Inhibitory kotransportera glukozy sodowej-2: spojrzenie na korzystny wpływ na wyniki kliniczne wykraczające poza cukrzycę Ⅱ

3. Zmniejszenie masy ciała

Pierwsze badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo gliflozyny zwykle również donosiły o:utrata masy ciała[38–41], choć nie wszystkie [42]. Gliflozyny stymulująlipoliza,utlenianie lipidów, Iketogeneza, co pomaga w redukcji tkanki tłuszczowej [43]. Zmiana mikroflory jelitowej może częściowo powodować spadek masy ciała. Zostało to udowodnione na myszach [44], ale nie u ludzi [45].Utrata glukozyzmniejszakaloriedostępne dla organizmu. Może to prowadzić dohiperfagiaw celu kompensacji, jak podano w piśmiennictwie [18]. Jednak nie każdy eksperyment jest z tym zgodny. Sawada i in. zgłosili brak hiperfagii w porównaniu z nieleczonymi szczurami karmionymi dietą wysokotłuszczową. W ich eksperymencie wyjaśnieniem wolniejszego przyrostu masy ciała była oś nerwowa wątroba – mózg – tkanka tłuszczowa. Tofogliflozyna zmniejszała masę tłuszczową u nienaruszonych myszy, ale efekt ten został osłabiony przez wagotomię wątroby [46]. Hamowanie SGLT2 przez kanagliflozynę promuje termogenezę tkanki tłuszczowej, biogenezę mitochondriów i lipolizę poprzez szlak kinazy białkowej A -adrenoreceptor-cykliczny adenozyno30 5 0 -monofosforanowy [47]. Ponadto inhibitory SGLT 2 indukują lipolizę białej tkanki tłuszczowej. Efekt ten nie jest wysoce pożądany, ponieważ może wywołać cukrzycową kwasicę ketonową [48], ale może zapobiegać gromadzeniu się tłuszczu pod wpływem insuliny. Ponieważ zarówno amerykańskie, jak i europejskie wytyczne zalecają leczenie otyłości u osób chorych na cukrzycę typu 2 (T2D) [49], zmniejszenie masy ciała może być kolejną drogą do lepszych wyników leczenia u leczonych pacjentów.

JAK DŁUGO DZIAŁA CISTANCHE U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK?

4. Obniżenie ciśnienia krwi

Inhibitory SGLT2 obniżają ciśnienie krwi, co stwierdzono we wcześniejszych badaniach [40,41] i zbiorczych danych [50], a także potwierdzono w ostatnich metaanalizach [51,52]. Jednak rzeczywisty spadek wynosi tylko kilka mmHg w porównaniu ze zwykłą opieką. Kanagliflozyna indukowała natriurezę, ale nie wydalanie moczu, więc nie zaobserwowano diurezy osmotycznej [53]. Natomiast w ostrej niewydolności serca stwierdzono diurezę osmotyczną, ale nie stwierdzono zwiększonego frakcyjnego wydalania sodu [54]. Stwierdzono, że dapagliflozyna zmniejsza szacunkową objętość osocza o około 10%, co może pomóc w obniżeniu ciśnienia krwi [55]. Po empagliflozynie zmniejszyła się także objętość zewnątrzkomórkowa i osocza [56]. Zawartość sodu w skórze zmniejszyła się po 6 tygodniach stosowania dapagliflozyny [57]. Niższa objętość osocza i zawartość sodu w organizmie to prawdopodobnie główne mechanizmy obniżające ciśnienie krwi. U zwierząt gliflozyny mogą również przywrócić nocne zanurzanie; u ludzi wzór ten został utrzymany [58]. Efekt ten nasila się w połączeniu z inhibitorami RAAS. Stwierdzono także korzyść w połączeniu z beta-blokerami lub blokerami kanału wapniowego [59], ale nie została ona wzmocniona przez tiazydowe leki moczopędne ani furosemid, prawdopodobnie dlatego, że gliflozyny powodują znaczny wzrost stężenia reniny i aldosteronu w osoczu [29]. Jednak nie we wszystkich badaniach stwierdzono korelację z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi [60]. Jak podsumowano w niedawnym przeglądzie [61], zmniejszenie aktywności współczulnej napędzanej przez nerki może być jednym z głównych mechanizmów prowadzących do zmniejszenia częstości występowania niewydolności serca. Naszym zdaniemochrona nereknie można wytłumaczyć wyłącznie wpływem na ciśnienie krwi, ponieważ empagliflozyna łagodziła zwłóknienie kłębuszkowe i śródmiąższowe oraz nacieki zapalne, bez żadnego wpływu na ciśnienie krwi w nadciśnieniu zależnym od angiotensyny II u szczurów [62]. W oparciu o dostępne dowody wytyczne kliniczne zalecają leczenie nadciśnienia tętniczego i utrzymywanie prawidłowego ciśnienia krwi zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u osób bez cukrzycy.zapobiegać powikłaniom sercowo-naczyniowym i nerkowym[63–66]. Wkład inhibitorów SGLT2 w obniżenie ciśnienia krwi może być kolejną korzyścią prowadzącą do lepszych wyników.

5. Skutki naczyniowe i zapalenie

Wymienione powyżej skutki dla układu sercowo-naczyniowego, a także dotyczące nerek mogą być spowodowane zmianami naczyniowymi, zapalnymi i subkomórkowymi. Rzeczywiście, ten lek miał wpływ na zapalenie, angiogenezę, miażdżycę i sztywność tętnic.

Aktywacja rodziny NLR, inflammasomu zawierającego domenę pirynową 3 (NLRP3), a następnie uwolnienie interleukiny (IL)-1 indukuje miażdżycę i niewydolność serca [67]. Pacjenci z T2D i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym otrzymywali inhibitor SGLT2 empagliflozynę lub pochodną sulfonylomocznika przez 30 dni, z analizą aktywacji inflamasomu NLRP3 w makrofagach. Chociaż zdolność inhibitora SGLT2 do obniżania poziomu glukozy jest porównywalna z pochodną sulfonylomocznika, wykazywał on większe zmniejszenie wydzielania IL-1 w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika, czemu towarzyszyło zwiększenie poziomu -hydroksymaślanu w surowicy i zmniejszenie poziomu insuliny w surowicy [67].

Kanagliflozyna zmniejszała leptynę, zwiększała adiponektynę i zmniejszała prozapalną IL-6. W tym badaniu stwierdzono także pewien wzrost czynnika martwicy nowotworu (TNF) alfa; jednakże przyczyna i znaczenie tego zjawiska są nieznane [68].

Kanagliflozyna zmniejszała angiogenezę u myszy z cukrzycą [69]. Jest to jednak miecz obosieczny. Może to zmniejszyć naprawę po niedokrwieniu, jak w cytowanym badaniu. Badanie CANVAS wykazało częstsze występowanie amputacji również u ludzi, nawet jeśli nie zostało to potwierdzone w innych badaniach. Z drugiej strony hamowanie angiogenezy może prowadzić do wolniejszego postępu retinopatii cukrzycowej [70]. W drugim badaniu wykorzystano ten sam model myszy z cukrzycą, ale inny lek – tofogliflozynę. Obydwa leki zmniejszały czynnik wzrostu śródbłonka naczyń. Badanie pilotażowe na ludziach również sugeruje korzystny wpływ na retinopatię [71].

Inną powszechną ścieżką prowadzącą do lepszych wyników może być poprawa funkcji mitochondriów [72,73]. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono poprawę produkcji energii i biogenezy mitochondriów [74].

Obecnie nie są dostępne żadne długoterminowe badania oceniające rozwój miażdżycy u ludzi. Gliflozyny wpływają na czynniki ryzyka miażdżycy, takie jak metabolizm glukozy, stężenie kwasu moczowego, normalizacja ciśnienia krwi i zmniejszenie masy ciała. Bardziej szczegółowo zbadano także zmiany profilu lipidowego, parametry sztywności naczyń i funkcję śródbłonka. Udowodniono, że dapagliflozyna zmniejsza rozwój miażdżycy i dysfunkcję śródbłonka u myszy z cukrzycą z niedoborem apo-E [75]. W innym modelu empagliflozyna przyspieszała regresję miażdżycy [76]. U myszy z hipertriglicerydemią stwierdzono także obniżoną zawartość trójglicerydów i wzrost cholesterolu HDL [77]. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​inhibitory SGLT2 zwiększają poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL). Gliflozyny zmniejszały także stężenie triglicerydów, co potwierdzają badania na zwierzętach [28]. Zwiększony poziom cholesterolu LDL nie jest efektem pożądanym. Jednakże badanie dapagliflozyny wykazało wzrost stężenia mniej aterogennego, silnie wypornego cholesterolu LDL i supresję aterogennego, małego, gęstego cholesterolu LDL [27], co sugeruje korzystniejszy profil. Badano także parametry naczyniowe u ludzi. Sztywność tętnic jest uznanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W analizie post hoc badania III fazy z empagliflozyną wykazano tendencję spadkową wskaźnika ambulatoryjnej sztywności tętnic, a ciśnienie tętna i iloczyn podwójny (ciśnienie skurczowe * częstość akcji serca) były istotnie niższe [50]. W zbiorczej analizie pięciu randomizowanych badań z kanagliflozyną stwierdzono również zmniejszenie ciśnienia tętna i podwójnego produktu [78]. Jednak iloczyn podwójny nie jest zbyt pomocnym czynnikiem prognostycznym powikłań sercowo-naczyniowych [79]. Ostre leczenie dapagliflozyną zmniejszało zależne i niezależne od śródbłonka tętnicy ramiennej rozszerzenie naczyń oraz prędkość fali tętna [80]. W innym badaniu poprawiono także rozszerzanie zależne od przepływu [81]. Poprawa zdrowia naczyń i zmniejszenie stanu zapalnego mogą być kolejną zaletą inhibitorów SGLT2. Jednakże nadal brakuje długoterminowych badań na ludziach.

6. Inne konsekwencje metaboliczne i składu krwi

Jak wspomniano wcześniej, gliflozyny wywierają także istotny wpływ na parametry niezwiązane bezpośrednio z ich główną rolą przeciwcukrzycową [82,83]. Niektóre z nich mogą wzmacniać korzystne działanie gliflozyn. Inne mogą pośredniczyć w zdarzeniach niepożądanych związanych z tym lekiem. Cukromocz zwiększa wydalanie kwasu moczowego [84]. Najprawdopodobniej nie pośredniczy w tym SGLT2, ponieważ SGLT2 nie transportuje fruktozy, a fruktozuria ma taki sam efekt urykozuryczny u myszy [85]. Transporterem łączącym może być transporter glukozy typu 9 (GLUT9), który transportuje zarówno heksozy, jak i kwas moczowy w przeciwnym kierunku. Jeśli w świetle jelita występuje duża ilość glukozy, wydalanie kwasu moczowego wzrasta zarówno w kanaliku proksymalnym, jak i w przewodzie zbiorczym, gdzie zlokalizowane są różne izoformy GLUT 9 [86). Jednakże w niedawnym badaniu na myszach do wywołania efektu moczanowego kanagliflozyny niezbędny był transporter moczanu URAT1, a nie GLUT9 [87]. W podanalizie badania EMPA-Reg wykazano, że wyjściowe stężenie kwasu moczowego wiązało się z gorszymi wynikami leczenia, a empagliflozyna poprawiała te wyniki [88]. W zbiorczych danych z czterech badań nad kanagliflozyną stwierdzono zmniejszenie stężenia kwasu moczowego o 13% [25]. Niedawna metaanaliza sieci [26] potwierdziła te ustalenia. Uricozuria jest efektem klasowym; Jednakże w tym badaniu poszczególne związki nie okazały się sobie równe. Japońska analiza trzech badań z luzeogliflozyną wykazała zarówno zmniejszenie, jak i zwiększenie stężenia kwasu moczowego po 12 tygodniach, a efekt ten zależał od wyjściowego stężenia kwasu moczowego, hemoglobiny glikozylowanej i filtracji kłębuszkowej [89]. Konieczne są zatem dalsze badania wyjaśniające te różnice.

Niedobór magnezu zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, a u diabetyków często występuje hipomagnezemia [90]. Leczenie gliflozyną zwiększa poziom magnezu w osoczu [22]. W zbiorczych danych z 10 badań stwierdzono korekcję hipomagnezemii przez dapagliflozynę [23].

Hiperkaliemia występuje często u pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową i cukrzycą. Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron znacznie zwiększają to ryzyko. Z drugiej strony hipokaliemia również stanowi ryzyko, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca. Zwiększony przepływ przez nefron dystalny zwiększa straty potasu. Analiza post hoc badania CREDENCE wykazała mniejszą częstość występowania hiperkaliemii lub inicjacji substancji wiążących potas [20]. Jak wynika z przeglądu Fillipatos i wsp., w niektórych badaniach odnotowano bardzo niewielki wzrost stężenia potasu, nie stwierdzono jednak istotnej zmiany [21].

Inhibitory SGLT2 zwiększają hematokryt, a efekt ten jest nieznacznie zależny od dawki [30]. Można to częściowo przypisać zmniejszeniu objętości osocza, jak wspomniano wcześniej. Jednakże w analizie badania EMPA-REG zaobserwowano także przemijający wzrost liczby retikulocytów, co sugeruje zwiększoną produkcję erytrocytów [91]. Zwiększoną produkcję erytrocytów stwierdzono także w innym badaniu z empagliflozyną: podwyższono poziom transferyny, natomiast obniżono poziom ferrytyny, żelaza całkowitego i nasycenia transferyny. Zaobserwowano pewną tendencję w kierunku zwiększonego poziomu erytropoetyny [92].

Dowody na zmiany metabolizmu kości są nieco sprzeczne. W niektórych małych badaniach nie stwierdzono żadnych zmian w parametrach tworzenia lub resorpcji kości [39,93]. Z drugiej strony u zdrowych ochotników kanagliflozyna zwiększała stężenie fosforanów, czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) i parathormonu (PTH) oraz zmniejszała stężenie 1,25-OH witaminy D w badaniu krzyżowym. bardzo podobne wyniki wykazano po leczeniu dapagliflozyną [22,24]. W analizie post hoc badania IMPROVE wykazano, że dapagliflozyna zwiększała stężenie fosforanów, PTH i FGF w surowicy- 23 i wykazywała tendencję do zmniejszania poziomu 1,25-witaminy D D, bez żadnej korelacji ze zmianami szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i albuminurię [24].

Jak wspomniano powyżej, niektóre zmiany parametrów laboratoryjnych wiążą się z lepszymi wynikami, a inne ze zwiększonym ryzykiem powikłań. Ponieważ jednak u poszczególnych pacjentów mogą one być mieszane, trudno jest przewidzieć wynik wyłącznie na tej podstawie.

7. Ochrona nerek

Ponieważ SGLT 2 znajduje się w nerkach, to właśnie tam powinien pojawić się pierwszy pozytywny efekt narządowy. W rzeczywistości mechanizmy hemodynamiczne, kłębuszkowe i kanalikowo-śródmiąższowe współpracują ze sobą i wszystkie przyczyniają się do korzystnego efektu, objawiającego się wolniejszym pogorszeniem filtracji kłębuszkowej [94] i lepszą przeżywalnością nerek w badaniach klinicznych, wraz ze zmniejszoną albuminurią [3, 95]. Pacjenci bez cukrzycy odnieśli korzyści w takim samym stopniu, jak pacjenci z obniżoną funkcją nerek [96]. Efekt ten nie został osłabiony przez znacząco niższą wyjściową filtrację kłębuszkową, a korzyści dla pacjentów z CKD stopnia 4 były porównywalne z innymi pacjentami w DAPA-CKD [97]. Analiza post hoc wyników badania EMPA-REG wykazała stałe pogorszenie wyników leczenia nerek we wszystkich kategoriach ryzyka KDIGO [98].

U pacjentów bez cukrzycy, z niewydolnością serca, w ciągu 16 miesięcy leczenia obserwowano także słabsze wyniki leczenia nerek [9].

Ochrona kłębuszków nerkowych jest główną drogą do lepszych wyników. Wspomniano już o obniżeniu ogólnoustrojowego ciśnienia krwi i zmniejszeniu hiperfiltracji. Jednakże na początku leczenia pojawia się spadek współczynnika filtracji kłębuszkowej, który prawdopodobnie nie występuje u osób z prawidłowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [99] i nie utrzymuje się. W umiarkowanej niewydolności nerek na początku leczenia obserwowano zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, ale stwierdzono, że zjawisko to ustępowało po odstawieniu leku po 24 tygodniach leczenia [100]. W badaniu DECLARE-TIMI spadek był większy po roku, taki sam po 2 latach i mniejszy niż w grupie kontrolnej po 3–4 latach [3], co świadczy o lepszym zachowaniu funkcji nerek po leczeniu dapagliflozyną. Podobne wyniki uzyskano w przypadku kanagliflozyny w badaniu CREDENCE. Efekt ten utrzymywał się w grupach z niższym GFR [101,102].

Zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny u osób, u których wystąpiła albuminuria, jest niezwykłe i w przeciwieństwie do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej zwykle utrzymuje się [96,103]. Probiałkomocz/albuminuria jest markerem zastępczym i jego zmniejszenie nie może zastąpić twardych wyników. Jednakże w badaniu CREDENCE zmniejszenie albuminurii spowodowanej przez kanagliflozynę było niezależnie powiązane z niższym ryzykiem wystąpieniapierwotny wynik leczenia nerek, poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz hospitalizację z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Albuminuria resztkowa po 26 tygodniach była niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań nerkowych i sercowo-naczyniowych [101]. U osób bez cukrzycy zmniejszenie albuminurii jest zmniejszone w porównaniu z osobami chorymi na cukrzycę, ale wpływ na wyniki leczenia jest porównywalny [104].

Zmniejszone wchłanianie sodu w kanaliku proksymalnym zwiększa dostarczanie sodu do plamki gęstej. Sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe zwiększa następnie doprowadzające napięcie tętnicze i zmniejsza filtrację kłębuszkową, znosząc hiperfiltrację prowadzącą do albuminurii i uszkodzenia kłębuszków nerkowych, co stwierdzono również u pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1D) [105]. Jednakże u chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono raczej rozszerzenie naczyń zakłębuszkowe niż przedkłębuszkowe [106].

Komórki kanalikowe są również chronione przez hamowanie SGLT2. Gilbert w swoim liście do redaktora [107] zasugerował mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska: resorpcja zwrotna sodu i glukozy w kanaliku proksymalnym pochłania energię i tlen. Jeśli ten transport zostanie zablokowany, zmniejszone obciążenie pracą i zapotrzebowanie na tlen zmniejszają uszkodzenia kanalikowo-śródmiąższowe. Jednakże w badaniu na ludziach nie stwierdzono różnicy w natlenowaniu kory i rdzenia. Proksymalna reabsorpcja sodu zmniejszyła się, ale została przywrócona po miesiącu ze względu na wzrost stężenia reniny i aldosteronu [29].

W eksperymencie stwierdzono ochronę podocytów poprzez przywrócenie autofagii po leczeniu empagliflozyną [108]. Autofagia to proces recyklingu komórkowego obejmujący samodegradację i rekonstrukcję uszkodzonych organelli i białek. Proces ten jest niezbędny dla podocytów [109]. Dapagliflozyna zmniejszała ekspansję mezangium, zwłóknienie cewkowo-śródmiąższowe kolagenu nerkowego i akumulację fibronektyny. Moduluje także odpowiedź komórek kanalików nerkowych na niedotlenienie w cukrzycy wywołanej streptozotocyną u szczurów [110].

Hamowanie SGLT2 zmniejsza O-połączoną acylację N-acetyloglukozaminy megaliny, prowadząc do przyspieszonej internalizacji. To złagodziło przeciążenie białkowe komórek kanalików bliższych, nieprawidłowości morfologiczne mitochondriów, stres oksydacyjny nerek i zwłóknienie cewkowo-śródmiąższowe [111]. W kanalikach hamowanie SGLT2 zmniejszało apoptozę i odkładanie się kropelek lipidów w komórkach kanalików [112].

W nerkach występują dodatkowe efekty tkankowe i komórkowe. Li i in. wykazali zmniejszoną dostępność mitochondrialnej deacetylazy sirtuiny 3 w komórkach kanalików bliższych myszy z cukrzycą [113]. Prowadzi to do nieprawidłowego metabolizmu glukozy i zwiększonego przejścia śródbłonkowo-memenchymalnego w sąsiednich naczyniach, co zwiększa stopień zwłóknienia śródmiąższowego. Empagliflozyna, ale nie insulina, była w stanie przywrócić te zmiany, a jednocześnie poprawić uszkodzenie kłębuszków nerkowych.

Podsumowując, leczenie SGLT2 poprawia parametry funkcjonalne i strukturalne nerek poprzez wiele mechanizmów, co potwierdzono zarówno w eksperymentach, jak i na ludziach. Zmiany funkcjonalne, głównie zmniejszenie hiperfiltracji i przeciążenia białkami kanalików nerkowych, zachodzą szybko i mogą być przyczyną krótkoterminowych skutków. Miejmy nadzieję, że ulepszenia strukturalne przyniosą w przyszłości długoterminowe skutki dla ludzi.

8. Ochrona serca i układu krążenia

Leczenie gliflozyną zmniejszało ryzyko niewydolności serca u chorych na cukrzycę, co wykazano w większej liczbie badań klinicznych i potwierdzono w metaanalizie [114]. Z leczenia skorzystali także pacjenci z rozpoznaną niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową, co wykazano w licznych badaniach: EMPA-HEART u chorych na cukrzycę [115], Define-HF w populacji chorych na cukrzycę i bez cukrzycy [116] czy DAPA-HF [4117]. Wyniki były spójne w dużym badaniu z udziałem prawdziwych pacjentów znajdujących się w rejestrach [6]. Wyniki DAPA-HF pokazują, że korzystne wyniki utrzymują się w starszych kategoriach wiekowych [118]. Empagliflozyna nie tylko zmniejszała ryzyko pogorszenia, ale wiązała się z poprawą wydolności krążeniowo-oddechowej [119]. W badaniu EMPA-HEART zaobserwowano istotne zmniejszenie masy lewej komory w stosunku do powierzchni ciała [115]. Jednakże w badaniu REFORM, do którego włączono pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF), nie zaobserwowano żadnej istotnej przebudowy lewej komory. Jednakże w badaniu wzięło udział tylko 56 pacjentów i większość z nich miała klasę I–II według New York Heart Association (NYHA), więc prawdopodobnie było to badanie o niewystarczającej mocy. Wręcz przeciwnie, do badania ATRU-4 włączono pacjentów bez cukrzycy z klasą II–III według HFrEF NYHA. Po 6 miesiącach obserwacji byli w stanie wykazać znaczną przebudowę serca. Nastąpiło zmniejszenie objętości końcowoskurczowej i końcoworozkurczowej, zmniejszenie macierzy wewnątrzkomórkowej i ilości nasierdziowej tkanki tłuszczowej oraz zmniejszenie sztywności tętnic [120]. Wykazano również niezwykłe korzyści kliniczne, a także poprawę jakości życia [121]. W badaniu z udziałem 244 pacjentów, którym podawano dapagliflozynę przez 12 tygodni, zaobserwowano zmniejszenie objętości wyrzutowej serca i sztywności naczyń, a także średnie ciśnienie krwi. Zmiany ogólnoustrojowe nie korelowały ze zmianami hemodynamicznymi nerek. [122]

Pojedyncze badania nie wykazały zmian w stężeniu N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT proBNP) u pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową [116]. Jednakże kliniczne punkty końcowe uległy poprawie w przypadku ostrej niewydolności serca [123]. Analiza uczestników programu CANVAS po 1 roku i 6 latach wykazała stałą redukcję NT-BNP u pacjentów leczonych kanagliflozyną w porównaniu z pacjentami bez kanagliflozyny [124]. Badanie EMPEROR-REDUCED wykazało również zmniejszenie niekorzystnych skutków ubocznych ze strony serca i nerek u osób bez cukrzycy [9]. W małym badaniu z empagliflozyną stwierdzono poprawę funkcji rozkurczowej, a nie skurczowej [125]. Jednak w innym badaniu z tym samym lekiem również stwierdzono poprawę funkcji skurczowej i zmniejszenie masy lewej komory u pacjentów z HFrEF po 6 miesiącach leczenia [126]. Empagliflozyna zmniejsza objętość zewnątrzkomórkową w sercu, poprawiając w ten sposób objętość aktywnej tkanki [127]. Dwanaście tygodni leczenia dapagliflozyną również zmniejszyło objętość płynu w płucach [128]. Jednak rezerwa przepływu mięśnia sercowego nie uległa poprawie po 13 tygodniach leczenia empagliflozyną [129].

Mechanizmy leżące u podstaw tych efektów nie zostały w pełni zbadane. Prawdopodobnie najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem tego zjawiska jest zmniejszone zapotrzebowanie na energię oraz lepszy metabolizm mitochondriów i wykorzystanie ciał ketonowych [130,131]. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano również, że dapagliflozyna działa ochronnie w przypadku uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych [132]. Luzeogliflozyna zmniejsza tłuszcz i masę mięśniową w osierdziu [133]. Podsumowując, inhibitory SGLT2 poprawiają cechy funkcjonalne i strukturalne serca oraz zapotrzebowanie i wykorzystanie energii. Oprócz zmian strukturalnych, wszystkie inne mogą być korzystne w perspektywie krótkoterminowej i mogą wyjaśniać krótkoterminowe korzyści sercowo-naczyniowe.

9. Stłuszczenie wątroby

W badaniach często stwierdza się poprawę stężenia enzymów wątrobowych. Według ostatnich metaanaliz gliflozyny zmniejszają stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) i gamma-glutamylotransferazy (GGT) oraz zmniejszają zawartość tłuszczu w wątrobie [134]. W innej metaanalizie wyniki były podobne, ale aminotransferaza asparaginianowa (AST) również była istotnie niższa [135]. Efekt ten prawdopodobnie nie zależy wyłącznie od utraty masy ciała [135]. Małe badanie przeprowadzone w Indiach wykazało zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie w badaniu rezonansu magnetycznego po 20 tygodniach stosowania empagliflozyny [136], a podobny efekt stwierdzono w populacji europejskiej [137]. Jednakże nie ma badań klinicznych obejmujących histologię wątroby; dlatego zmiany w strukturze wątroby nie są bezpośrednio udokumentowane.

Istnieje więcej dowodów z danych eksperymentalnych. Stwierdzono, że empagliflozyna zmniejsza stłuszczenie wątroby podobnie jak metformina i zmienia transkryptom wątroby w szczurzym modelu T2D [138]. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) również uległo złagodzeniu, ale w porównaniu z metforminą w doświadczeniach na gryzoniach [139]. W innym eksperymencie wykorzystano model nieotyłych szczurów ze stanem przedcukrzycowym z dziedziczną hipertriglicerydemią i leczeniem empagliflozyną. Po leczeniu stężenie czynnika wzrostu fibroblastów hepatokin (FGF21) i fetuiny A uległo zmniejszeniu u szczurów kontrolnych i szczurów z hipertriglicerydemią. Glikogen wątrobowy również uległ znacznemu zmniejszeniu [140]. Ponieważ niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (której NASH jest najcięższym etapem) jest czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych [141], poprawa czynności i struktury wątroby może prowadzić do poprawy wyników leczenia po hamowaniu SGLT2.

Wsparcie dla Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop