnych metabolicznie, w tym w nerkach. Odkrycia te prowadzą do koncepcji, że SIRT są ważnymi czynnikami wpływającymi na zdrowe starzenie się, a nie regulatorami długowieczności. Na przykład nadekspresja specyficznego dla mózgu Sirt1 u myszy znacznie opóźnia starzenie się. Natomiast usunięcie Sirt3 lub Sirt6 powoduje u myszy przedwczesne uszkodzenie narządów związane ze starzeniem się.

W artykule dokonano przeglądu roli SIRT w regulacji rozwoju nerek i procesów fizjologicznych, takich jak homeostaza energii komórkowej, działanie przeciwutleniające i naprawa DNA. Omawiamy także mechanizmy molekularne leżące u podstaw istotnej roli SIRT w patogenezie ostrych i przewlekłych chorób nerek, skupiając się na najczęściej badanych SIRT, SIRT1, SIRT3 i SIRT6. Na koniec podkreślamy potencjał SIRT jako celów terapeutycznych w przeciwdziałaniu chorobom nerek u ludzi i starzeniu się nerek oraz potrzebę zidentyfikowania nowych strategii stymulowania tych białek.

sirtuiny ssaków

Wszystkie SIRT zawierają rdzeń katalityczny złożony z około 270 reszt oraz fragmenty N- i C-końcowe, które różnią się długością i sekwencją. Ssacze SIRT działają w odrębnych przedziałach komórkowych, gdzie wykazują specyficzność wobec szerokiego zakresu substratów białek acylowych.

Wszystkie SIRT z wyjątkiem SIRT4 wykazują aktywność deacetylazy w dwóch kolejnych etapach; NAD+ jest początkowo rozszczepiany na nikotynamid (NAM) i ADP-rybozę, a następnie służy jako akceptor grupy acetylowej lizyny docelowego białka. Generuje O-acetylo-ADP-rybozę (2′-O-malonylo-ADP-rybozę, 2′-OAADPr). SIRT5 wykazuje dodatkową aktywność acylazy i przenosi grupę malonylową lub sukcynylową w lizynie docelowego białka na rybozę ADP, generując odpowiednio 2′-O-malonylo-ADP-rybozę (2′-O-malonylo-ADP-ryboza, 2′-OMADP ) i 2′-O-sukcynylo-ADP-ryboza (2′-O-sukcynylo-ADP-ryboza, 2′-OSADP). SIRT4 ma aktywność ADP-rybozylotransferazy i promuje transfer ADP-rybozy z NAD+ do lizyny docelowego białka w celu wytworzenia NAM. Stan metaboliczny komórki determinuje poziom NAD+ i aktywność enzymu SIRT.

nuklearne sirtuiny

Trzy SIRT1, SIRT6 i SIRT7 są zlokalizowane w jądrze. Najczęściej badanym jądrowym SIRT jest SIRT1, który deacetyluje histony przy lizynie H4 16 (H4K16) i lizynie H3 9 (H3K9), regulując w ten sposób transkrypcję genów. Donoszono również o lokalizacji cytoplazmatycznej SIRT1. Cytoplazmatyczny SIRT1 jest powiązany z deacetylacją białek niehistonowych, w tym czynników transkrypcyjnych wiążących DNA i ich cząsteczek współregulacyjnych, co dodatkowo rozszerza biologiczną rolę tego białka.

SIRT6 bezpośrednio deacetyluje histony H3K9 i H3K56 i odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stabilności genomu i funkcji telomerów. Cele SIRT7 pozostają w dużej mierze niewykryte. SIRT7 jest zlokalizowany głównie w jąderku, związany z mechanizmem polimerazy RNA I i jest wymagany do transkrypcji rybosomalnego DNA. Zidentyfikowano także pulę cytoplazmatyczną SIRT7, która może odgrywać rolę w starzeniu replikacyjnym.

Sirtuiny cytoplazmatyczne

Cytozolowy SIRT2 oddziałuje z mikrotubulami i deacetyluje lizynę 40 z -mikrotubul. W większości komórek somatycznych acetylowana tubulina jest niezbędna do mitozy i lokalizuje się w organellach biorących udział w różnych etapach cyklu komórkowego. Zdolność SIRT2 do ograniczania acetylacji tubuliny odgrywa rolę w regulacji mitozy. W szczególności poziom SIRT2 ulega zwiększeniu w fazie G2/M i jest hamowany w fazie M, aby promować wyjście mitotyczne z cyklu komórkowego. Niepowodzenie hamowania SIRT2 wydłuża fazę M.

sirtuiny mitochondrialne

SIRT3 opisano jako główny regulator globalnej deacetylacji białek mitochondrialnych na podstawie wstępnych ustaleń, że myszy z niedoborem SIRT3-miały wyższy poziom acetylacji białek mitochondrialnych, podczas gdy myszy z niedoborem Sirt4- i Sirt5- mieli niższy poziom acetylacji białek mitochondrialnych. SIRT3 występuje także w jądrze, gdzie celuje w histony H3 i H4. Podczas reakcji na stres jądrowy SIRT3 może zostać przeniesiony do mitochondriów, co sugeruje, że może być kluczowym regulatorem mechanizmów obronnych przed uszkodzeniami komórkowymi.

W mitochondriach SIRT4 jest przede wszystkim rybozylazą ADP i, w przeciwieństwie do innych SIRT, jest inaktywowany w warunkach ograniczenia kalorii. SIRT5 pierwotnie zidentyfikowano jako deacetylazę mitochondrialną, ale obecność reszt argininy (Arg105) i tyrozyny (Tyr102) w jego miejscu aktywnym nadaje dodatkową aktywność deklonazy i bursztynianu.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, to stan, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulowanie produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do wspomagania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.