Sirtuiny w zdrowiu i chorobie nerekⅡ

Sirtuiny w fizjologii ssaków

Wstępne badania SIRT skupiały się na identyfikacji specyficznych substratów ich aktywności enzymatycznej, aby ujawnić ich unikalny wkład w różne procesy komórkowe. W miarę ewolucji zrozumienia SIRT wyłaniające się paradygmaty sugerują, że SIRT regulują funkcjonalne skupiska docelowych białek, koordynując precyzyjnie dostrojone reakcje fizjologiczne w wielu procesach komórkowych, w tym regulację metabolizmu, stres oksydacyjny, przeżycie komórek i utrzymanie stabilności genomu. seks. Ich zaangażowanie w wieloaspektowe szlaki biologiczne sprawia, że ​​SIRT są kluczowymi regulatorami homeostazy komórkowej.

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

regulacja metaboliczna

SIRT początkowo przyciągnął uwagę ze względu na korzystny wpływ na modulowanie ograniczenia kalorii, co jest jedyną interwencją fizjologiczną wydłużającą życie w różnych modelach eksperymentalnych. Dogłębne badania wyjaśniły sieć białek regulatorowych SIRT, które kontrolują homeostazę energetyczną, pokazując, że wszystkie SIRT regulują metabolizm komórkowy w różnym stopniu.

Potencjalna rola SIRT3 w metabolizmie komórkowym wzbudziła szerokie zainteresowanie ze względu na jego znaczącą lokalizację w mitochondriach. W szczególności stwierdzono, że SIRT3 reguluje deacetylację i transkrypcję wielu celów w kompleksie łańcucha transportu elektronów (ETC) poprzez deacetylację mitochondrialnego białka rybosomalnego 10 (MRPL10). SIRT3 koordynuje homeostazę metaboliczną poprzez stymulację utleniania kwasów tłuszczowych i produkcji ciał ketonowych. Jądrowe SIRT odgrywają również rolę w regulacji metabolizmu. SIRT1 reguluje aktywność czynników transkrypcyjnych, w tym receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR), koaktywatora receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1- (koaktywator receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów 1-, PGC{{14} } ) i czynniki transkrypcyjne O typu forkhead box (FOXO), które regulują wiele szlaków, w tym metabolizm lipidów, homeostazę glukozy i glukoneogenezę. SIRT6 hamuje aktywność transkrypcyjną czynnika 1 indukowanego hipoksją (HIF-1 ) poprzez deacetylację H3K9 w promotorze HIF-1, hamując w ten sposób ekspresję genów glikolizy i służąc w ten sposób jako główny regulator glukozy homeostaza. czynniki regulujące. Mechanizm ten umożliwia SIRT6 utrzymanie efektywnego przepływu glukozy do cyklu TCA w normalnych warunkach żywieniowych. Delecja SIRT6 w komórkach mieloidalnych predysponuje myszy do nietolerancji glukozy i insulinooporności.

Dynamika i biogeneza mitochondriów

Mitochondria są wszechobecnymi organellami, ale ich morfologia i liczba znacznie się różnią w zależności od tkanki i szybko zmieniają się wraz z dostarczaniem składników odżywczych. Mitochondria istnieją w dynamicznych sieciach, których morfologia jest zdeterminowana przez przeciwstawne zdarzenia rozszczepienia i syntezy (ryc. 3b), ściśle kontrolowanych w celu regulacji produkcji energii.

Rozszczepienie powoduje podział mitochondriów, tworząc mniejsze mitochondria, zwiększając w ten sposób całkowitą masę organelli i umożliwiając szybki wzrost dostaw energii. Jednak mniejsze mitochondria mają zwiększoną podatność na depolaryzację błony i uszkodzenia oksydacyjne. Molekularny mechanizm podziału obejmuje rekrutację białka 1 związanego z dynaminą cytoplazmatyczną (Drp1) do zewnętrznej błony mitochondrialnej. Drp1 wiąże się z czynnikiem rozszczepienia mitochondriów (Mff), a powstały kompleks tworzy wokół mitochondriów strukturę pierścieniową, przecinając organelle.

Natomiast fuzja indukuje wzajemnie połączoną sieć mitochondriów, która osłabia toksyczne działanie reaktywnych form tlenu (ROS) wytwarzanych podczas normalnego metabolizmu i sprzyja trwałej produkcji energii. Fuzja zachodzi poprzez samoorganizację GTPaz, mianowicie mitochondrialnych białek fuzyjnych (Mfn1 i Mfn2) i zaniku nerwu wzrokowego 1 (Opa1), na wewnętrznej i zewnętrznej błonie mitochondrialnej. SIRT1 i SIRT3 promują fuzję mitochondriów poprzez bezpośrednią deacetylację odpowiednio Mfn2 i Opa1, podczas gdy SIRT6 promuje fuzję mitochondriów, zapobiegając fosforylacji Drp1 przez kinazę białkową 1 związaną z Rho (ROCK1).

Liczba mitochondriów w komórce zależy również od przeciwstawnych procesów biogenezy i mitofagii. Biogeneza mitochondriów polega na odrodzeniu się nowych mitochondriów i jest kontrolowana głównie przez PGC1. SIRT1 może regulować biogenezę mitochondriów poprzez bezpośrednią deacetylację PGC1, podczas gdy SIRT6 może pośrednio indukować deacetylację PGC1. SIRT3 indukuje ekspresję PGC1 w sposób zależny od kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), promując w ten sposób biogenezę mitochondriów.

Mitofagia to proces kontroli jakości, który oddziela uszkodzone mitochondria od zdrowych sieci w celu ich usunięcia. SIRT1 i SIRT3 mogą bezpośrednio indukować indukowaną przez PTEN kinazę serynowo-treoninową domniemaną kinazę 1 (PINK1)-zależną od choroby Parkinsona fagocytozę mitotyczną i pośrednio poprzez mechanizmy takie jak deacetylacja FOXO1/3. SIRT1 zmniejsza także ekspresję docelowej rapamycyny u ssaków (mTOR) i indukuje fagocytozę mitochondrialną. SIRT3 pośrednio wzmacnia fagocytozę mitochondriów poprzez aktywację AMPK i zwiększenie potencjału błony mitochondrialnej. Do chwili obecnej nie opisano roli SIRT6 w mitofagii.

stres oksydacyjny

Enzymy i przedziały subkomórkowe związane z regulacją metabolizmu są często największymi producentami ROS, które są ostatecznie usuwane przez endogenny układ antyoksydacyjny. Uszkodzenia oksydacyjne występują, gdy produkcja ROS przekracza zdolność usuwania komórkowych enzymów antyoksydacyjnych i odgrywa kluczową rolę w wywoływaniu wielu stanów chorobotwórczych w różnych narządach.

SIRT działają synergicznie, aby szybko wykryć i wzmocnić wewnątrzkomórkową obronę antyoksydacyjną (ryc. 3c). SIRT1 i SIRT6 mogą aktywować oddzielenie czynnika transkrypcyjnego-czynnika erytroidalnego 2-powiązanego z czynnikiem 2 (Nrf2) od białka hamującego Keap1, indukując ekspresję genów przeciwutleniających. Ponadto SIRT1 i SIRT3 aktywują kilku członków rodziny FOXO zaangażowanych w regulację stresu oksydacyjnego. FOXO1 może usuwać nadmiar ROS poprzez regulację dalszych genów docelowych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa 2 (SOD2) i katalaza. Ponadto SIRT1, SIRT3 i SIRT6 ulegają deacetylacji, hamując w ten sposób aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB. Mechanizm ten ogranicza regulację w górę genów prooksydacyjnych, które promują produkcję ROS.

Mitochondria, miejsce fosforylacji oksydacyjnej, są głównym komórkowym źródłem ROS i są szczególnie podatne na uszkodzenia wywołane przez ROS. Mitochondrialne SIRT promują aktywację specyficznych enzymów zaangażowanych w usuwanie ROS. W szczególności deacetylaza SIRT3 SOD2 ułatwia usuwanie dehydrogenazy ponadtlenkowej i izocytrynianowej 2, co sprzyja regeneracji przeciwutleniaczy i katalizuje kluczowe punkty regulacyjne w cyklu kwasu trikarboksylowego (TCA).

Uszkodzenia DNA i apoptoza

Kiedy system detoksykacji antyoksydacyjnej nie jest w stanie utrzymać ROS na tolerowanym poziomie, nadmierne wewnątrzkomórkowe środowisko prooksydacyjne może wywołać rozległe i nieodwracalne uszkodzenia DNA, w tym modyfikacje zasad, wiązania krzyżowe DNA oraz pęknięcia pojedynczej lub podwójnej nici. ostatecznie sprzyjają śmierci komórek. Jądrowy SIRT pełni rolę ochronną, chroniąc DNA przed uszkodzeniem. Czasoprzestrzenna regulacja naprawy DNA przez SIRT1 i SIRT6. Deacetylacja SIRT1 SIRT6 w K33 poprzedza polimeryzację SIRT6 i rozpoznanie pęknięć dwuniciowego DNA, co skutkuje miejscową przebudową chromatyny. Ponadto SIRT1 antagonizuje pęknięcia nici DNA poprzez deacetylację Ku70.

SIRT odgrywa również wieloaspektową rolę w ochronie przed apoptozą. W komórkach mezangialnych SIRT1 hamuje apoptozę poprzez aktywację p53 i Smad7. SIRT1 zmniejsza także apoptozę podocytów kłębuszkowych poprzez zależne od FOXO4- hamowanie Bim, kluczowego czynnika determinującego inicjowanie wewnętrznego szlaku apoptozy. SIRT3 wywiera działanie antyapoptotyczne poprzez kontrolowanie akumulacji ROS, podczas gdy SIRT6 chroni komórki przed apoptozą poprzez regulację sygnalizacji Notch i cytoszkieletu aktynowego.

Autofagia

Autofagia to ściśle regulowany proces, który umożliwia usuwanie nieprawidłowo zmodyfikowanych białek, agregatów i uszkodzonych organelli poprzez degradację lizosomalną, chroniąc w ten sposób komórki przed apoptozą. SIRT uczestniczą w regulacji procesu autofagii poprzez bezpośrednią deacetylację niezbędnych białek mechanizmu autofagii, a także poprzez mechanizmy pośrednie.

Głód aktywuje SIRT1, który z kolei deacetyluje składniki autofagii, w tym Atg5, Atg7 i LC3. SIRT1 aktywuje również autofagię poprzez deacetylację Mfn2 w mitochondriach. Istniejące dane wskazują, że SIRT3 i SIRT6 mogą regulować autofagię poprzez aktywację wielu dalszych szlaków sygnałowych. SIRT3 zwiększa ekspresję Beclin-1 i LC3II w komórkach kanalików nerkowych poprzez regulację w dół szlaku Notch-1–Hes-1, promując w ten sposób autofagię i szlak sygnalizacyjny ERK–CREB. Podobnie nadekspresja SIRT6 indukuje autofagię poprzez osłabienie szlaku sygnalizacyjnego insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF) -Akt-mTOR; jednakże jego mechanizm molekularny wymaga dalszych badań.

starzenie się komórkowe

Starzenie się komórkowe jest stabilną formą zatrzymania cyklu komórkowego, wywołaną skróceniem telomerów podczas starzenia się oraz wieloma bodźcami endogennymi i egzogennymi. Starzenie się to dynamiczny, wieloetapowy proces, podczas którego komórki ulegają istotnym zmianom w ekspresji genów, przestają reagować na sygnały promujące wzrost i rozwijają złożony fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP). Chociaż nadal istnieją kontrowersje, coraz więcej dowodów wskazuje, że SIRT łagodzi starzenie się komórek głównie poprzez epigenetyczną regulację transkrypcji genów, promowanie autofagii i usprawnianie naprawy uszkodzeń DNA.

SIRT1 może utrzymywać acetylację H3K9 i H4K16, hamując w ten sposób ekspresję składników prozapalnych SASP IL-6 i IL-8. Ponadto SIRT1 antagonizuje starzenie się komórek poprzez dostrajanie szlaku sygnałowego ERK i regulację deacetylacji LKB1 i jego docelowego białka AMPK. SIRT6 wiąże się z telomerami, a hamowanie SIRT6 może powodować uszkodzenie telomerów i starzenie się, co jest związane z hiperacetylacją telomeru H3K9 i wiązaniem białka wiążącego p53-1 (53BP1). Ponadto SIRT6 ogranicza zatrzymanie cyklu komórkowego poprzez degradację proteasomalną p27Kip1, członka rodziny inhibitorów kinaz zależnych od cyklu komórkowego, opóźniając w ten sposób starzenie się. SIRT3 ostatecznie stabilizuje heterochromatynę poprzez interakcję z białkami otoczki jądrowej i białkami pokrewnymi heterochromatynie, zapobiegając w ten sposób starzeniu się, łagodząc stres oksydacyjny i promując autofagię.

Zapalenie i odpowiedź immunologiczna

Nowo wyłaniającą się koncepcją w bioenergetyce jest kontinuum metabolizmu komórkowego z rekrutacją i aktywacją komórek odpornościowych oraz stanem zapalnym. Chociaż badania nad rolą SIRT w zapaleniu są wciąż na wczesnym etapie, coraz więcej dowodów sugeruje, że poziomy NAD+ oraz poziomy transkryptu i/lub białka SIRT są stale zmniejszane w określonych tkankach podczas przewlekłego stanu zapalnego. Zdolność do hamowania aktywacji NF-κB nadaje SIRT1 silne działanie przeciwzapalne w kilku typach komórek. SIRT1 reguluje również stan zapalny poprzez deacetylację grupy 1 o wysokiej mobilności (HMGB1). Jest to wysoce konserwatywne białko strukturalne niehistonowe, które zwykle znajduje się w jądrze i utrzymuje strukturę i funkcję chromosomów. Utrata SIRT1 zwiększa acetylację i uwalnianie HMGB1 do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, indukując kaskady sygnalizacyjne prowadzące do ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Aktywacja SIRT1 i SIRT3 ma również działanie przeciwzapalne, takie jak zmniejszenie wytwarzania czynnika martwicy nowotworu (TNF) przez makrofagi i monocyty podczas ostrego stanu zapalnego. Specyficzna dla komórek szpikowych delecja SIRT1 zaostrza dysfunkcję narządów i śmiertelność w eksperymentalnych modelach ogólnoustrojowego zapalenia. SIRT3 zmniejsza stan zapalny poprzez regulację inflamasomu NLRP3, hamując w ten sposób stres oksydacyjny i cytokiny prozapalne. W modelu myszy z kamicą nerkową nokaut genu SIRT3 spowodował zmniejszenie liczby limfocytów B rezydentnych w nerkach oraz wzrost nacieku makrofagów i granulocytów, co sugeruje, że ekspresja SIRT3 wpływa na krajobraz komórek odpornościowych w tkance.

W badaniu przeprowadzonym w 2023 r. zidentyfikowano mechanizmy, dzięki którym zaburzenia mitochondrialne są powiązane ze stanem zapalnym podczas uszkodzenia nerek. Naukowcy odkryli, że wyciek cytoplazmatyczny mitochondrialnego RNA (mtRNA) i aktywacja białka genu 1 indukowanego przez siatkówkę receptora rozpoznawania wzorców cytoplazmatycznych (RIG1, znanego również jako DDX58) prowadzą do rekrutacji organizacji komórek zapalnych. Receptory podobne do RIG1-są kluczowymi czujnikami infekcji wirusowej lub bakteryjnej, a aktywacja zależnych od RIG1-ścieżek wykrywania cytoplazmatycznego RNA może wywołać stan prozapalny. Zdolność mtRNA do indukowania aktywacji tego prozapalnego szlaku sygnałowego może wynikać z endosymbiotycznego pochodzenia mitochondriów, które wyewoluowały z bakterii i mają wspólne konserwatywne motywy strukturalne z prokariotami. Uzupełnianie prekursorów NAD+ może przywrócić poziom NAD+, poprawić funkcję mitochondriów i zapobiec uszkodzeniu nerek. Odkrycie to sugeruje, że SIRT, w szczególności SIRT3, mogą odgrywać rolę ochronną, utrzymując integralność mitochondriów i zapobiegając wyciekowi mitochondrialnego RNA.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, odnosi się do stanu, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.