Małe GTPazy rodzin Rab i Arf: kluczowe regulatory handlu wewnątrzkomórkowego w neurodegeneracjiⅡ

2. Rab GTPazy w neurodegeneracji

Małe GTPazy z rodziny Rab są odpowiedzialne za kontrolowanie transportu pęcherzykowego i ruchu błonowego. Regulują wszystkie etapy tego transportu; biogeneza nośników, ich przemieszczanie się przez cytoszkielet i ich uwięzienie w docelowych błonach [38,39]. Podobnie jak w przypadku pozostałych członków nadrodziny Ras, aktywność GTPaz Rab jest regulowana przez GEF, GAP i GDI. Opisano dwie główne rodziny RabGEF. Pierwszym z nich jest rodzina GEF zawierająca domenę DENN, która może aktywować różne GTPazy Rab [40]. DENN jest domeną katalityczną, która oddziałuje bezpośrednio z GTPazami Rab [40]. Druga to rodzina GEF-ów zawierająca domenę Vps9, która jest specyficzna dla GTPaz Rab5 [41].

   kliknij, aby jade cistanche na chorobę Alzheimera i chorobę Parkinsona

Oprócz tych dwóch rodzin wykazano, że inne białka działają jako GEF dla GTPaz Rab, takie jak kompleksy TRAPP I i Mon1/Ccz1, które są GEF odpowiednio dla Rab1 i Rab7 [41]. Z drugiej strony, podczas gdy GEF mają między sobą homologię niskiej sekwencji, GAP Rab są klasyfikowane do unikalnej rodziny GAP w domenie Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC). U ludzi istnieje pojedyncza GAP, która nie zawiera tej domeny TBC, kompleks Rab3GAP [41]. Niestety, GEF i GAP dla kilku GTPaz Rab nie zostały jeszcze opisane [41,42]. Oprócz tego, że są regulowane przez stan aktywacji (związany z GDP / związany z GTP), GTPazy Rab można znaleźć zarówno w stanie aktywnym, jak i nieaktywnym w cytozolu lub błonach.

Ta lokalizacja jest kontrolowana przez prenylację C-końcowych reszt cysteiny. Po zakończeniu transportu pęcherzykowego GTPazy Rab muszą zostać poddane recyklingowi i przetransportowane z błon z powrotem do cytozolu. GDI wiążą się z prenylowanymi i nieaktywnymi (związanymi z GDP) GTPazami Rab, a następnie GTPazy są usuwane z błony. Zatem recykling GTPaz Rab jest osiągany dopiero po zakończeniu transportu pęcherzykowego i inaktywacji GTPazy przez GAP [41]. Niemniej jednak prenylacja nie jest wyjątkową modyfikacją potranslacyjną, która reguluje GTPazy Rab. Niektóre Raby mogą być fosforylowane przez kinazy, takie jak p34cdc2 lub kinaza LRRK2 związana z PD [41,43]. Patogenne warianty LRRK2 związane z PD powodują wzrost takiej fosforylacji. Ta potranslacyjna modyfikacja zachodzi w domenie przełącznika II, która jest kluczowa dla interakcji GTPazy z jej regulatorami. W szczególności fosforylacja zmniejsza interakcję GTPazy z jej regulatorami [43,44].

Jak wcześniej wspomniano, GTPazy Rab kontrolują wszystkie kluczowe etapy transportu pęcherzykowego i transportu błonowego, ze względu na ich zdolność do interakcji z różnymi cząsteczkami efektorowymi [45]. W celu selekcji ładunku, pączkowania i tworzenia sierści GTPazy Rab oddziałują z białkami, takimi jak TIP47 lub retromer. Na przykład Rab{2}}GTP oddziałuje z TIP47 w późnych endosomach, zwiększając powinowactwo TIP47 do ładunku, który musi być transportowany [46]. TIP47 rozpoznaje domeny cytoplazmatyczne receptorów mannozo6-fosforanowych (MPR), aktywując transport z endosomów do kompleksu Golgiego [46]. Innym przykładem jest interakcja Rab7 z kompleksem retromeru w celu pośredniczenia w transporcie kompleksu endosomu do aparatu Golgiego [47]. Jeśli chodzi o regulację transportu pęcherzykowego, GTPazy Rab oddziałują z białkami motorycznymi, takimi jak kinezyny i dyneiny. Kinezyny i dyneiny to ATPazy, które wykorzystują hydrolizę ATP do indukowania zmian konformacyjnych, które generują siłę napędową do przemieszczania ładunku odpowiednio w kierunku dodatniego i ujemnego końca mikrotubul [48].

GTPazy Rab, takie jak Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A i 39B, oddziałują z miozyną typu V, przenosząc organelle i pęcherzyki przez włókna aktynowe [49]. Na przykład Rab27A oddziałuje z miozyną typu V i melanofiliną, tworząc trójskładnikowy kompleks transportujący melanosomy w kierunku włókien aktynowych [50]. W celu kontroli usuwania powłoki i wiązania pęcherzyków GTPazy Rab łączą się z białkami, takimi jak TRAPP, egzocysta lub p115/Golgins. Jednym z przykładów jest interakcja Rab1 z p115, które jest białkiem wiążącym, które indukuje tworzenie kompleksu SNARE i stymuluje dokowanie pęcherzyków pokrytych COP I w błonach Golgiego [51]. Ponadto Rab1 oddziałuje również z innymi czynnikami wiążącymi, takimi jak GM130 i GRASP65, aby ułatwić fuzję pęcherzyków błon Golgiego [52].

GM130 odpowiada wtedy za utrzymanie struktury Golgiego [52]. Wiadomo, że GTPazy Rab oddziałują z białkami takimi jak Sro7 i Rabenosyn-5 [45]. Na przykład Rab8 oddziałuje z Sro7, regulując funkcje białka SNARE w fuzji pęcherzyków z błonami komórkowymi, podczas gdy Rabenosyn -5 służy jako łącznik między Rab i hVPS45 [53,54], łącząc Rab4 i/lub Rab5 i hVPS{13}}powiązany z Rabenosynem-5, który następnie wiąże SNARE. Podsumowując, GTPazy Rab są głównymi regulatorami wyboru, formowania, transportu, dokowania i fuzji pęcherzyków z błonami docelowymi. Biorąc pod uwagę znaczenie transportu błonowego w układzie nerwowym, neurony rozwinęły specyficzne mechanizmy kontrolujące transport białek, organelli i receptorów na duże odległości w aksonach i dendrytach. GTPazy Rab regulują recykling, egzocytozę i endocytozę pęcherzyków synaptycznych; uwolnienie neuroprzekaźników; ruch receptorów; oraz transporty aksonalne wsteczne i wsteczne [15].

Co więcej, biorą również udział w rozgałęzianiu i morfogenezie dendrytów, wzroście neurytów i migracji neuronów podczas rozwoju. Biorąc pod uwagę znaczenie takich procesów, dysregulacja GTPaz Rab została powiązana z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak AD, PD, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15]. W AD różne GTPazy Rab biorą udział w transporcie białek związanych z patologią, takich jak Tau, APP, BACE1, -sekretaza, -sekretaza i peptydy A. Ponadto ekspresja tych GTPaz jest zmieniona w pośmiertnym mózgu AD [55]. Jeśli chodzi o PD, te GTPazy kontrolują transport -syn [56]. Dodatkowo GTPazy Rab mogą pośredniczyć w toksyczności powodowanej przez kinazę LRRK2 w PD [57]. Jak wspomniano powyżej, niektóre GTPazy Rab są substratami LRRK2, a rozregulowanie tej fosforylacji zostało opisane jako wywołujące neurotoksyczność i degenerację neuronów dopaminergicznych in vivo [57,58]. Poniżej opisujemy konkretne role głównych GTPaz Rab w początku i progresji AD i PD (ryc. 2).

2.1. Rab1

GTPazy Rab1 kontrolują dwukierunkowy transport między retikulum endoplazmatycznym (ER) a GA, a także tworzenie, integralność i recykling błon Golgiego [38,59]. Rodzina Rab1 składa się z dwóch izoform: Rab1A i Rab1B. GEF dla obu izoform to TRAPP I. TRAPP I to kompleks białek, które aktywują Rab1 i biorą udział w transporcie ER–Golgi [41,60]. Z kolei cząsteczką odpowiedzialną za inaktywację Rab1 jest TBC1D20 GAP [41,61]. Wiele badań podkreśla znaczenie Rab1, jak również jego regulatorów, w utrzymaniu integralności błon Golgiego.

Nadekspresja dominujących negatywnych postaci Rab1A i Rab1B, niedobór obu GTPaz i nadekspresja TBC1D20 GAP indukują fragmentację GA [38]. 2.1.1. Rab1 i ER-Golgi Traffic Rab1 kontroluje transport między ER a GA, ponieważ może wchodzić w interakcje z p115 i GM130-GRASP65, sprzyjając fuzji pęcherzyków ER w GA [62–64]. Poprzez interakcję z tymi cząsteczkami efektorowymi Rab1 reguluje tworzenie, integralność i recykling błon GA. Z jednej strony Rab1 oddziałuje z białkiem p115, które jest czynnikiem wiążącym pęcherzyki, aby kontrolować ten ruch ER-GA [65]. Z drugiej strony, kiedy Rab1 łączy się z kompleksem GM{22}}GRASP65 w GA, reguluje układanie GA i wiązanie pęcherzyków [66,67].

GM130 odpowiada za integralność błon Golgiego [52]. Ponadto uważa się, że p115 może oddziaływać z GM{3}}GRASP65 w celu fuzji pęcherzyków ER w GA [62,64]. Ponadto Rab1 kontroluje również transport wsteczny między GA a ER. W tym celu GTPaza oddziałuje z GBF1, GEF dla GTPazy Arf1, która bierze udział w biogenezie pęcherzyków COP I [68,69]. Chociaż rola Rab1 w ruchu ER-GA w patogenezie AD nie jest jeszcze jasna, opisano, że ta GTPaza może zapobiegać utracie neuronów dopaminergicznych w PD [19]. W PD jednym z możliwych mechanizmów, dzięki którym -syn może indukować neurodegenerację, jest hamowanie ruchu ER-GA [19].

Opisano, że -syn typu dzikiego (WT), jak również mutant -synA53T, który powoduje PD o wczesnym początku, blokują ruch ER-GA, chociaż -synA53T inicjuje tę blokadę szybciej niż WT. Cooper i współpracownicy wykazali, że tej toksyczności wywołanej przez -syn zapobiega się w obecności Rab1 [19]. W rzeczywistości w Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) i pierwotnych hodowlach neuronów szczurzych, które wyrażają WT -syn lub -synA53T, ekspresja Rab1 uratowała utratę neuronów dopaminergicznych [19]. Dane te sugerują, że Rab1 może odgrywać rolę ochronną w kontroli ruchu ER-GA, a zatem może zapobiegać neurodegeneracji w PD. Rab1 i jego funkcja w kontroli ruchu ER-GA są również związane z ALS. Mutacje w białkach SOD1, TDP{19}} lub FUS, które powodują tę chorobę neurodegeneracyjną, skutkują błędną lokalizacją Rab1, a także upośledzonym transportem ER-GA i zwiększonym stresem ER [8]. Przeciwnie, nadekspresja Rab1 pełni rolę ochronną przed tym stresem [8,21].

2.1.2. Rab1 i uczciwość GA

Oprócz klasycznych cech charakterystycznych patologii AD i PD, opisano, że neurony prezentują fragmentaryczną GA w obu przypadkach [70]. Tę fragmentację przypisuje się różnym przyczynom, takim jak obecność agregatów białkowych w cytoplazmie, zmiany w cytoszkielecie lub nieprawidłowe działanie transportu wewnątrzkomórkowego. W związku z tym Martínez-Menárguez i in. podają, że główną przyczyną fragmentacji GA w chorobach neurodegeneracyjnych są zmiany w transporcie wewnątrzkomórkowym [70]. Kilka badań wykazało, że w patologiach neurodegeneracyjnych dysregulacja ruchu, w której pośredniczy Rab{3}}, indukuje fragmentację GA [16,17,70]. W przypadku AD te zmiany GA zostały połączone z poziomami pTau [71,72].

W 2014 roku badanie Jianga i współpracowników ujawniło, że fragmentacja GA poprzedza hiperfosforylację Tau [71]. Według nich fragmentacja GA promuje fosforylację Tau poprzez aktywację cyklinozależnej kinazy -5 (cdk5) i ERK. Ponadto u pacjentów z AD neurony eksponowane na NFT wykazują większe defekty w aparacie Golgiego w porównaniu z neuronami bez NFT [72]. Neurony, które zgromadziły pośrednie poziomy gry przed utworzeniem NFT, wykazywały pośrednie defekty w GA [72]. Potwierdza to, że progresywna akumulacja gry jest związana ze zmianami strukturalnymi w GA. Według Antón-Fernández i współpracowników zmiany te mogą wpływać na przetwarzanie i transport białek, a zatem mogą przyczyniać się do dysfunkcji neuronów w AD [72]. Ponadto nadekspresja Rab1A w ​​komórkach HeLa eksprymujących ludzkie Tau i pierwotnych neuronach kory szczura zapobiegała fragmentacji GA, podczas gdy wyciszanie GTPazy przez siRNA indukowało jej fragmentację [16,17].

Zaobserwowali, że Rab1A kolokalizował się z GM130 w pierwotnych hodowlach neuronów z kory szczura [16]. Innym efektem wyciszenia Rab1A było zwiększenie wydzielania Tau. Dlatego autorzy zaproponowali, że Rab1 może być celem terapeutycznym do modulowania dynamiki Golgiego i wydzielania Tau w AD [16]. Podsumowując, frakcjonowanie GA jest związane z fosforylacją Tau [71], akumulacją pTau w NFT [72] i wydzielaniem Tau [16]. Stąd regulacja GTPazy Rab1 może modulować takie procesy neurodegeneracyjne. Jeśli chodzi o PD, neurony dopaminergiczne również wykazują fragmentację GA. W szczególności neurony dopaminergiczne z istoty czarnej par compacta, które wykazują nadekspresję ludzkiego -syn, wykazują fragmentację GA, która jest zmniejszona przy nadekspresji Rab1A [17].

Dodatkowo, oprócz ratowania fragmentacji GA, nadekspresja Rab1A w ​​neuronach dopaminergicznych indukowała poprawę funkcji motorycznych. I odwrotnie, nadekspresja niedrukowalnego Rab1A (Rab1A-∆CC) nie była w stanie uratować GA przed fragmentacją. Pokazało to znaczenie Rab1A w ​​utrzymaniu integralności GA, aw konsekwencji w kontroli funkcji motorycznych [17]. Dane te sugerują, że nadekspresja GTPazy Rab1A może być podejściem terapeutycznym dla tej patologii. W niedawnym badaniu przeanalizowano neurony dopaminergiczne z istoty czarnej ludzkich pacjentów z PD i wykazano, że GA jest pofragmentowany, a neurony, które przeżyły, wykazują wysoką nadekspresję GTPazy Rab1 [18].

Autorzy sugerują, że ta nadekspresja Rab1 może indukować fragmentację GA za pomocą dwóch zaproponowanych mechanizmów teoretycznych: (1) nadekspresja Rab1 może zmienić transport ER-Golgi, powodując w ten sposób brak równowagi w GA; (2) Rab1 może oddziaływać z Golginem-84, co wywołałoby fragmentację [18]. Ogólnie rzecz biorąc, istnieją rozbieżności dotyczące roli Rab1 w indukowaniu lub zapobieganiu fragmentacji GA w PD. Oprócz AD i PD, ALS jest kolejną chorobą neurodegeneracyjną, w której występuje fragmentacja GA. Główną tego przyczyną wydają się być zaburzenia w szlaku wydzielniczym zależnym od Rab1 [70]. Zatem Rab1 i jego rola w utrzymaniu integralności GA są zaangażowane w różne choroby neurodegeneracyjne.

2.1.3. Rab1 i kontrola autofagosomu

Rab1 GTPaza wraz z innymi GTPazami Rab, takimi jak Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 i Rab33B, uczestniczy w tworzeniu autofagosomu [73] na jego początku poprzez rekrutację białka 9 związanego z autofagią (Atg9), białko transbłonowe odpowiedzialne za transport błon do fagoforu, czyli struktury poprzedzającej powstanie autofagosomu [74,75]. Jak wspomniano wcześniej, nadekspresja -syn indukuje fragmentację GA. Prowadzi to do rozregulowania autofagii w linii komórkowej SKNSH ludzkiego nerwiaka niedojrzałego, myszy HeLa, HEK293 i M{16}}syn [20]. Winslow i współpracownicy opisali, że -syn zmienia aktywność osi Rab1A/Atg9. Podczas wyciszania Rab1A i nadekspresji -syn, białko Atg9 przestało lokalizować się w pozycji okołojądrowej i przeszło do dystrybucji rozproszonej, co skutkowało zmniejszeniem tworzenia autofagosomu [20]. Zatem wzrost aktywności Rab1A może sprzyjać autofagii, a tym samym zmniejszać nasilenie choroby, ponieważ mechanizm ten można wykorzystać do recyklingu i eliminacji agregatów białkowych.

2.2. Rab5

Rab5 odgrywa ważną rolę w endocytozie, będąc odpowiedzialnym za fuzję pęcherzyków endocytarnych pochodzących z błony plazmatycznej, tworząc wczesne endosomy. Dzięki temu mechanizmowi Rab5 reguluje internalizację i transport receptorów błonowych [76]. Dwa GEF opisane dla Rab5 to Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) i Rabex5. RIN3 jest członkiem rodziny RIN GEF, razem z RIN1 i RIN2. Wszystkie trzy mają domenę Vps9, która jest domeną katalityczną GEF specyficzną dla Rab{11}}[77]. Jeśli chodzi o Rabex5, jest to najlepiej poznany członek GEF zawierających domenę Vps9. Oprócz domeny katalitycznej Rabex5 zawiera miejsce wiązania Rabaptyny5, która jest cząsteczką efektorową Rab5. Tak więc Rabex5 ściśle wiąże się z Rabaptyną5 regulowaną przez Rab5-, która z kolei reguluje aktywność Rabex5 GEF, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego [78]. Rab5 rekrutuje Rabaptin5 we wczesnych endosomach, ten ostatni jest odpowiedzialny za dokowanie i fuzję błon [79].

Po aktywacji kompleks Rabex5/Rab5/Rabaptyna5 jest zlokalizowany w pęcherzykach endocytarnych i wczesnych endosomach [79-81]. Te trzy cząsteczki pracują nad stabilizacją aktywnego Rab5 po osiągnięciu docelowej lokalizacji, tworząc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, która wzmacnia ten szlak [38]. Ponieważ Rab5 sygnalizuje Rabaptin5 [79] powyżej opisano, Rab5 może przekazywać sygnał przez kompleks PI3K hVPS34-p150, który zwiększa poziomy PI3P we wczesnych endosomach [25,82,83]. Ten PI3P umożliwia rekrutację EEA1, innej cząsteczki efektorowej Rab5, która reguluje dokowanie pęcherzyków endocytarnych przed ich fuzją z wczesnymi endosomami [84]. Ponadto hVPS{22}}p150 może aktywować pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego poprzez aktywację GAP TBC1D2, co skutkuje dezaktywacją GTPazy Rab5 [85].

GAP zawierające domenę TBC TBC1D3, RUTBC3 i USP6NL zostały opisane jako Rab5 GAP [12,41]. Rola Rab5 w chorobach neurodegeneracyjnych została ograniczona do handlu endosomami. W związku z tym różne badania wykazały wzrost aktywności Rab5 w AD [12,22,86–91], jak również w mysich modelach PD [12,92,93]. W chorobie Huntingtona (HD) Rab5 kontroluje również ruchliwość wczesnych endosomów. HD jest spowodowana mutacjami w białku huntingtyny (Htt), które znajduje się na GA i pęcherzykach. Htt tworzy kompleks z białkiem 40 związanym z Htt (HAP40) i służy jako cząsteczka efektorowa Rab5 [94]. W HD HAP40 jest regulowany w górę, a kompleks Htt-HAP40 jest zakłócony. W konsekwencji zmniejsza się ruchliwość wczesnych endosomów [94]. Zatem Rab5 może być celem terapeutycznym do poprawy ruchliwości endosomów w HD.

2.2.1. Rab5 i APP Processing

Anomalie w transporcie endocytarnym są jedną z głównych cech AD i według Cataldo i współpracowników poprzedzają złogi A [95]. Późniejsze badanie wykazało, że nadekspresja Rab5 może odtworzyć takie anomalie endocytarne poprzez zwiększenie wysoce aktywnego przetwarzania APP w endosomach [22]. Nadekspresja Rab5 w mysich komórkach indukowała zmiany endocytarne związane z AD, takie jak obecność dużych endosomów podobnych do obserwowanych w neuronach z mózgów AD [22]. Ponadto nadekspresja Rab5 wzrosła 2,5-krotnie w stosunku do wydzielania A 1-40 i A 1-42 [22].

Autorzy zaobserwowali również wzrost poziomu CTF. Te CTF kolokalizują się z wczesnymi endosomami, co sugeruje bezpośredni związek między szlakiem endosomalnym, generowaniem CTF i produkcją A. Dlatego anomalie endosomalne obserwowane w AD mogą być związane z defektami proteolizy APP [22]. Sugeruje to, że Rab5 może być celem terapeutycznym ze względu na jego znaczenie w kontroli przetwarzania APP, aw konsekwencji w pokoleniu A 1-40 i A 1-42. Opisano również rolę CTF w rekrutacji białka adaptorowego zawierającego homologię plekstryny i domeny wiążącej fosfotyrozynę oraz motyw zamka leucynowego (APPL1) [91]. W endosomach APPL1 stabilizuje aktywny Rab{9}}GTP, co prowadzi do patologicznej rozregulowanej endocytozy [91].

Biorąc pod uwagę rolę Rab5 w ścieżce endosomalnej, Grbovic i współpracownicy bronią tego, że rozregulowanie w endosomach powoduje wzrost CTF [22], a Kim i współpracownicy bronią, że CTF indukują te rozregulowanie endosomalne [91]. Dodatkowo, wyciszenie shRNA BACE1 odwróciło defekty endocytarne, co sugeruje, że proteoliza APP może być przyczyną defektów endocytarnych [96]. Podsumowując, badania te wskazują na pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, w której przetwarzanie APP może prowadzić do rozregulowania szlaku endosomalnego, a defekty szlaku endocytarnego mogą z kolei zwiększyć przetwarzanie APP

2.2.2. Rab5 i Topóronal

Transport W prawidłowych neuronach cholinergicznych podstawy przodomózgowia (BFCN) czynnik wzrostu nerwów (NGF) wiąże się i aktywuje receptor TrkA na końcach aksonów. Kompleks NGF-TrkA jest następnie internalizowany przez endocytozę, w której pośredniczy Rab5. Endosomy są transportowane w kierunku wstecznym przez mikrotubule do ciała komórki, gdzie sygnały wzrostu i różnicowania są propagowane do jądra [12]. W stanach patologicznych dochodzi do nadmiernej aktywacji Rab5 w neuronach BFCN, co skutkuje większymi wczesnymi endosomami. Endosomy te zakłócają wsteczny transport aksonalny sygnałów NGF. Dodatkowo wzrost aktywności Rab5 może również wpływać na białka motoryczne, zmieniając transport aksonalny, a defekty w transporcie sygnałów troficznych do ciała komórki prowadzą do zaniku neuronów [12].

Pod tym względem GEF RIN3 został powiązany z nadmierną aktywacją Rab5 w transporcie sygnałów troficznych [77,97]. Co więcej, badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) powiązały RIN3 z ryzykiem rozwoju AD [12,98–100]. Jednak nadal należy wyjaśnić, czy funkcja i ekspresja RIN3 są zmienione w AD i czy inne GEF Rab5 leżą u podstaw nadmiernej aktywacji Rab5 w AD [12]. Niemniej jednak istnieje inny możliwy mechanizm, który mógłby wyjaśnić nadmierną aktywację Rab5. Jak wcześniej wspomniano, CTF rekrutuje APPL1 do endosomów, co stabilizuje Rab5-GTP. Kompleks ten prowadzi do rozregulowania szlaków endocytarnych, jak również zmienionego transportu aksonalnego [12,91]. Jeśli chodzi o PD, mysie modele konstytutywnie wyrażające ludzkie -syn wykazały zależną od -syn aktywację Rab5, prowadzącą do rozregulowania kompleksu Rab5 i dyneiny, co skutkuje dysfunkcją endosomów. Może to być podstawowy mechanizm, który wyjaśniałby dysregulację wstecznego transportu aksonalnego i wynikającą z tego atrofię neuronów w PD [12, 93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPaza reguluje transport pęcherzykowy, w szczególności późną ścieżkę endocytarną [101]. Odgrywa fundamentalną rolę w dojrzewaniu endosomów, w transporcie endosomów i lizosomów, w fuzji późnych endosomów i lizosomów oraz w biogenezie lizosomów [26,101,102]. Rab7 uczestniczy również w ruchu autofagosomów [103]. Biorąc pod uwagę znaczenie wszystkich tych procesów, Rab7 został zaproponowany jako cel terapeutyczny dla raka [26] i neurodegeneracji [104]. W aktywacji Rab7 pośredniczy GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Mechanizm, dzięki któremu Mon{16}}Ccz1 pośredniczy w aktywacji Rab7, polega na zdolności bycia cząsteczką efektorową Rab5 i interakcji z PI3P we wczesnych endosomach [102,107].

W ten sposób dochodzi do wymiany między Rab5 i Rab7, a endosom przechodzi z wczesnego endosomu do późnego endosomu [105,107]. Z drugiej strony luki opisane dla Rab7 to TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 i EVI5-L [41]. Rab{13}}GTP w późnych endosomach i lizosomach może sygnalizować poprzez swoją cząsteczkę efektorową białko lizosomalne oddziałujące z Rab (RILP) [108]. RILP rekrutuje kompleksy motoryczne dyneina-dynaktyna, w wyniku czego endosomy są transportowane w kierunku ujemnego końca mikrotubul [109]. FYVE i białko zawierające domenę typu coiled-coil 1 (FYCO1) to kolejna cząsteczka efektorowa Rab7, która pośredniczy w transporcie pęcherzykowym w kierunku dodatniego końca mikrotubul [110]. Ponadto FYCO1 tworzy kompleks z Rab7 i białkiem LC3, które odpowiada za dojrzewanie autofagosomu [111].

Po utworzeniu tego kompleksu pęcherzyki autofagiczne są transportowane w kierunku dodatniego końca mikrotubuli [110]. Jeśli chodzi o układ nerwowy, zarówno autofagia, jak i ruch endolizosomalny zarządzany przez Rab7 były związane z patologiami, takimi jak AD, PD, HD lub Charcot-Marie-Tooth typu 2B (CMT2B) [104, 112]. Rab7 bierze udział w transporcie toksycznych peptydów, takich jak pęcherzyki A [23] czy wydzielanie Tau w AD [29] oraz klirens -syn w PD [30].

2.3.1. Rab7 i Trafiksacja toksycznych peptydów

W AD nagromadzenie A może być konsekwencją dysregulacji w przetwarzaniu APP, jak również defektu w eliminacji toksycznych oligomerów [113]. Dlatego kontrolowany przez Rab5 i Rab{2}} ruch endolizosomalny jest ważny dla usuwania toksycznych peptydów, takich jak A. W związku z tym badania na mysiej linii komórkowej nerwiaka niedojrzałego N2a, jak również w pierwotnych hodowlach neuronów pochodzących od myszy, wykazały, że A 1-42 jest internalizowany we wczesnych endosomach Rab5-pozytywnych w początkowych stanach i później, w Rab{6}}dodatnich późnych endosomach [23]. Dane te sugerują, że szlak endocytarny jest aktywnie zaangażowany w klirens i/lub eliminację A.

Nadekspresja dominujących negatywnych form Rab5 i Rab7, niezdolnych do wiązania i przekazywania sygnału przez ich cząsteczki efektorowe, hamowała kolokalizację tych GTPaz z monomerami i oligomerami A 1-42 w endosomach [23]. Potwierdza to udział tych GTPaz i endocytozy w klirensie A. Niektóre badania sugerują, że rozregulowany szlak endolizosomalny, w którym pośredniczą Rab{5}} i Rab{6}}, ma działanie toksyczne [24,87,88]. Pośmiertne mózgi AD wykazały zwiększone poziomy białek Rab5 i Rab7 [87,88]. Co więcej, badanie neuronów pierwotnych z kory szczura wykazało, że aktywna internalizacja A 1-42 za pośrednictwem Rab{15}} i Rab{16}} prowadzi do śmierci neuronów [24], a dodając, że ogólny inhibitor endocytozy, tlenek fenyloarsyny (PAO), osłabiał toksyczność.

Wyniki te sugerują, że blokowanie endocytozy za pośrednictwem Rab5- i Rab{1}} może być strategią terapeutyczną zapobiegającą śmierci neuronów w AD [24]. Jeśli chodzi o Tau, mózgi pacjentów z szybko postępującą AD i mózgi myszy 5XFAD wykazywały zwiększone poziomy białka Rab7A kolokalizowane z pTau [28]. Ponadto nadekspresja Rab7A w pierwotnych neuronach korowych i komórkach HeLa indukowała wydzielanie Tau [29]. I odwrotnie, wyciszenie Rab7A, jak również nadekspresja jego dominującej formy negatywnej, częściowo zablokowała wydzielanie Tau [29]. Wszystkie te dane mogą oznaczać, że dysregulacja Rab7 może przyczynić się do akumulacji Tau, jak również do propagacji jego toksycznych skutków w AD [114].

2.3.2. Rab7 i endolizosomalny handel błoną Receptory

Dysfunkcja szlaku endolizosomalnego została powiązana z PD, a geny uczestniczące w tym szlaku zostały powiązane z tą patogenezą [115]. Lrrk, homolog kinazy LRRK2 u D. melanogaster, oddziałuje z Rab7 w błonach późnych endosomów i lizosomów i wykazano, że hamuje zależną od Rab {3}} okołojądrową lokalizację lizosomów [116]. I odwrotnie, zmutowana forma Lrrk, analog patogennego LRRK2G2019S, promuje okołojądrowe grupowanie lizosomów. Zatem Rab7 i LRRK2G2019S mogą leżeć u podstaw dysfunkcyjnego szlaku endolizosomalnego w PD [116].

Opisano, że LRRK2 reguluje zależny od Rab{1}} ruch endocytarny receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) [31]. Ekspresja zmutowanego LRRK2G2019S spowodowała opóźnienie we wczesnym do późnego ruchu endosomalnego EGFR iw konsekwencji opóźnienie degradacji EGFR. Defekty te zostały odwrócone przez nadekspresję konstytutywnie aktywnej postaci Rab7 [31]. Zdolność Rab7 do regulowania transportu receptorów była już wykorzystywana w podejściach terapeutycznych do stwardnienia rozsianego (MS) [33]. Nadekspresja Rab7 może regulować obecność receptorów Toll-podobnych (TLR), a tym samym kontrolować odpowiedź zapalną [33]. Jednak Rab7 nie jest jedyną GTPazą Rab, która reguluje transport receptorów.

Na przykład Rab11 kontroluje transport TLR przez endosomy [117]. Pod tym względem obecność specyficznych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w Evi5, Rab11GAP, została skorelowana z wyższą podatnością na rozwój SM [118]. Sugeruje to, że Rab11 może przetwarzać receptory TLR, wpływając na odporność wrodzoną. Niedawno Evi5 został powiązany ze stwardnieniem rozsianym [119] i był używany jako marker choroby [120]. Dane te zachęcają do zbadania regulacji sygnalizacji Rab GTPases jako podejścia do promowania recyklingu receptorów w chorobach neurodegeneracyjnych.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkina jest ligazą ubikwityny E3 związaną z PD, ponieważ mutacje w tym enzymie są drugim najczęstszym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby [121]. Ubikwitynacja pozostałości Rab7 K38 utrzymuje Rab7 w aktywnej formie iw konsekwencji wpływa na ruch endocytarny [32]. Eksperymenty z pierwotnymi hodowlami fibroblastów pobranych od pacjentów z chorobą Parkinsona z niedoborem funkcjonalnej parkiny oraz w komórkach z nadekspresją mutanta Rab7K38R, którego nie można ubikwitynować, wykazały, że w takich sytuacjach zdolność Rab7 do wiązania się z jego cząsteczką efektorową Rab7-interakcyjne białko lizosomalne (RILP) maleje [32]. RILP jest cząsteczką efektorową Rab7 zaangażowaną w transdukcję sygnalizacji osi Parkin/Rab7.

W szczególności RILP rekrutuje kompleksy motoryczne dyneina-dynaktyna, dzięki czemu pęcherzyki mogą być transportowane w kierunku ujemnego końca mikrotubul [108,109]. Według Songa i współpracowników dysregulacja Rab7 może być główną przyczyną zmian endocytarnych w komórkach Parkin-/-. Co więcej, te rozregulowania osi Parkin/Rab7/endocytoza mogą przyczynić się do progresji patologii PD [32].

2.3.4. Rab7 i Autofagia

Rab7 w swojej aktywnej postaci może regulować tworzenie autofagosomu, a także jego dojrzewanie i transport w kierunku mikrotubul [104]. Badanie Rab7 i jego roli w autofagii mogłoby ułatwić opracowanie strategii leczenia chorób neurodegeneracyjnych [104]. Rab7 jest powiązany z autofagią w chorobie neurodegeneracyjnej CMT2B. Ta patologia jest spowodowana różnymi mutacjami zmiany sensu w Rab7, które prowadzą do zmniejszonej lokalizacji Rab7 do przedziałów autofagicznych i zmniejszonej autofagii [8,34]. Opisano, że CMT2B jest bezpośrednią konsekwencją dysfunkcji Rab7, chociaż nadal należy wyjaśnić, czy patologia jest konsekwencją zmniejszenia szlaku autofagicznego z powodu utraty funkcji Rab7 [8].

Jeśli chodzi o PD, badania z HEK293 i D. melanogaster -synA53T wykazały, że nadekspresja Rab7 sprzyja usuwaniu agregatów -syn [30]. Ponadto autorzy stwierdzili, że Rab7 zlokalizował się w granulkach neuromelaniny w istocie czarnej człowieka [30]. Granulki Rab7/neuromelanina są organellami ochronnymi podobnymi do autofagosomów. Rab7 bierze udział w biogenezie tych ziarnistości i usuwaniu agregatów -syn [30]. Ponadto nadekspresja Rab7 u D. melanogaster uratowała fenotyp i poprawiła deficyty lokomotoryczne [30]. Niemniej jednak Rab7 nie jest jedyną opisaną GTPazą Rab kontrolującą klirens -syn poprzez autofagię. Ostatnio wykazano, że Rab27b kontroluje ruch endolizosomalny, a tym samym wydzielanie i klirens -syn poprzez autofagię [122].

W związku z tym wyciszenie Rab27b przez shRNA zwiększyło wewnątrzkomórkowe poziomy nierozpuszczalnego -syn. Dodatkowo, pośmiertne mózgi pacjentów z PD wykazały zwiększone poziomy białka Rab27b [122]. Chociaż nie są one związane z procesami autofagicznymi, inne GTPazy Rab również uczestniczą w homeostazie -syn; podczas gdy niektóre z nich sprzyjają usuwaniu agregatów, inne sprzyjają ich tworzeniu. Na przykład Rab39B klasycznie reguluje transport między GA a błoną postsynaptyczną. W PD mutacje w Rab39B spowodowały utratę funkcji GTPazy, aw konsekwencji rozregulowanie homeostazy -syn [123,124].

I odwrotnie, pacjenci z PD wykazali zwiększone poziomy Rab35, co promuje zwiększoną agregację i wydzielanie -synA53T [125]. Poza tym pierwotne hodowle komórkowe i eksperymenty in vivo wykazały, że dysregulacja Rab5, w której pośredniczy LRRK{4}}, wywołuje ciężką neurotoksyczność i utratę neuronów dopaminergicznych [57,58].

dlaczego jedzenie cistanche może zapobiegać chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona

Cistanche zawiera kilka substancji czynnych, które, jak wykazano, mają działanie neuroprotekcyjne, co może pomóc w zapobieganiu lub spowolnieniu postępu choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. Związki te obejmują echinakozyd, akteozyd i werbaskozyd, które, jak stwierdzono, mają właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające, które mogą chronić neurony przed uszkodzeniem i zmniejszać stan zapalny w mózgu. Ponadto wykazano, że cistanche zwiększa poziom acetylocholiny, neuroprzekaźnika ważnego dla uczenia się i pamięci, który może być obniżony w chorobie Alzheimera. Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć potencjalne korzyści cistanche w zapobieganiu tym chorobom, te wstępne wyniki są obiecujące.

Odniesienie

19. Cooper, AA; Gitler, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Wzgórze, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; i in. Alfa-synukleina blokuje ruch ER-Golgi, a Rab1 ratuje utratę neuronów w modelach choroby Parkinsona. Nauka 2006, 313, 324–328. [Odnośnik]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio S.; i in. -Synukleina upośledza makroautofagię: implikacje dla choroby Parkinsona. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Toth, RP; Southam, Kalifornia; McLean, Kalifornia; Blokada, P .; Król, A.; Farg, MA; i in. Zależna od Rab{9}} dysfunkcja transportu ER-Golgiego jest powszechnym mechanizmem patogennym w SOD1, TDP{12}} i ALS związanym z FUS. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Mathews, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab5-stymulował regulację w górę szlaku endocytarnego, zwiększając wewnątrzkomórkowe poziomy karboksy-końcowych fragmentów białka prekursora amyloidu rozszczepionego beta i produkcję Abeta. J. Biol. chemia 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Różnicowa regulacja handlu amyloidem-endocytami i degradacja lizosomów przez izoformy apolipoproteiny E. J. Biol. chemia 2012, 287, 44593–44601. [Odnośnik]

24. Piosenka, MS; Baker, Wielka Brytania; Todd, KG; Kar, S. Hamowanie internalizacji -amyloidu{2}} osłabia śmierć neuronów poprzez stabilizację układu endosomalno-lizosomalnego w hodowanych neuronach kory mózgowej szczura. Neuronauka 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatydyloinozytol 3- znajduje się w mikrodomenach wczesnych endosomów. Histochem. Biol komórkowy. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. Rola białka RAB7 w progresji guza i chemiooporności na cisplatynę. Raki 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Kompleks Mon1-Ccz1 jest GEF późnego endosomalnego homologu Rab7 Ypt7. bież. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia S.; Szafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Specyficzna dla szczepu zmieniona odpowiedź regulacyjna Rab7a i Tau w chorobie Creutzfeldta-Jakoba i chorobie Alzheimera. Mol. neurobiol. 2017, 54, 697–709. [Odsyłacz] 29. Rodriguez, L.; Mohamed, N.; Desjardins, A.; Lippe, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A reguluje wydzielanie tau. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [Odnośnik]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Śliwki.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; maj, C .; Marcus, K.; Voigt, A.; i in. Rab7 indukuje klirens agregatów -synukleiny. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [Odnośnik]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 opóźnia degradacyjny handel receptorami, utrudniając późne pączkowanie endosomów poprzez zmniejszanie aktywności Rab7. Szum. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Piosenka, P.; Trajkovic, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin moduluje organizację endosomalną i funkcję szlaku endo-lizosomalnego. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis rozpuszczalne produkty indukują ekspresję Rab7b i ograniczają odpowiedzi TLR4 w ludzkich komórkach dendrytycznych. Odporność na geny. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, EL; Chiariello, M.; Bucci, C. Zmiany autofagii w neuropatii obwodowej Charcot-Marie-Tooth typu 2B. Autofagia 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shen, J.; Torre, E.; Nie, JJ; Levey, sztuczna inteligencja; Kahn, RA Munc18 Interacting Proteins: Białka płaszcza zależne od czynnika ADP-rybozylacji, które regulują ruch białka prekursorowego -Alzheimera. J. Biol. chemia 2003, 278, 36032–36040. [Odsyłacz] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Olej kokosowy zmniejsza ekspresję białka prekursorowego amyloidu (APP) i wydzielanie peptydów amyloidowych poprzez hamowanie czynnika rybozylacji ADP 1 (ARF1). Mózg Res. 2019, 1704, 78–84. [Odnośnik]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, Kalifornia; Caldwell, GA Wyraźne funkcjonalne role neuroprotekcji, w której pośredniczy Vps{1}}w modelach neurodegeneracji choroby Alzheimera i Parkinsona. Szum. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu S.; Storrie, B. Rab białka jako główne determinanty struktury kompleksu Golgiego. Małe GTPazy 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab rodzina małych GTPaz: Zaktualizowany pogląd na ich regulację i funkcje. LUTY J. 2021, 288, 36–55. [Odnośnik]

40. Marat AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN Domain Proteins: Regulatory Rab GTPases. J. Biol. chemia 2011, 286, 13791–13800. [Odnośnik]

41. Müller, poseł; Goody, RS Molekularna kontrola aktywności Rab przez GEF, GAP i GDI. Małe GTPazy 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Friese, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller, poseł; i in. Rozwijana procedura identyfikacji nieznanych GEF dla małych GTPaz. Małe GTPazy 2016, 7, 93–106. [Odnośnik]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; i in. Fosfoproteomika ujawnia, że ​​kinaza choroby Parkinsona LRRK2 reguluje podzbiór GTPaz Rab. Życie 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernández, B.; Ordónez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; i in. Mutacje związane z chorobą Parkinsona w LRRK2 powodują defekty centrosomalne poprzez fosforylację Rab8a. Mol. neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Rola Rab GTPases w ruchu błonowym i fizjologii komórki. Fizyol. Obj. 2011, 91, 119–149. [Odnośnik]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Rola GTPazy Rab9 w ułatwianiu rekrutacji receptora przez TIP47. Nauka 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab Regulacja GTPazy eksportu ładunku za pośrednictwem retromeru podczas dojrzewania endosomu. Mol. Biol. Komórka 2012, 23, 2505–2515. [Odnośnik]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, GTPazy MW Rab i silniki mikrotubul. Biochem. soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [Odnośnik]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Chan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Identyfikacja i charakterystyka wielu nowych interakcji Rab-miozyna Va. Mol. Biol. Komórka 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanophilin bezpośrednio łączy Rab27a i miozynę Va poprzez swoje odrębne regiony zwiniętej cewki. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [Odnośnik]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Wiązanie białka p115 dokującego pęcherzyki do GTPazy Rab1b reguluje rekrutację błony płaszcza pęcherzyka COPI. Komórka. Logista. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Pojawiające się nowe role GM130, białka macierzy cis-Golgi, w funkcjach komórek wyższego rzędu. J. Pharmacol. nauka 2010, 112, 255–264. [Odnośnik]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczyńska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, nowy efektor Rab5, jest skompleksowany z hVPS45 i rekrutowany do endosomów przez domenę palca FYVE. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [Odnośnik]

54. Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. Wspólne i odrębne role partnerów wiążących Rabenosyn-5 i Vps45 w regulacji handlu endocytarnego w komórkach ssaków. Do potęgi. Rozdz. komórki 2010, 316, 859–874. [Odnośnik]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Rola GTPaz Rab w chorobie Alzheimera. ACS Chem. Neuronauka. 2019, 10, 828–838. [Odnośnik]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPazy: kluczowi gracze na szlaku molekularnym choroby Parkinsona. Przód. Komórka. Neuronauka. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; czerwiec, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; i in. Rozregulowana fosforylacja GTPaz Rab przez LRRK2 indukuje neurodegenerację. Mol. neurodegener. 2018, 13, 8. [Odnośnik]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; i in. Systematyczna analiza proteomiczna fosforylacji GTPazy królika, w której pośredniczy LRRK{1}}, ustala związek z ciliogenezą. Życie 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Jak białka Rab determinują strukturę aparatu Golgiego. Int. Wielebny Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ja; Fukuda, M. Wiele rodzajów czynników wymiany nukleotydów guaninowych (GEF) dla małych GTPaz Rab. Struktura komórkowa. Funkcja 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. Białka TBC: GAP dla małej GTPazy ssaków Rab? Biologia. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Rola czynników tetheringu w wydzielniczym ruchu błonowym. Jestem. J. Physiol. Fizjol komórki. 2006, 290, C11–C26. [Odnośnik]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. Rola czynników związanych z uwięzieniem pęcherzyków w ruchu błonowym ER-Golgiego. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [Odnośnik]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs i ich efektorzy: Osiągnięcie specyficzności w ruchu membranowym. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski R.; Siano, J.; Sztul, E. Współczynnik tetheringu P115: Nowy model interakcji tether-SNARE. Bioarchitektura 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Strukturalna podstawa interakcji między białkiem GRASP65 składającym się z zestawu Golgiego a białkiem macierzy Golgiego GM130. J. Biol. chemia 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASPs w strukturze i funkcji aparatu Golgiego. Przód. komórka Dev. Biol. 2015, 3, 84. [Odsyłacz] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI Rekrutacja jest modulowana przez mechanizm zależny od Rab1b. Mol. Biol. Komórka 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Sławin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b oddziałuje z GBF1 i moduluje zarówno dynamikę ARF1, jak i powiązanie COPI. Mol. Biol. Komórka 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, JÁ.; Tomás, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Fragmentacja Golgiego w chorobach neurodegeneracyjnych: czy istnieje wspólna przyczyna? Komórki 2019, 8, 748. [Odsyłacz]

ciąg dalszy nastąpi

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* i José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Centre for Neuroscience, Science Park UPV/EHU, 48940 Leioa, Hiszpania; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Katedra Genetyki, Antropologii Fizycznej i Fizjologii Zwierząt, Uniwersytet Kraju Basków UPV/EHU, 48940 Leioa, Hiszpania

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madryt, Hiszpania 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Hiszpania * Korespondencja: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)