Inhibitory kotransportera glukozy sodowej-2: spojrzenie na korzystny wpływ na wyniki kliniczne poza cukrzycą Ⅲ

10. Działania niepożądane

Hamowanie SGLT2lub nieobecność może również wiązać się ze znacznym ryzykiem. Myszy pozbawione SGLT2 miały lepszą kontrolę cukrzycy niż kontrole typu dzikiego, ale miały ogromnie zwiększoną śmiertelność i częstość infekcji. Było to proporcjonalne do utraty genów; heterozygoty miały korzystniejszy wynik niż homozygoty. Zaobserwowano również zwiększoną utratę magnezu i wapnia z moczem u tych myszy ze słodkim siusiem i pewną tendencję w kierunku zwiększonego wydalania fosforanów [142]. Rozbieżność między wynikami tych myszy i pacjentów z hamowaniem SGLT2 jest uderzająca; jednakże myszy te osiągały bardzo dobre wyniki, chyba że podano im streptozotocynę w celu wywołania cukrzycy. Stan ten nie jest porównywalnycukrzyca typu 2. Myszy homozygotyczne wydalały ogromne ilości moczu i glukozy. Takiego zagrożenia dla homeostazy oczywiście nie da się utrzymać przez długi czas. U ludzi występuje bardzo niewiele skutków ubocznych zagrażających życiu, takich jak odwodnienie [40],cukrzycowa kwasica ketonowa(często euglikemiczny),ryzyko amputacjinajbardziej widoczne są infekcje dróg moczowo-płciowych i złamania.

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK?

SGLT2 zwiększastężenie ciał ketonowychi może prowadzić doeuglikemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa, zwłaszcza u pacjentów, u których w organizmie brakuje wystarczającej ilości insuliny [143]). Ponieważ nie ma to miejsca u pacjentów bez cukrzycy, w tej populacji nie zgłoszono żadnego przypadku kwasicy ketonowej [10]. Oprócz znanych zagrożeń istnieje jeszcze jeden, prawdopodobnie niedoceniany, efekt uboczny kwasicy ketonowej: może powodować arytmię. Jednak prawdopodobnie sprzeciwia się temu zmniejszona aktywność układu współczulnego, która jest tego skutkiemleczenie gliflozynami. Niedawno opublikowano bardzo szczegółowy przegląd na ten temat [144]. Przegląd raportów przesyłanych do systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych Agencji ds. Żywności i Leków ujawnił mniejmigotanie przedsionkówzdarzeń u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2 w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi [145].

Infekcje układu moczowo-płciowegowystępują częściej u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, co nie jest zaskakujące [38,41,42,146]. Niewiele badań nie wykazało tego działania niepożądanego. Występują także istotnie częściej u osób bez cukrzycy [10]. Są to jednak zazwyczaj nieskomplikowane i przeważnie pojedyncze epizody [147,148]. Istnieją również obawy dotyczące homeostazy kości. Stwierdzono, że zwiększone ryzyko złamań jest istotne po zastosowaniu większej liczby klas leków przeciwcukrzycowych, w tym inhibitorów SGLT2 [53]. Jednak w większości dużych badań nie odnotowano wzrostu liczby złamań. Metaanalizy nie są całkowicie rozstrzygające. Jeden z nich stwierdził znaczny wzrost częstości złamań po zastosowaniu kanagliflozyny [149]; nowsze badanie nie wykazało żadnego znaczenia statystycznego w porównaniu z placebo [150].

Większe ryzyko amputacji kończyn odnotowane w badaniu CANVAS [5] wzbudziło niepokój. Jednak większość dużych badań nie wykazała zwiększonego ryzyka, a niedawna metaanaliza potwierdziła brak wzrostu częstości amputacji w połączonej kohorcie 63 716 pacjentów [151]. Dowody te były spójne dla różnych typów inhibitorów SGLT2, populacji wyjściowych i długości leczenia. W analizie obejmującej program CANVAS i badania CREDENCE historia wcześniejszych amputacji była najsilniejszym czynnikiem prognostycznym przyszłej amputacji [152]; zatem związek z leczeniem niekoniecznie był przyczynowy. Z drugiej strony u eksperymentalnych myszy z cukrzycą leczonych kanagliflozyną stwierdzono upośledzenie powrotu do zdrowia po niedokrwieniu kończyn tylnych [69], dlatego ryzyko to wymaga ciągłej czujności i dalszych badań eksperymentalnych.

Doniesiono o kilku interesujących i nieintuicyjnych odkryciach, gdy gliflozyny łączono ze treningiem i innymi modyfikacjami stylu życia. Dapagliflozyna osłabiała poprawę wrażliwości na insulinę wywołaną ćwiczeniami wytrzymałościowymi [153]. Ten sam lek osłabiał także działanie poradnictwa dietetycznego [154]. Z drugiej strony w innym badaniu intensywne ćwiczenia + dapagliflozyna zmniejszyły masę tłuszczową tułowia [155]. Jednakże grupa kontrolna otrzymywała wyłącznie leczenie dapagliflozyną i nie było grupy kontrolnej obejmującej trening bez leczenia.

Opisane działania niepożądane nie były liczne i nie były na tyle poważne, aby zniwelować korzystne skutki w cytowanych powyżej badaniach.

11. Wnioski

Gliflozyny zmniejszają ilość soli i wody w organizmie, co zmniejsza obciążenie serca. Zwiększona dostępność ciał ketonowych i przesunięcie zużycia energii z glukozy na inne źródła poprawia jego odżywienie. Theobciążenie nerekzmniejsza się również w miarę zniesienia hiperfiltracji i zmniejszenia wchłaniania zwrotnego sodu i glukozy, co prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania na energię. Obydwa narządy czerpią korzyści z lepszego przepływu krwi i lepszego zaopatrzenia w tlen przy zwiększonym hematokrycie. Lepsza praca mitochondriów przyczynia się również do lepszego wykorzystania energii i tlenu w komórkach. Zmniejszona aktywność układu współczulnego może być znaczącym czynnikiem wpływającym na jedno i drugiekorzyści dla nerek i serca. Efekty te są szybkie i mogą częściowo wyjaśniać korzystne efekty zaobserwowane podczas krótkotrwałej obserwacji.

Lepsza kompensacja cukrzycy lub ciśnienia krwi jest prawdopodobnie związana z lepszymi długoterminowymi wynikami po hamowaniu SGLT2. Ponadto gliflozyny mogą również złagodzić obciążenie „oszczędnego genotypu” [156]. Mniej kalorii i soli jest dostępnych dla organizmu, nawet bez zmiany nawyków żywieniowych. Efekt ten różni się od efektu diety niskowęglowodanowej, ponieważ gliflozyny pomagają wydalać nie tylko spożytą glukozę, ale także glukozę pochodzącą z innych rodzajów składników odżywczych i glukoneogenezę. Zwiększona lipoliza białego tłuszczu ma dodatkowe korzyści dla innych narządów, takich jak wątroba. Uproszczone graficzne podsumowanie korzystnego działania inhibitorów SGLT2 przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Korzystny wpływ inhibitorów SGLT2 na nerki, układ sercowo-naczyniowy i wątrobę.

Nie jest oczywiste, czy i w jakim stopniu każda z opisanych powyżej zmian metabolicznych przyczynia się do uzyskania korzystnego efektu. Zmniejszenie stanu zapalnego i miażdżycy prawdopodobnie przyniesie jeszcze więcej korzyści, gdy dostępna będzie długoterminowa obserwacja. Jednak długoterminowe ryzyko złamań może również wzrosnąć. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków, konieczne jest dokładne i sumienne monitorowanie działań niepożądanych. Inhibitory SGLT2 cieszą się ogromnym zainteresowaniem, które obecnie prawdopodobnie osiąga szczyt. Ich liczne dobroczynne działanie udoskonala nasze arsenał przed ciężarem chorób cywilizacyjnych. Jeśli skutki uboczne zostaną dokładnie sprawdzone i kontrolowane, korzyści z nich płynące będą ogromne. Ponieważ każda funkcjonująca nerka ludzka filtruje glukozę, z działania tej grupy leków mogą skorzystać także osoby bez cukrzycy, co zostało wielokrotnie wykazane.

Wkład autora: V. ˇC.C. i OZ w równym stopniu zaplanowali pracę, wyodrębnili informacje z dostępnych dowodów i ocenili je pod kątem znaczenia dla artykułu. V. ˇC.C. napisał artykuł. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to otrzymało dofinansowanie z projektu badawczego Szpitala Uniwersyteckiego RVO-VFN64165.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają żadnego konfliktu interesów w związku z treścią tego artykułu.