Wartość predykcyjna akwaporyny 2 w moczu w przypadku ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca

Abstrakcyjny: Ostre uszkodzenie nerek(AKI) często spotyka się u osób zostra niewyrównana niewydolność serca(ADHF) i jest powiązany zzwiększona zachorowalnośćIśmiertelność.Wczesne wykrywanie biomarkera w moczuzuszkodzenie nerekmoże pozwolić na szybką diagnozę ipoprawić wyniki. Poziomyakwaporyna 2 w moczu (UAQP2), które jest również związane z kilkoma chorobami nerek, wzrasta w przypadku ADHF. Postanowiliśmy ustalićczy UAQP2przewidywaneAKu pacjentów z ADHF. Przeprowadziliśmy prospektywne badanie obserwacyjne na oddziale opieki kardiologicznej (CCU) w szpitalu uniwersyteckim trzeciego stopnia na Tajwanie. Do badania włączono osoby z ADHF przyjęte na oddział CCU w okresie od listopada 2009 r. do listopada 2014 r. i pobrano próbki surowicy i moczu. AKI rozpoznano u 69 (36,5%) ze 189 dorosłych pacjentów (średni wiek: 68 lat). W celu oceny diagnostyki oceniano obszar pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUROC) biomarkerówmoc dla AKI. Zarówno mózgowy peptyd natriuretyczny, jak i UAQP2 wykazały akceptowalne wartości AUROC (odpowiednio 0.759 i 0.795). Kombinacja markerów miała AUROC wynoszący 0,802. UAQP2 jestpotencjalny biomarker AKIu pacjentów CCU z ADHF. Konieczne są dodatkowe badania nad tym nowatorskim biomarkerem.

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK?

Słowa kluczowe:ostre uszkodzenie nerek; ostra niewyrównana niewydolność serca; oddział opieki wieńcowej; akwaporyna w moczu 2

1. Wstęp

Ostre uszkodzenie nerek (AKI)występuje często u osób z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca (ADHF), a w 2008 roku zaproponowano kilka podtypów zespołu sercowo-nerkowego [1]. U ponad 20% pacjentów z ADHF w trakcie hospitalizacji rozwija się AKI, a AKI u tych pacjentów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu [2–4]. Nasilenie AKI jest również powiązane ze stopniem ADHF. Diagnostyka AKI metodą kreatyniny jest jednak niedoskonała ze względu na 24–72-godzinne opóźnienie w podwyższeniu wartości wskaźnika od początku [5]. Lekarze mogą zastosować środki nefroprotekcyjne, aby poprawić wyniki leczenia pacjentów z ADHF, jeśli AKI zostanie wcześnie rozpoznana. [6] Zaproponowano kilka biomarkerów do wykrywania AKI w tym scenariuszu, takich jak mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), cystatyna C, lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową,cząsteczka uszkodzenia nerek-1, proenkefalina i TIMP w moczu-2 × IGFBP7 [7–13]. Chociaż niektóre biomarkery dają obiecujące wyniki i zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych, badania wdrożeniowe pojawiają się powoli, prawdopodobnie ze względu na niejednorodne wyniki wśród badań nad biomarkerami [14–16]. TheChoroba nerekKonferencja: Improving Global Outcomes wezwała do przeprowadzenia nowych badań oceniających diagnostyczną, wspomagającą leczenie lub prognostyczną rolę biomarkerów [16].

Akwaporyna 2 (AQP2)to kanał wodny występujący głównie w komórkach głównych kanałów zbiorczych. Jest regulowany przez wazopresynę argininową (AVP) i odpowiada za regulację stężenia moczu [17–19]. AVP wiąże się z receptorem AVP typu 2 (V2), powodując transport wierzchołkowy wewnątrzkomórkowego AQP2 poprzez fosforylację zależną od cyklicznego adenozynomonofosforanu [20,21]. Odwrotnie, antagonista receptora V2, tolwaptan, zapobiega przemieszczaniu się AQP2 i zmniejsza osmolalność moczu [22]. Około 3% AQP2 w nerkach jest wydalane z moczem; AQP2 w moczu można uznać za nieinwazyjny marker reaktywności przewodu zbiorczego na AVP [23,24]. Stężenie AQP2 w moczu wzrasta w kilku stanach klinicznych, takich jak niewydolność serca, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, marskość wątroby i ciąża [25–28]. Ponadto w nefropatii cukrzycowej wzrasta poziom UAQP2, który stanowi potencjalny nieinwazyjny biomarker pozwalający przewidzieć stopień zaawansowania klinicznego [29]. Ponadto zmiany w poziomach AQP2 w moczu zaobserwowano w kilku modelach zwierzęcych, w tym w modelach zwierzęcych AKI z niedokrwieniem i reperfuzją (I/R), indukowaną cisplatyną i gentamycyną [30–32]. Biorąc pod uwagę potencjalną rolę diagnostyczną AKI, celem tego badania było ustalenie, czy AQP2 w moczu może przewidywać AKI u pacjentów z ADHF.

2. Materiały i metody

Przeprowadziliśmy prospektywne badanie obserwacyjne na oddziale opieki wieńcowej (CCU) 3700-łóżkowego ośrodka referencyjnego trzeciego stopnia na Tajwanie w okresie od listopada 2009 r. do listopada 2014 r. Do badania włączono pacjentów, u których zdiagnozowano ADHF. Do badania włączyliśmy łącznie 189 pacjentów i podzieliliśmy zarejestrowanych na grupy z AKI i bez AKI. Wykluczyliśmy pacjentów, u których wyjściowy szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosił<30 mL/min/1.73 m2, were receiving terapię zastępczą nerek, były starsze<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

Rozpoznanie ADHF oparto na kryteriach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [33]. Wszyscy pacjenci otrzymali standardową terapię medyczną z powodu ADHF. Zarówno pacjenci z AKI, jak i pacjenci spoza grupy AKI otrzymali standardową terapię medyczną z powodu ADHF na podstawie decyzji lekarza CCU. Naszym celem było określenie wartości predykcyjnej UAQP2 dla AKI. Pierwszorzędowym punktem końcowym był dowolny etap AKI w ciągu 7 dni od przyjęcia do CCU. AKI zdefiniowano jako wzrost SCr o więcej niż lub równy 0,3 mg/dl w ciągu 48 godzin lub wzrost SCr do wartości większej lub równej 1,5 wartości początkowej w ciągu 7 dni, zgodnie z definicja w Choroba nerek: poprawa globalnych wyników (KDIGO)Wytyczne praktyki klinicznej w przypadku ostrego uszkodzenia nerek. Ciężkość AKI oceniano także zgodnie z wytycznymi KDIGO. Drugorzędnymi wynikami były śmiertelność 180-dniowa i 365-dniowa. Monitorowaliśmy także uczestników przez 12 miesięcy, przeglądając elektroniczną dokumentację medyczną lub przeprowadzając wywiady telefoniczne.

Próbki moczu pobierano do sterylnych, nieheparynizowanych probówek bezpośrednio po przyjęciu do CCU. Zebrane próbki wirowano przy 5000 x g przez 30 minut w temperaturze 4°C w celu usunięcia komórek i zanieczyszczeń. Sklarowane supernatanty ekstrahowano, a następnie przechowywano w temperaturze -80°C do dalszej analizy. UAQP2 mierzono przy użyciu zestawu ELISA Kit for Aquaporin 2 (numer produktu Cloud-clone Corp SEA580Hu, Katy, Teksas, USA). Protokół testu był zgodny ze specyfikacjami producenta.

Zmienne ciągłe (tj. wiek i dane laboratoryjne) grup z AKI i nie-AKI porównano za pomocą testu t niezależnych próbek. Biomarkery będące przedmiotem zainteresowania (BNP w surowicy, UAQP2 i UAQP2/kreatynina w moczu (UCr)) porównano za pomocą testu U Manna-Whitneya ze względu na brak normalności. Zmienne kategoryczne, w tym wyniki, porównano za pomocą dokładnego testu Fishera. Trendy UAQP2 i BNP w surowicy na wszystkich etapach AKI oceniano za pomocą testu trendu Jonckheere’a–Terpstry. Powiązanie między biomarkerami będącymi przedmiotem zainteresowania, a ryzyko AKI badano za pomocą analizy regresji logistycznej. Dostosowano kilka dobrze ustalonych czynników ryzyka AKI i HF wielozmienny model regresji logistycznej, obejmujący wiek, płeć, cukrzycę, nadciśnienie, średnie ciśnienie przedsionkowe, frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF), hemoglobinę i wyjściową kreatyninę w surowicy.

Obszar pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUROC) wykorzystano do zbadania zdolności rozróżniania biomarkerów w diagnozowaniu AKI. Następnie porównaliśmy AUROC samego BNP z AUROC BNP plus UAQP2 i BNP plus UAQP2/UCr. Błąd standardowy AUROC obliczono przy użyciu nieparametrycznej metody DeLonga. Oprócz stadiów 1–3 AKI analizowano także złożony wynik 3. stopnia AKI i śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Na koniec, zgodnie z optymalnymi punktami odcięcia UAQP2 i UAQP2/UCr określonymi za pomocą indeksu Youdena, porównaliśmy współczynniki 180-dniowego przeżycia w wyższych i niższych podgrupach, stosując test log-rank. W naszym badaniu dwustronną wartość p mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie. Do analizy danych wykorzystaliśmy program SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA).