Zaburzenia rytmu snu i czuwania są związane ze zmęczeniem nowotworowym w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci

Lindsay MH Steur1, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 i Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Pediatric Oncology, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Holandia,

2Princess Máxima Centre for Pediatric Oncology, Utrecht, Holandia,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Holandia,

4 Department of Sleep and Cognition, Holenderski Instytut Neuronauki (Instytut Królewskiej Holenderskiej Akademii Sztuk i Nauk), Amsterdam, Holandia,

5 Department of Integrative Neurophysiology, Amsterdam Neuroscience, Centre for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR), VU University Amsterdam, Amsterdam, Holandia,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psychiatry, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Holandia,

7 Oddział Onkologii Dziecięcej, Szpital Dziecięcy Sophia, Centrum Medyczne Erasmus, Rotterdam, Holandia,

8 Oddział Onkologii Dziecięcej, Szpital Dziecięcy Amalia, Centrum Medyczne Uniwersytetu Radboud, Nijmegen, Holandia,

9 Department of Pediatric Oncology, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Academic Medical Center, Amsterdam, Holandia oraz

10 Wydział Onkologii Dziecięcej, Uniwersytet w Groningen, Uniwersyteckie Centrum Medyczne Groningen, Groningen, Holandia

Więcej informacji: ali.ma@wecitanche.com

Abstrakcyjny

Cele badania:

Aby porównać rytmy snu i czuwania, melatoninę izmęczenie związane z rakiemu dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zdrowym dzieciom oraz w celu oceny związku między wynikami snu i czuwania azmęczenie związane z rakiem.

Metody:

Włączono krajową kohortę pacjentów z ALL (2-18 lat). Rytmy sen-czuwanie mierzono za pomocą aktygrafii i generowano następujące zmienne: Stabilność międzydzienna (IS): wyższe IS odzwierciedla wyższą stabilność; zmienność w ciągu dnia (IV): niższe IV wskazuje na mniejszą fragmentację; Zliczenia L5 i M10: zliczenia aktywności w ciągu, odpowiednio, pięciu najmniej i 10 najbardziej aktywnych godzin; i amplituda względna (RA): stosunek zliczeń L5 i M10 (wyższy RA odzwierciedla bardziej solidny rytm). Metabolit melatoniny, 6-sulfatoksymelatonina (aMT6s), był oceniany w moczu.Zmęczenie związane z rakiemzostał oceniony za pomocą PedsQL MultidimensionalZmęczenieSkala. Za pomocą modeli regresji porównano rytmy snu i czuwania, aMT6 i zmęczenie związane z rakiem ze zdrowymi dziećmi, a u pacjentów z ALL oceniono związek między wynikami snu i czuwania a zmęczeniem związanym z rakiem.

Wyniki:

W sumie wzięło udział 126 pacjentów (wskaźnik odpowiedzi: 67 proc.). Liczby IS, RA i M10 były niższe u pacjentów w porównaniu ze zdrowymi dziećmi (p < 0,001).="" poziomy="" amt6s="" były="" porównywalne="" ze="" zdrowymi="" dziećmi="" (p="0,425)." pacjentów="" z="" all="" było="">zmęczonyw porównaniu ze zdrowymi dziećmi (p < 0,001).="" niższa="" liczba="" is,="" ra="" i="" m10="" oraz="" wyższa="" iv="" były="" istotnie="" związane="" z="" większą="" liczbą="" przypadków="" raka="" zgłaszanych="" przez="">zmęczenie. Związki między rytmami snu i czuwania a zgłaszanym przez nich zmęczeniem związanym z rakiem nie były statystycznie istotne.

Wnioski:

Zaburzenie rytmu snu i czuwania wiąże się z większymizmęczenie związane z rakiemu dzieci i młodzieży z ALL. Interwencje mające na celu poprawę higieny snu i zachęcanie do aktywności fizycznej mogą zmniejszyćzmęczenie związane z rakiem.

Słowa kluczowe: aktygrafia; ostra białaczka limfoblastyczna; zmęczenie związane z rakiem; aktywność fizyczna; dziecięce rytmy snu i czuwania

Wstęp

Sen i czuwanie wykazują rytm dobowy, który jest napędzany przez jądra nadskrzyżowaniowe zlokalizowane w przednim podwzgórzu [1]. Aby dopasować dobowy cykl snu i czuwania do środowiskowego 24-godzinnego cyklu światło-ciemność, musi on być zsynchronizowany przez sygnały zewnętrzne, takie jak zaplanowany sen, aktywność fizyczna, posiłki i, co najważniejsze, światło [1–4 ]. Zdolność do utrzymania silnego rytmu snu i czuwania może być postrzegana jako niezależny wskaźnik zdrowia [5]. Ponadto zakłócenie i niewspółosiowość rytmów snu i czuwania wiąże się z kilkoma niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi, takimi jak chroniczne zmęczenie, upośledzenie funkcji poznawczych, zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, chorób psychicznych, cukrzycy i nowotworów [3, 6–8]. . U osób dorosłych z chorobą nowotworową odnotowano zaburzenia rytmu snu i czuwania [9–11]. Nasilenie tych zaburzeń wiąże się z gorszymi rokowaniami specyficznymi dla nowotworu (w tym upośledzoną odpowiedzią na leczenie i zmniejszoną przeżywalnością). Również u pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) i guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) opisano zaburzenia aktywności snu i spoczynku [12, 13]. Zarówno u dorosłych chorych na nowotwory, jak iu dzieci z nowotworami, słabsze rytmy snu i czuwania wiązały się z większym zmęczeniem związanym z nowotworem [9, 12, 13]. Zmęczenie związane z chorobą nowotworową jest jednym z najczęstszych skutków ubocznych leczenia onkologicznego, które utrzymuje się po zakończeniu leczenia [14–17]. Jest to niepokojący i obezwładniający objaw, który upośledza funkcjonowanie szkoły i zmniejsza zdolność do uczestniczenia w rolach i działaniach społecznych [18, 19].

Zmęczenie związane z rakiem jest problemem wielowymiarowym, a leżące u jego podstaw mechanizmy przyczynowe nie są jeszcze dobrze poznane. Prawdopodobny wydaje się model biopsychospołeczny obejmujący czynniki demograficzne, biologiczne, medyczne, funkcjonalne i behawioralne przyczyniające się do zmęczenia związanego z rakiem [15]. Rytm snu i czuwania, w tym wiele czynników tego modelu biopsychospołecznego (takich jak czynniki biologiczne i behawioralne), może odgrywać rolę w przyczynie zmęczenia związanego z rakiem. Dlatego rytm snu i czuwania może potencjalnie dostarczyć wskazówek, jak poprawić zmęczenie związane z rakiem u pacjentów z nowotworami wieku dziecięcego. Istnieje kilka metod oceny rytmów okołodobowych. Rytmy sen-czuwanie można dyskretnie ocenić za pomocą aktygrafii. Aktygrafia jest znacznie mniej inwazyjna w porównaniu ze złotym standardem polisomnografii, a ponadto może rejestrować wzorce snu i czuwania w sposób ciągły przez dłuższe okresy w warunkach ambulatoryjnych [20]. Zarejestrowane serie czasowe aktywności mogą być analizowane w celu uzyskania zmiennych, które określają ilościowo fragmentację cyklu snu i czuwania, jego zdolność do synchronizacji z 24-godzinnym cyklem światło-ciemność oraz poziomy dziennej i nocnej aktywności fizycznej. Dodatkowo, ocena melatoniny została wykorzystana jako endogenny marker dysregulacji okołodobowych. Na produkcję melatoniny nie mają wpływu czynniki zewnętrzne inne niż światło, w przeciwieństwie do innych markerów rytmu dobowego, i dlatego jest silnym biomarkerem w ocenie dysregulacji dobowej [21].

Nie oczekuje się endogennego zakłócenia produkcji melatoniny u pacjentów pediatrycznych z ALL, ponieważ struktury zaangażowane w produkcję i uwalnianie melatoniny (takie jak jądro nadskrzyżowaniowe i szyszynka) na ogół nie ulegają zmianie. Jednak kilka czynników podczas terapii ALL (takich jak toksyczność związana z leczeniem i hospitalizacja) może wpływać na ekspozycję na światło, a następnie na produkcję melatoniny [21]. Istnieją ograniczone dowody dotyczące rytmów snu i czuwania oraz związku ze zmęczeniem związanym z nowotworem u pacjentów z nowotworami złośliwymi [12, 13]. Taka relacja może poszerzyć naszą wiedzę na temat etiologii zmęczenia związanego z rakiem i ukierunkować rozwój interwencji mających na celu poprawę dobrostanu dzieci chorych na raka. Ponadto melatonina jest stosowana w praktyce klinicznej, chociaż nie ustalono jeszcze, czy poziom melatoniny jest rzeczywiście zaburzony u pacjentów pediatrycznych z nowotworami. Niedawno opublikowano stanowisko w imieniu Grupy Specjalnego Interesu Pediatrycznego Międzynarodowego Towarzystwa Psychoonkologicznego zawierające zalecenia dotyczące rozszerzenia badań nad snem w onkologii dziecięcej [22]. Zalecili uzupełnienie luk w zrozumieniu związku między rytmami snu i czuwania a wynikami zdrowotnymi na trajektorii dziecięcego raka. Ponadto autorzy wspomnieli o potrzebie dalszych badań w celu ukierunkowania stosowania melatoniny w onkologii dziecięcej. Dlatego niniejsze badanie ma na celu: (1) określenie rytmów snu i czuwania, poziomów melatoniny i zmęczenia związanego z rakiem u pacjentów z ALL i porównanie tych wyników ze zdrowymi dziećmi oraz (2) ocenę związku między zmiennymi rytmu snu i czuwania a zmęczenie związane z rakiem.

Metody

Pacjenci i zabiegi

Opisane tutaj wyniki są częścią badania SLAAP [SLEEP] (Sen u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną i ich rodziców), wieloośrodkowego badania dotyczącego snu (rytmów czuwania), jakości życia i zmęczenia związanego z rakiem u pacjentów pediatrycznych ze WSZYSTKIMI i funkcjonowaniem ich rodziców. Ocena składała się z kwestionariuszy zgłaszanych przez pacjentów i rodziców (sen, jakość życia, zmęczenie związane z rakiem i stres rodziców), dziennik snu i 1-tygodniowa ocena aktygraficzna. Ponadto pobrano mocz z pierwszego porannego moczu w celu oceny 6-sulfatoksymelatoniny (aMT6s). Przedstawiono tutaj wyniki dotyczące rytmów snu i czuwania, poziomów melatoniny i zmęczenia związanego z rakiem. Pacjenci zostali zidentyfikowani za pośrednictwem rejestru Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), który obejmuje wszystkich pacjentów pediatrycznych z rozpoznaniem raka lub nowotworu złośliwego niskiego stopnia w Holandii. Pacjenci kwalifikowali się, jeśli byli: (1) leczeni zgodnie z protokołem leczenia DCOG ALL-11 oraz (2) w momencie oceny w wieku co najmniej 2 lat. Ponadto rodzice i pacjenci musieli opanować język holenderski w stopniu wystarczającym do wypełnienia kwestionariuszy. Pacjenci byli rekrutowani w okresie od sierpnia 2013 r. do lipca 2017 r. w następujących holenderskich ośrodkach onkologii dziecięcej: Szpital Dziecięcy / Akademickie Centrum Medyczne Emma i Centrum Medyczne Uniwersytetu VU w Amsterdamie, Szpital Dziecięcy / Uniwersyteckie Centrum Medyczne im. Szpital/Centrum Medyczne Erasmus Rotterdam, Szpital Dziecięcy/Uniwersyteckie Centrum Medyczne Beatrix Groningen, Szpital Dziecięcy Amalia/Centrum Medyczne Uniwersytetu Radboud Nijmegen.

Rodzice i pacjenci w wieku 12 lat lub starsi wyrazili świadomą zgodę na udział. Ocenę zaplanowano po pierwszej fazie leczenia (tj. terapii indukcyjnej i reindukcyjnej), która trwała około 3 miesięcy i jest uważana za najintensywniejszą fazę terapii ALL. Podczas oceny badania leczenie ALL składało się z czterech 2-tygodniowych kursów. Każdy kurs rozpoczynał się około 4-dniowym przyjęciem do szpitala z powodu podania dużej dawki metotreksatu. Ocenę przeprowadzono pomiędzy przyjęciami, w warunkach domowych. W tych odstępach czasu pacjenci otrzymywali tylko doustne leki przeciwnowotworowe (merkaptopurynę) i na ogół doświadczali niewielkiej toksyczności związanej z leczeniem. W tej fazie leczenia nie stosowano terapii glikokortykosteroidami, która jest cechą charakterystyczną leczenia ALL i jest znana ze swojego wpływu na sen [12, 23, 24]. Zgodnie z protokołem ALL-11 pacjenci są stratyfikowani do następujących grup ryzyka (z rosnącą intensywnością leczenia) w oparciu o odpowiedź na leczenie i cytogenetykę: ryzyko standardowe, średnie ryzyko i wysokie ryzyko. W momencie oceny badania większość pacjentów nie jest jeszcze poinformowana o stratyfikacji grup ryzyka. Leczenie nie obejmowało napromieniania czaszki u żadnego z pacjentów w czasie oceny badania. Ze względu na intensywność leczenia i regularne hospitalizacje pacjenci na ogół nie uczęszczają w tym okresie do szkoły. Badanie to zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną Centrum Medycznego Erasmusa.

Środki

Ankietę dotyczącą socjodemograficznych wypełnili rodzice. Zmęczenie związane z rakiem oceniono za pomocą ważnego i wiarygodnego kwestionariusza wymienionego poniżej. Ponieważ młodzi lub bardzo chorzy pacjenci nie są w stanie samodzielnie wypełnić kwestionariuszy, dla wszystkich uczestników zebrano raporty rodzic-pełnomocnik. Ponadto raporty własne wypełniali uczestnicy w wieku 8 lat i starsi. Kwestionariusze wypełniano papierowo-ołówkiem lub za pośrednictwem zabezpieczonego portalu internetowego w zależności od preferencji rodzica/pacjenta. Rodzice zgłaszali jedynie funkcjonowanie dziecka, funkcjonowanie rodziców nie zostało tutaj opisane. Zmienne rytmu snu i czuwania obliczono na podstawie 7-dniowej oceny aktygrafii (w każdym wieku).

Informacje społeczno-demograficzne

zebrano informacje na temat następujących zmiennych pacjenta: wiek, płeć, czas od diagnozy, problemy ze snem zgłaszane przez rodziców (tak lub nie), choroby współistniejące (tak lub nie), stosowanie leków nasennych (tak lub nie), dzielenie sypialni (tak lub nie) ( Tak lub nie). Rodzice podali informacje dotyczące następujących danych społeczno-demograficznych rodziców: wieku rodziców, płci oraz najwyższego osiągniętego poziomu wykształcenia. Poziom wykształcenia został zdefiniowany zgodnie z holenderskimi statystykami (niski poziom wykształcenia=brak wykształcenia, szkoła podstawowa, gimnazjum; średni poziom wykształcenia=wykształcenie średnie, wykształcenie przeduniwersyteckie, średnie wykształcenie zawodowe; wykształcenie średnie poziom=wyższe wykształcenie zawodowe, uniwersytet) [25]. W analizach poziom wykształcenia został zdychotomizowany jako niższy (niski i średni poziom wykształcenia) oraz wyższy (wyższy).

Rytm snu i czuwania uzyskany z aktygrafii

Oceny za pomocą aktygrafii wykorzystano do obliczenia zmiennych rytmu snu i czuwania. Aktygraf (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) to nieinwazyjne urządzenie, które mierzy występowanie i intensywność ruchów kończyn. Aktygrafia została zwalidowana względem polisomnografii i okazała się odpowiednią metodą pomiaru wzorców snu i czuwania u niemowląt, dzieci i młodzieży [20, 26, 27]. Pacjentów poinstruowano, aby nosili aktygraf na nadgarstku przez 24-godziny przez 7 dni i zapisywali informacje dotyczące harmonogramu snu i czuwania (pora snu, godzina pobudki, pory drzemki, czasy bez noszenia) w dzienniku snu, aby ułatwić prawidłową interpretację danych aktygraficznych. Dzięki wizualnej inspekcji danych i na podstawie dzienników snu zidentyfikowano nieprawidłowe dane i usunięto je z dalszej analizy. Dane uznawano za nieważne w przypadku, gdy prawdopodobny czas braku zużycia przekraczał 3 kolejne godziny [5]. 24-godzinny okres rozpoczynający się na początku tego czasu braku zużycia został następnie usunięty z dalszej analizy [5]. Zmienne rytmu snu i czuwania były obliczane tylko wtedy, gdy aktualne dane były dostępne przez co najmniej 72 godziny [28]. Istnieją różne podejścia do ilościowego określania zapisów aktygraficznych podczas snu i czuwania. Dwie powszechnie stosowane metody to analiza cosinor i metoda nieparametryczna. Analiza cosinor dopasowuje 24-godzinną falę cosinus do danych i dostarcza oszacowaną fazę i amplitudę. Metoda jest parametryczna i zakłada, że ​​zmienność poziomu aktywności w ciągu dnia najlepiej opisuje symetryczna sinusoida 12:12 godzin. Jednak rytm snu i czuwania jest daleki od symetrycznego i sinusoidalnego. Na przykład u dorosłych i młodzieży występuje asymetryczny rozkład około 8 godzin snu i 16 godzin czuwania, a u niemowląt okresy snu i czuwania są bardziej naprzemienne w ciągu 24-godzin.

Aby lepiej dostosować się do niesinusoidalnego, asymetrycznego wzorca aktywności codziennego życia, zaproponowano metody nieparametryczne, które nie zawierają założeń dotyczących rozkładu rytmu. W związku z tym metoda nieparametryczna wydaje się dokładniej opisywać wzorzec snu i czuwania niż analiza cosinorowa [28]. Za pomocą metod nieparametrycznych uzyskano następujące zmienne rytmu snu i czuwania (definicje przedstawiono w tabeli 1) [29]: stabilność międzydzienna (IS), zmienność śróddzienna (IV), zliczenia M5, zliczenia M10 i amplituda względna (RA). Zmienne te uzyskano również u zdrowych dzieci w wieku 2–18 lat z tym samym typem aktygrafu: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Dzieci nie kwalifikowały się, jeśli odwiedziły lekarza z powodu zaburzeń snu w ciągu ostatnich 3 miesięcy, stosowały jakiekolwiek leki nasenne (w tym melatoninę) lub miały schorzenie, które potencjalnie mogło wpłynąć na ich sen (rytm czuwania). Te zdrowe dzieci nie zostały dopasowane do opisanej tu populacji badania, ale analizy były kontrolowane (jak opisano poniżej) pod kątem czynników, które mogłyby potencjalnie wpłynąć na wyniki obecnego badania. Aktualne dane aktygraficzne były dostępne dla 85 zdrowych dzieci (mediana wieku: 8,5 roku [przedział międzykwartylowy 5,5–15,3], 50,6 proc. chłopców, najwyższy poziom wykształcenia rodziców: 34,1 proc. niższy i 65,9 proc. wyższy). Dodatkowe informacje na temat rekrutacji, kryteriów włączenia i wykluczenia oraz społeczno-demograficznych próby zdrowych dzieci są dostarczane jako Materiały Uzupełniające.

Moczowe aMT6

Metabolity melatoniny można łatwo ocenić w próbkach krwi, śliny i moczu. Poziomy melatoniny wykazują stabilność wewnątrzosobniczą, ale zmienność międzyosobniczą [30]. Wykazano, że pobieranie próbek śliny w warunkach domowych jest możliwą metodą oceny początku melatoniny w słabym świetle (DLMO) u dzieci z nowotworami złośliwymi [31]. Biorąc jednak pod uwagę młody wiek większości pacjentów z ALL, ocenę wielokrotnych badań (kwestionariusze, aktygrafię, melatoninę) oraz czas oceny w trakcie leczenia, obciążenie związane z oceną DLMO śliny uznano za zbyt duże. Aby zmniejszyć obciążenie badaniami, do oceny aMT6 wykorzystano pojedynczą poranną próbkę moczu, ponieważ jest to silnie skorelowane z całkowitym nocnym stężeniem melatoniny w osoczu [21, 32, 33]. Pacjentów i rodziców poinstruowano, aby zebrali mocz z moczu pierwszego dnia w drugiej części tygodnia pomiarowego. Ponieważ poziomy aMT6 w moczu są istotnie skorelowane w porównaniu z kolejnymi dniami, zbiórka moczu nie była ograniczona do konkretnego dnia w tygodniu pomiarowym [21].

Pacjentów i rodziców poproszono o przechowywanie moczu w lodówce, dopóki próbka nie zostanie zwrócona zespołowi badawczemu. Borkowski i in. [34] wykazali stabilne poziomy aMT6s nawet w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Próbki moczu przechowywano w temperaturze -8 0 do czasu analizy. Udowodniono stabilność poziomów aMT6s w czasie i dlatego nadaje się on do opóźnionego przetwarzania laboratoryjnego [21]. Poziomy aMT6s analizowano za pomocą spektrometrii mas z rozcieńczaniem izotopów przy użyciu ekstrakcji on-line do fazy stałej w połączeniu z chromatografią cieczową i tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) na Wydziale Medycyny Laboratoryjnej Uniwersytetu Medycznego w Groningen. Niedokładność wewnątrztestowa wynosiła poniżej 2,5%, a nieprecyzja wewnątrztestowa poniżej 5,4%. Limit ilościowy dla aMT6 określono na 0,2 nmol/l. Stężenia aMT6 dostosowano do poziomu kreatyniny w moczu. W wyżej wymienionej próbce zdrowych dzieci (materiał uzupełniający) pobrano próbki moczu o porannym oddawaniu moczu, aby określić odpowiednie dla wieku poziomy aMT6 w moczu zdrowych dzieci. Prawidłowe wartości aMT6s były dostępne dla 90 zdrowych dzieci (mediana wieku: 8,9 lat [5,6–15,7], 52,2% chłopców).

Zmęczenie związane z rakiem

Do oceny zmęczenia związanego z rakiem zastosowano holenderską wersję PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) [35, 36]. PedsQL MFS jest przeznaczony do pomiaru postrzegania zmęczenia przez dzieci i rodziców u pacjentów pediatrycznych. Kwestionariusz składa się z 18-elementów i ocenia występowanie problemów w ciągu ostatniego tygodnia. Stosowana jest 5-punktowa skala Likerta (prawie zawsze, często, czasem prawie nigdy, nigdy). Pozycje pozwalają na ogólny wynik zmęczenia i wyniki w trzech podskalach (co sześć pozycji): ogólne zmęczenie (np.: „Czuję się zmęczony” lub „Czuję się zbyt zmęczony, by spędzać czas z przyjaciółmi”), zmęczenie sen-odpoczynek (np.: „Spędziłem dużo czasu w łóżku” lub „Czuję się zmęczony, kiedy budzę się rano”) oraz zmęczenie poznawcze (np.: „Trudno mi skupić się na rzeczach” lub „Trudno mi zapamiętać więcej niż jedną rzecz na raz"). Przedmioty są przywracane do wyniku 0–100. Wyższy wynik wskazuje na lepsze funkcjonowanie, czyli mniejsze zmęczenie związane z rakiem. W badaniu wykorzystano wyniki podskali. Wyniki u zdrowych dzieci holenderskich zostały zebrane wcześniej [35]. Do analiz wykorzystano oryginalny zestaw danych tej populacji. Spójność wewnętrzna podskal była odpowiednia zarówno u zdrowych dzieci holenderskich, jak i w badanej populacji (alfa Cronbacha: raporty rodziców > 0,70 i samooceny > 0,60).

Analiza statystyczna

Do oceny różnic w wieku i płci pacjentów pomiędzy uczestnikami i nieuczestniczącymi oraz pacjentami, którzy nie zostali zaproszeni do badania, zastosowano testy U Manna Whitneya i testy chi-kwadrat. Przedstawiono statystyki opisowe zmiennych rytmu snu i czuwania, wartości aMT6 w moczu skorygowane o poziom kreatyniny (µmol/mol kreatyniny) oraz wskaźniki zmęczenia związanego z nowotworem. Wyniki pacjentów porównano z wynikami zdrowych dzieci za pomocą modeli regresji liniowej. Modele regresji dostosowano do wieku pacjenta, płci i stosowania leków nasennych, ponieważ różnice w tych wynikach między pacjentami z ALL i zdrowymi dziećmi mogą wpływać na wyniki rytmu snu i czuwania, poziom melatoniny i zmęczenie związane z rakiem. Modele regresji dla wyników rytmu snu i czuwania oraz zmęczenia związanego z rakiem zostały również dostosowane do najwyższego osiągniętego poziomu wykształcenia rodziców. Pacjenci z ALL, którzy stosowali melatoninę, zostali wykluczeni z analizy aMT6s w moczu. Różnice między pacjentami a zdrowymi dziećmi wyrażono we współczynniku regresji (B) z 95-procentowym przedziałem ufności (CI). Dodatkowo, zgodność między wynikami oceny zmęczenia związanego z nowotworem zgłaszanymi przez rodziców i własnymi ocenami określono odpowiednio za pomocą współczynników korelacji Pearsona lub Spearmana. Korelacje między 0.2 a 0.5 zostały uznane za małe, 0.5–0.8 umiarkowane, a większe lub równe 0. 8 silny. Powiązania między zmiennymi rytmu snu i czuwania a zmęczeniem związanym z rakiem oceniono za pomocą modeli regresji liniowej. Modele dostosowano do wieku, płci i stosowania leków nasennych. W celu wyrażenia wielkości związku przedstawiono skorygowany współczynnik regresji (B) z 95-procentowym CI. Do wszystkich analiz wykorzystano statystyki IBM SPSS w wersji 22.0. Dwustronna wartość p<0.05 was="" considered="" statistically="">

Wyniki

Badana populacja

Spośród 276 pacjentów, którzy kwalifikowali się do badania zgodnie z rejestrem DCOG, do udziału zaproszono 225 (ryc. 1). Do badania nie zaproszono 51 pacjentów, głównie z powodu ciężkiego przebiegu choroby lub przyczyn logistycznych. Świadomą zgodę udzielono 151 pacjentom (odsetek odpowiedzi 67 proc.). Postrzegany ciężar badania był głównym powodem braku uczestnictwa. Co najmniej jedno z ocen badania zostało wykonane przez 126 dzieci (raporty rodziców n=122, raporty własne n=33, aktygrafia n=71, próbki moczu n=78) . Raporty rodziców dotyczące zmęczenia związanego z rakiem, oceny aktygrafii i oceny melatoniny wypełniło 55 uczestników, z których 20 uczestników wypełniło również samooceny.

Charakterystyki poziomu bazowego

Wiek i płeć nie różniły się statystycznie między uczestnikami i osobami nieuczestniczącymi i osobami niezaproszonymi do badania (Tabela 2). Leki nasenne były stosowane przez 8 uczestników w czasie badania: melatonina (n=5), lorazepam ( n=1), nieznane (n=2). U 19 pacjentów rodzice zgłaszali wcześniej istniejące problemy ze snem, które obejmowały problemy z zasypianiem i utrzymywaniem snu (n=15), łączeniem (n=1), koniecznością przebywania rodzeństwa w pokoju (n=1), a dwoje rodziców zgłosiło mniejszą potrzebę snu niż inne dzieci. Mediana wieku w momencie rozpoznania pacjentów, którzy wypełnili raporty własne, wyniosła 12,2 lat (przedział wiekowy [min–maks]: 7,5–17,9), 5,9 lat (przedział wieku: 1,9–17,9) dla osób z ważnymi danymi dotyczącymi rytmu snu i czuwania (aktygrafia pochodnej) i 6,1 roku (przedział wiekowy: 2,3–17,9) dla pacjentów z prawidłowymi poziomami aMT6s w moczu. Nieco więcej dziewcząt wzięło udział w ocenie aktygrafii (46,5 proc.) w porównaniu do całej populacji. Czas od diagnozy był porównywalny z całkowitą populacją osób, które brały udział w samoocenie, aktygrafii i ocenie moczu.

Wyniki dotyczące snu i czuwania uzyskane z aktygrafii

Pacjenci z ALL mieli znacznie niższe IS i RA w porównaniu ze zdrowymi dziećmi, co wskazuje na mniej stabilny i mniej stabilny rytm snu i czuwania (Tabela 3). Liczba M10 była znacząco niższa u pacjentów z ALL. Liczba IV i M5 nie różniła się istotnie od liczby zdrowych dzieci.

Wartości aMT6s w moczu

U pacjentów z ALL średnia wartość aMT6s wyniosła 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol kreatyniny w porównaniu z 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol kreatyniny u zdrowych dzieci. Skorygowane ze względu na wiek i płeć, poziomy aMT6s w moczu nie różniły się statystycznie między pacjentami a zdrowymi dziećmi (B -2,12 (95% CI): (-7,35; 3,11) wartość p: 0,425).

Zmęczenie związane z rakiem

Zgłaszane przez rodziców wyniki dotyczące ogólnego zmęczenia i zmęczenia podczas snu i odpoczynku podczas snu były znacząco niższe (wskazując na większe zmęczenie związane z nowotworem) u pacjentów z ALL w porównaniu z wynikami u zdrowych dzieci, podczas gdy wyniki w skali zmęczenia poznawczego były porównywalne (Tabela 4). Samoocena wyników ogólnego zmęczenia była istotnie niższa u pacjentów z ALL, podczas gdy wyniki oceny zmęczenia podczas snu i odpoczynku poznawczego nie różniły się istotnie od wyników u dzieci zdrowych. W rodzinach, w których dostępne były raporty rodzic-pełnomocnik i dziecko, pełnomocnicy zgłaszali nieco niższe ogólne wyniki zmęczenia (58,3 przedział międzykwartylowy [IQR]: 39,6–75.0), ale podobny odpoczynek podczas snu (72.{{ 16}} ± 15,5) i oceny zmęczenia poznawczego (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) w porównaniu z samoopisami dziecka. Zgodność diad rodzic-pełnomocnik i dziecko była umiarkowana (współczynniki korelacji 0,56–0,65, p <>

Związek między rytmami snu i czuwania a zmęczeniem związanym z rakiem

Wyższy IS (tj. bardziej stabilny rytm), wyższy RA (tj. mocniejszy rytm) i wyższa liczba M10 (tj. większa aktywność fizyczna w ciągu dnia) były istotnie związane z wyższymi wynikami ogólnego zmęczenia i snu-odpoczynku zgłaszanymi przez rodziców ( wskazujące na mniejsze zmęczenie) (tabela 5). Wyższe IV (tj. bardziej fragmentaryczny rytm) było istotnie związane z niższą oceną zmęczenia podczas snu i odpoczynku (wskazując na większe zmęczenie) zgłaszaną przez rodziców. Liczby L5 nie były istotnie związane ze zmęczeniem nowotworowym zgłaszanym przez rodziców. Żadna ze zmiennych rytmu snu i czuwania nie była istotnie związana z zgłaszanym przez nich zmęczeniem związanym z rakiem.

Dyskusja

Badanie to dostarcza unikalnych informacji na temat rytmów snu i czuwania, poziomów melatoniny, zmęczenia związanego z rakiem oraz związku między zmiennymi rytmu snu i czuwania a zmęczeniem związanym z rakiem w dużej próbie pacjentów pediatrycznych z ALL, po pierwszej, najbardziej intensywnej fazie leczenia, gdy można spodziewać się pierwszego wyzdrowienia i leczenia. Stabilność i solidność cyklu snu i czuwania były zmniejszone u pacjentów pediatrycznych z ALL w porównaniu ze zdrowymi dziećmi. Ponadto byli mniej aktywni w ciągu dnia. Może być kilka przyczyn zmniejszonej stabilności i solidności rytmu. Po pierwsze, poziom aktywności może być ogólnie niski po intensywnej pierwszej części terapii, kiedy większość pacjentów nie jest jeszcze w stanie uczestniczyć w zajęciach towarzyskich, sportowych i chodzić do szkoły. Po drugie, jak wspomniano wcześniej, do synchronizacji zegara biologicznego z cyklem światło-ciemność potrzebne są bodźce zewnętrzne, au pacjentów pediatrycznych leczonych z powodu ALL niektóre z tych bodźców mogą zostać zakłócone [3]. Na przykład rodzice pacjentów z ALL mogą być bardziej wyrozumiali w ustalaniu limitów i wzmacnianiu zasad higieny snu [37, 38]. Drzemka w ciągu dnia fragmentuje rytm snu i czuwania i została opisana u pacjentów pediatrycznych z ALL [23, 24]. W naszym badaniu nie stwierdzono jednak fragmentacji. Niski poziom aktywności fizycznej w naszej próbce mógł prowadzić do mniejszej fragmentacji rytmu. Ponadto oceny zaplanowano w warunkach domowych w fazie o mniejszej toksyczności związanej z leczeniem, umożliwiając pierwszy powrót do zdrowia, co mogło zmniejszyć fragmentację rytmu. Ponadto pacjenci w poprzednich badaniach, którzy zgłaszali fragmentację, byli na leczeniu podtrzymującym i otrzymywali deksametazon, podczas gdy oceny w obecnym badaniu odbywały się w okresie bez glikokortykosteroidów [23, 24]. Poziomy melatoniny były porównywalne ze zdrowymi dziećmi. Przesunięta ekspozycja na światło-ciemność wpływa na produkcję melatoniny [21].

Zakłócenia produkcji i uwalniania melatoniny w wyniku zmniejszonej stabilności rytmu snu i czuwania w naszej populacji badanej można było oczekiwać, ale nie stwierdzono. Jednakże, chociaż poranne aMT6 silnie korelują z nocnymi szczytowymi poziomami melatoniny, DLMO nie może być ocenione za pomocą pojedynczej porannej zbiórki moczu. Dlatego też DLMO może nadal różnić się u pacjentów pediatrycznych z ALL w porównaniu ze zdrowymi dziećmi. Melatonina była stosowana u 4 procent (5/125) pacjentów w obecnym badaniu. Melatonina jest dostępna bez recepty w Holandii, dlatego klinicyści nie zawsze są świadomi jej stosowania. Ponieważ jednak melatonina jest wskazana tylko u pacjentów z zaburzeniami rytmu okołodobowego, ważne jest nie tylko, aby klinicyści byli świadomi suplementacji melatoniny, ale także, aby byli ostrożni w przepisywaniu melatoniny. Chociaż melatonina może wydawać się stosunkowo bezpieczna, możliwe późne skutki długotrwałego stosowania we wczesnym okresie rozwoju są niedostatecznie poznane. Co więcej, nieprawidłowe dawkowanie i synchronizacja egzogennej melatoniny może wpływać na zegar biologiczny i powodować niekorzystne dobowe przesunięcie fazowe [39]. Dlatego zaleca się przepisywanie melatoniny przez lekarza znającego melatoninę i zaburzenia rytmu okołodobowego [39]. Ponadto, w indywidualnych przypadkach, w których rytm dobowy jest zaburzony, należy również rozważyć opcje nielecznicze (takie jak manipulacje jasnym światłem i przyciemnionym światłem w określonym czasie) w celu wsparcia endogennego uwalniania melatoniny [39]. odnotowano w tej populacji z ALL, z wyjątkiem zmęczenia poznawczego związanego z rakiem [14, 16]. Brak zmęczenia poznawczego związanego z rakiem, co jest zgodne z wcześniejszym badaniem u nastolatków z chorobą nowotworową, jest prawdopodobnie spowodowany niższymi wymaganiami poznawczymi i oczekiwaniami we wczesnej fazie terapii [16].

Cistanche para que sirve. Kliknij na zdjęcie, aby uzyskać więcej informacji!

Podobnie jak u pacjentów pediatrycznych z ALL podczas leczenia podtrzymującego, bardziej zaburzony rytm snu i czuwania wiązał się z wyższym poziomem zgłaszanego przez rodziców zmęczenia związanego z rakiem [12]. Ponadto potwierdziliśmy wcześniej zgłoszony związek między zwiększonym zmęczeniem związanym z rakiem a niższym poziomem aktywności fizycznej [40, 41]. Nie znaleziono związku z wynikami snu i czuwania dla zgłaszanego przez siebie zmęczenia związanego z rakiem. Niewielka liczba dostępnych samoopisów mogła ograniczyć wrażliwość na znalezienie istotnego związku. Co więcej, różnice w wynikach zgłaszanych przez pacjentów hospitalizowanych i rodziców są częste [42–44]. Mechanizmy radzenia sobie są różne dla pacjentów i rodziców. Pacjenci mogą zmienić ocenę objawów w trakcie leczenia raka, co określa się jako „przesunięcie odpowiedzi”, podczas gdy rodzice mogą przesadzać z zgłaszaniem objawów z powodu obaw o zdrowie dziecka [37, 42, 45]. Biorąc pod uwagę wiele niekorzystnych skutków zdrowotnych, a nawet gorsze wyniki związane z nowotworami, które wiązano z zaburzeniami rytmu snu i czuwania w badaniach dorosłych, ważne są wysiłki na rzecz poprawy rytmu snu i czuwania u dzieci z nowotworami złośliwymi [3, 10, 11]. Bardziej rygorystyczne procedury dotyczące pory snu i jak najszybsze uczestnictwo w nieodpowiednim poziomie aktywności fizycznej mogą wzmocnić rytm snu i czuwania. Dlatego klinicyści powinni być świadomi zdrowych zachowań związanych ze snem i zwracać uwagę na higienę snu i aktywność fizyczną w tej populacji. Interwencje łączące edukację w zakresie higieny snu i aktywność fizyczną mogą poprawiać rytm snu i czuwania i zostały już udowodnione jako wykonalne i akceptowalne u pacjentów pediatrycznych z ALL [46, 47]. Co więcej, związek między aktywnością fizyczną a zmęczeniem związanym z rakiem sugeruje, że takie interwencje mogą zapewnić możliwości poprawy zmęczenia związanego z rakiem w tej populacji.

Niniejsze badanie dostarcza cennych dodatkowych informacji do istniejącej literatury, ponieważ jest to pierwsze badanie u pacjentów pediatrycznych z ALL, w którym badano zmienne rytmu snu i czuwania przy użyciu metod nieparametrycznych oraz określano poziomy melatoniny. Należy jednak wspomnieć o pewnych ograniczeniach badania. Po pierwsze, nie wszyscy pacjenci brali udział we wszystkich ocenach badania (kwestionariusze, aktygrafia i ocena melatoniny). Dlatego nie można całkowicie wykluczyć błędu uczestnictwa, na przykład w oparciu o toksyczność leczenia. Badanie mogło zatem nie docenić zaburzeń rytmu snu i czuwania oraz zmęczenia związanego z rakiem. Po drugie, ze względu na małą próbkę dostępnych raportów własnych, wyniki te należy interpretować ostrożnie. Po trzecie, rodziny o wyższym poziomie wykształcenia były nadreprezentowane w naszej próbie w porównaniu z ogólną populacją holenderską [25]. Ponieważ niższy status społeczno-ekonomiczny wiąże się z mniej zdrowymi zachowaniami podczas snu, nasze badanie mogło nie docenić częstości występowania i nasilenia zaburzeń rytmu snu i czuwania [48]. Ostatecznie nie zarejestrowano moczenia nocnego. Uzyskując poziomy aMT6s pierwszego ranka, prawdopodobnie nie uchwyciliśmy całkowitego wydzielania melatoniny u dzieci z moczeniem nocnym. Dzięki tej metodzie moglibyśmy zatem nie doszacować poziomów aMT6s. Jednak Wada i in. [49] odnotowali podobne powiązania między poziomem aMT6 a danymi społeczno-demograficznymi w całej badanej próbie w porównaniu z podgrupą dzieci, które prawdopodobnie nie oddawały moczu w nocy.

Podsumowując, pacjenci pediatryczni z ALL mają mniej stabilny i mniej stabilny rytm snu i czuwania, są mniej aktywni fizycznie i doświadczają większego zmęczenia związanego z rakiem po pierwszej, najbardziej intensywnej fazie terapii. Zaburzenia rytmu snu i czuwania są związane ze zwiększonym poziomem zmęczenia związanego z rakiem u tych pacjentów. Lekarze powinni zatem zwracać uwagę na higienę snu i stymulować aktywność fizyczną kierując się stanem fizycznym pacjentów. Badania podłużne są ważne, aby odkryć związek między rytmami snu i czuwania a zmęczeniem związanym z rakiem w trakcie i po leczeniu. Co więcej, potrzebne są interwencje mające na celu poprawę higieny snu i zachęcanie do jak najwcześniejszej aktywności fizycznej, aby ostatecznie zmniejszyć zmęczenie związane z rakiem, częsty i niepokojący objaw u pacjentów pediatrycznych onkologicznych.

Bibliografia

1. Hofstra WA i in. Jak oceniać rytm dobowy u ludzi: przegląd literatury. Zachowanie padaczki. 2008;13(3):438-444.

2. Duffy JF i in. Pobieranie ludzkiego systemu okołodobowego przez światło. J Biol Rytmy. 2005;20(4):326-338.

3. Baron KG i in. Niewspółosiowość dobowa i stan zdrowia. Int Rev Psychiatria. 2014;26(2):139–154.

4. Scheer FA i in. Światło otoczenia i jądro nadskrzyżowaniowe współdziałają w regulacji temperatury ciała. Neuronauka. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI i in. Stabilność i fragmentacja rytmu aktywności w cyklu snu i czuwania: znaczenie wieku, stylu życia i zdrowia psychicznego. Chronobiol Int. 2013;30(10):1223–1230.

6. Luik AI i in. Związki rytmu 24-h aktywności i snu z funkcjami poznawczymi: badanie populacyjne osób w średnim i starszym wieku. Sen Med. 2015;16(7):850-855.

7. Eismann EA, i in. Dobowe skutki w szlakach psychoneuroendokrynnych i immunologicznych związanych z rakiem. Psychoneuroendokrynologia. 2010;35(7):963-976.

8. Pedersen M i in. Zaburzenia rytmu snu i czuwania i odczuwany sen w zespole przewlekłego zmęczenia nastolatków. J Sen Res. 2017;26(5):595-601.

9. Berger AM i in. Wzorce rytmów dobowych aktywności i ich związek ze zmęczeniem i lękiem/depresją u kobiet leczonych uzupełniającą chemioterapią raka piersi. Wsparcie opieki nad rakiem. 2010;18(1):105-114.

10. Mormont MC i in. Znaczne 24-h rytmy odpoczynku/aktywności wiążą się z lepszą jakością życia, lepszą odpowiedzią i dłuższym przeżyciem u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i dobrym stanem sprawności. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3038-3045.

11. Savard J, et al. Pacjenci z rakiem piersi mają postępujące zaburzenia rytmu snu i czuwania podczas chemioterapii. Spać. 2009;32(9):1155–1160.

12. Rogers VE i in. Podczas terapii deksametazonem u dzieci chorych na białaczkę dochodzi do zaburzeń rytmu okołodobowego. Rak krwi u dzieci. 2014;61(11):1986-1991.

13. Rogers VE i in. Związek między dobowymi rytmami aktywności a zmęczeniem u hospitalizowanych dzieci z nowotworami OUN otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach. Wsparcie opieki nad rakiem. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Doświadczenia zmęczenia i snu w domu u dzieci i młodzieży z chorobą nowotworową. Forum Pielęgniarek Oncol. 2015;42(5):498-506.

15. Barsevick AM i in.; Spotkanie poświęcone planowaniu badań klinicznych National Cancer Institute. Zalecenia dotyczące priorytetowych badań nad zmęczeniem związanym z nowotworami u dzieci i dorosłych. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Daniel LC i in. Zmęczenie u nastolatków z chorobą nowotworową w porównaniu ze zdrowymi nastolatkami. Rak krwi u dzieci. 2013;60(11):1902-1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Zmęczenie w przewlekłej chorobie wieku dziecięcego. Arch Dis Child. 2019.

18. Knight SJ i in. Funkcjonowanie szkoły u młodzieży z zespołem przewlekłego zmęczenia. Pediatr z przodu. 2018;6:302.

19. Salter A i in. Stowarzyszenie zmęczenia i udziału społecznego w stwardnieniu rozsianym jak oceniane przy użyciu dwóch różnych instrumentów. Mult Scler Relat Disord. 2019;31:165–172.

20. Ancol-Israel S, et al. Rola aktygrafii w badaniu rytmów snu i okołodobowych. Spać. 2003;26(3):342–392.

21. Mirick DK i in. Melatonina jako biomarker dysregulacji okołodobowej. Biomarkery epidemii raka Poprz. 2008;17(12):3306–3313.

22. Daniel LC i in. Wezwanie do działania na rzecz rozszerzonych badań nad snem w onkologii dziecięcej: stanowisko w imieniu Grupy Specjalnego Zainteresowania Pediatrii Międzynarodowego Towarzystwa Psychoonkologicznego. Psychoonkologia. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G i in. Wpływ deksametazonu na sen u małych dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Sen Med. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS, et al. Deksametazon zmienia sen i zmęczenie u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Nowotwór. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Standardowa Klasyfikacja Edukacyjna]. Den Haag/Heerlen, Holandia: Centraal Bureau voor de Statistiek [Niderlandy statystyczne]; 2016.

26. Sadeh A i in. Rola aktygrafii w medycynie snu. Sleep Med Rev. 2002;6(2):113–124.

27. Sadeh A i in. Rola aktygrafii w ocenie zaburzeń snu. Spać. 1995;18(4):288-302.

28. Mitchell JA i in. Zmienność wzorców aktywności spoczynkowej szacowanych za pomocą aktygrafii w zależności od czynników demograficznych. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ i in. Terapia jasnym światłem: zwiększona wrażliwość na jego wpływ na rytmy spoczynkowo-aktywne u pacjentów z chorobą Alzheimera dzięki zastosowaniu metod nieparametrycznych. Chronobiol Int. 1999;16(4):505-518.

30. Mahlberg R, i in. Dane normatywne dotyczące dobowego profilu 6-sulfatoksymelatoniny w moczu u zdrowych osób w wieku od 20 do 84 lat. Psychoneuroendokrynologia. 2006;31(5):634-641.

31. Mandrell BN, et al. Domowe pobieranie melatoniny ze śliny: metodyka dla dzieci i młodzieży. Dev Psychobiol. 2018;60(1):118–122.

32. Cook MR, et al. Ocena nocnego wydzielania melatoniny z moczu u starszych kobiet w godzinach porannych. J Szyszynka Res. 2000;28(1):41-47.

33. Graham C i in. Przewidywanie nocnej melatoniny w osoczu na podstawie porannych pomiarów moczu. J Szyszynka Res. 1998;24(4):230-238.

34. Borkowski CJ i in. Wydzielanie melatoniny u ludzi oceniano na podstawie pomiaru jej metabolitu, 6-sulfatoksymelatoniny. Clin Chem. 1987;33(8):1343-1348.

35. Gordijn M, et al. Zmęczenie u dzieci: rzetelność i trafność holenderskiej wielowymiarowej skali zmęczenia PedsQL™. Qual Life Res. 2011;20(7):1103–1108.

36. Varni JW i in. PedsQL w pediatrycznym raku: rzetelność i trafność pediatrycznych podstawowych skal inwentaryzacji jakości życia, wielowymiarowa skala zmęczenia i moduł nowotworowy. Nowotwór. 2002;94(7):2090-2106.

37. Long KA i in. Wychowanie dzieci w kontekście nowotworów dziecięcych: perspektywy rodziców i specjalistów. Rak krwi u dzieci. 2014;61(2):326-332.

38. McCarthy MC, et al. Czy zachowania rodzicielskie są związane z problemami ze snem dziecka podczas leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej? Rak Med. 2016;5(7):1473–1480.

39. Keijzer H i in. Dlaczego początek melatoniny przy słabym świetle (DLMO) powinien być mierzony przed leczeniem pacjentów z zaburzeniami snu związanymi z rytmem okołodobowym. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333-339.

40. Hooke MC, et al. Korzystanie z urządzenia do śledzenia sprawności fizycznej w celu promowania aktywności fizycznej u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Rak krwi u dzieci. 2016; 63(4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Wzdłużny rozwój zmęczenia związanego z chorobą nowotworową i aktywności fizycznej u pacjentów z nowotworami złośliwymi wieku dziecięcego. Rak krwi u dzieci. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et al. Sen, zmęczenie, depresja i jakość życia osób, które przeżyły ostrą białaczkę limfoblastyczną w dzieciństwie. Rak krwi u dzieci. 2013;60(3):479–485.

43. Parsons SK i in. Porównanie podłużnych ocen jakości życia pacjenta i rodzica u nowo zdiagnozowanych dzieci z chorobą nowotworową: wartość perspektywy obu oceniających. Qual Life Res. 2012;21(5):915–923.

44. Upton P i in. Umowa rodzic-dziecko w zakresie instrumentów jakości życia związanych ze zdrowiem dziecka: przegląd literatury. Qual Life Res. 2008;17(6):895-913.

45. Visser MR i in. Jak zmiana odpowiedzi może wpłynąć na pomiar zmiany zmęczenia. J Ból Objaw Zarządzanie. 2000;20(1):12-18.

46. ​​Zupanec S, et al. Higiena snu i interwencja relaksacyjna dla dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną: pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie. Pielęgniarki onkologiczne. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Sprawność dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną o standardowym ryzyku podczas terapii podtrzymującej: odpowiedź na ćwiczenia i program żywienia w domu. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259-266.

48. Acebo C, et al. Wzorce snu/budzenia pochodzące z monitorowania aktywności i raportu matki dla zdrowych dzieci w wieku 1- do 5-lat. Spać. 2005;28(12):1568-1577.

49. Wada K i in. Powiązania 6-sulfatoksymelatoniny w moczu z czynnikami demograficznymi, masą ciała, sterydami płciowymi i stylem życia japońskich dzieci w wieku przedszkolnym. Ann Epidemiol. 2013;23(2):60–65.