Symetryczne i asymetryczne synapsy odpowiedzialne za zaburzenia neurodegeneracyjne Część 2

2.2. Współtransportery kationów i chlorków

Jonotropowa sygnalizacja GABAergiczna jest wspierana głównie przez gradient jonów chlorkowych w poprzek błony plazmatycznej [57]. W dojrzałych neuronach regularna transmisja za pośrednictwem GABAA prowadzi do hiperpolaryzacji, umożliwiając przedostanie się jonów Cl−, które zwiększają wewnątrzkomórkowe stężenie chlorku ([Cl−]i) (ryc. 2) [26,57].

Ostatnie badania wykazały, że istnieje ścisły związek pomiędzy wewnątrzkomórkowym stężeniem chlorków a pamięcią. Jony chlorkowe to rodzaj jonów powszechnie występujących w organizmach. Poziom jego wewnątrzkomórkowego stężenia może wpływać na aktywność neuronalną i transmisję synaptyczną. Dlatego utrzymanie odpowiedniego wewnątrzkomórkowego stężenia chlorków jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania neuronów.

Odkrycie to może mieć ogromne znaczenie dla zrozumienia mechanizmu powstawania i przechowywania pamięci. Podczas uczenia się i zapamiętywania nowych rzeczy, wzorce aktywności neuronów, zwłaszcza wydajność i plastyczność transmisji synaptycznej, ulegną istotnej zmianie. Jeśli wewnątrzkomórkowe stężenie chlorków jest niestabilne, występowanie tych zmian może zostać zaburzone, co może prowadzić do problemów takich jak zaburzenia pamięci.

Dlatego utrzymanie odpowiedniego wewnątrzkomórkowego stężenia chlorków może sprzyjać normalnemu funkcjonowaniu neuronów i poprawiać poziom pamięci. Wyniki odpowiednich badań eksperymentalnych wykazały, że regulując jony chlorkowe, można skutecznie poprawić funkcje poznawcze oraz zdolności uczenia się i zapamiętywania.

Krótko mówiąc, istnieje ścisły związek pomiędzy wewnątrzkomórkowym stężeniem chlorków a pamięcią. Utrzymanie odpowiedniego poziomu stężenia chlorków może sprzyjać normalnemu funkcjonowaniu neuronów i poprawiać poziom pamięci. Odkrycie to zapewnia nam nową perspektywę zrozumienia mechanizmu powstawania i przechowywania pamięci, a także dostarcza nowych pomysłów na przyszłe leczenie chorób neurologicznych, takich jak zaburzenia pamięci. Można zauważyć, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc w zmniejszeniu utleniania i reakcji zapalnych w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie organizmu. układ nerwowy. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Utrzymanie [Cl−] I zależy głównie od kotransporterów kationów i chlorków, gdzie kotransportery Na+-K+-2Cl− (NKCC) i kotransportery K+-Cl− (KCC) są najważniejszy w OUN [26,58].

Izoforma NKCC1 jest jedyną wyrażaną w OUN, a jej funkcją jest zwiększanie [Cl-]i. Natomiast izoforma KCC2 jest główną odpowiedzialną za zmniejszenie [Cl−] I w dojrzałych neuronach [26,58].

Dobrze udokumentowano, że w pewnych stanach patologicznych Cl; może ulegać rozregulowaniu, co prowadzi do efektu depolaryzacji, w którym pośredniczą receptory GABAA (ryc. 2). [59]Jest to motywowane przede wszystkim wysoką ekspresją NKCCl i niską ekspresją KCC2, co prowadzi do wyższego [Cl-]; w porównaniu do zewnątrzkomórkowego stężenia chlorku (Clle) [57,58,60.

Główną kaskadą komórkową zaangażowaną w regulację NKCC1 i KCC2 po stresie osmotycznym (niskim [Cl-];) jest szlak bez lizyny (K) (WNK), który ostatecznie fosforyluje zarówno NKCC1, jak i KCC2 z odwrotnymi skutkami: NKCC1 jest aktywowany podczas gdy KCC2 jest hamowany (ryc. 2) [61,62].

Istnieją przekonujące dowody wskazujące na wzrost ekspresji neuronalnej NKCC1 bezpośrednio po udarze niedokrwiennym, zdarzeniu, które przyczynia się do nadmiernej pobudliwości komórkowej i śmierci komórek [45,60,63–66]. Wang i wsp. [60] wykazali, że poziom NKCC1 ulega znacznemu zwiększeniu w neuronach korowych od 3 do 48 godzin po ogniskowym niedokrwieniu mózgu w modelu szczurzym.

Ostre leczenie farmakologiczne bumetanidem, lekiem będącym inhibitorem NKCC1, wykazało działanie neuroprotekcyjne poprzez zwiększenie przeżycia neuronów w modelu udaru in vitro [45]. Jest to zgodne z wcześniejszymi wynikami in vivo wykazującymi zmniejszenie objętości zawału, jak również śmierć komórek martwiczych w wyniku niedokrwienia, co jest szczególnie zauważalne, gdy przed urazem zastosowano bumetanid [60,63,67,68].

Niedawne badanie wykazało, że hamowanie NKCC1 od 7. dnia po udarze wzmaga kiełkowanie aksonów z nieuszkodzonych neuronów, co skutkuje znaczną poprawą zachowania [66]. Jak wcześniej wykazano, udar uruchamia szlak sygnalizacyjny WNK, prowadząc zarówno do aktywacji NKCC1, jak i hamowania KCC2 poprzez fosforylację (ryc. 2) [62,69].

Rzeczywiście, aktywacja szlaku sygnałowego WNK znacząco zwiększyła aktywność NKCC1 w neuronach korowych i prążkowia po 6 i 24 godzinach po udarze niedokrwiennym u myszy [65]. Odkrycia te sugerują, że blokowanie aktywacji kaskady WNK oferuje nowy cel terapeutyczny polegający na poprawie wyników leczenia po udarze poprzez ukierunkowanie na aktywację NKCC1 [62, 69–72].

W przeciwieństwie do tego, co zaobserwowano dla NKCC1, ilość KCC2 zarówno na poziomie mRNA, jak i białka była obniżona zarówno w szczurzych, jak i mysich modelach udaru niedokrwiennego [45,64,66,73,74]. Co ciekawe, podczas gdy poziomy KCC2 w błonie komórkowej są szczególnie zmniejszone 3 godziny po niedokrwieniu [74], następuje postępujący spadek poziomów całkowitego KCC2, biorąc pod uwagę, że jest on istotny w 1. i 7. dniu po udarze, ale nie 2 godziny po urazie [64].

Dlatego zaproponowano związek między utrzymującą się ekspresją KCC2 w czasie a wskaźnikiem długoterminowego przeżycia neuronów [64], co zostało niedawno potwierdzone [26,74]. W tym badaniu neurony piramidowe hipokampa miały regularne poziomy KCC2 i KCC2 nie wykazywały sygnałów o uszkodzeniu 6 godzin po udarze, ale zaczęły się degenerować, gdy poziom KCC2 spadł 48 godzin po udarze [26].

Podobnie ostra blokada szlaków w górę strumienia hamujących KCC2 wykazała zwiększoną przeżywalność neuronów po incydencie niedokrwiennym u myszy [74]. Dlatego wszystkie te dowody wydają się wskazywać na zwiększenie ekspresji KCC2 jako celu terapeutycznego chroniącego przed śmiercią komórek wywołaną udarem.

Jednakże, podobnie jak w przypadku manipulacji sygnalizacją GABA, wyzwaniem jest rozszyfrowanie terminu pomiędzy fazą ostrą a fazą zdrowienia u ludzi, a co za tym idzie, znalezienie prawidłowego punktu, w którym należy zmienić ekspresję/aktywność KCC2 ze zwiększonej na zmniejszoną, aby osiągnąć dalszy wynik funkcjonalny po udar niedokrwienny mózgu [26]. Podsumowując, blokowanie NKCC1 w ciągu pierwszej godziny po udarze ma niezwykły wpływ na wyniki neuronów poprzez zmniejszenie śmierci martwiczej.

Podobnie zwiększanie poziomów KCC2 odgrywa korzystną rolę przynajmniej podczas ostrej fazy, co rodzi interesujące pytanie, co by się stało, gdyby KCC2 zostało zmanipulowane w fazie po ostrej/przewlekłej, ponieważ wyższe poziomy KCC2 indukowałyby hiperpolaryzację za pośrednictwem GABA prowadzącą do prądów tonicznych: podobny efekt.

3. Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD) klinicznie charakteryzuje się postępującym upośledzeniem pamięci i zaburzeniami funkcji poznawczych i jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną u osób starszych w krajach rozwiniętych.

Dwie klasyczne cechy charakterystyczne AD to płytki amyloidowe (zewnątrzkomórkowe złogi peptydu amyloidowego [A ]) i sploty neurofibrylarne (NFT, wewnątrzkomórkowe nitkowate agregaty tau) [75], przy czym patologia tau jest bardziej skorelowana z neurodegeneracją i zaburzeniami poznawczymi niż patologia blaszek [76].

Chociaż tau przez wiele lat uważano za białko związane z mikrotubulami aksonalnymi [77], ostatnie postępy wykazały, że tau odgrywa ważną rolę jako białko synaptyczne, ponieważ zmiany w jego strukturze lub ekspresji wpływają na plastyczność synaptyczną [78–82].

Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów AD jest utrata pamięci [83]. Hipokamp to główny obszar odpowiedzialny za przechowywanie, utrzymanie i przetwarzanie pamięci, w którym plastyczność synaptyczna, zarówno LTP, jak i LTD, odgrywa zasadniczą rolę [84]. W tym artykule dokonamy przeglądu najnowszych osiągnięć w roli tau w asymetrycznych synapsach, zarówno w stanach zdrowotnych, jak i patologicznych.

3.1. Fizjologiczne Tau w synapsach

Chociaż początkowo sądzono, że obecność tau w dendrytach i synapsach występuje wyłącznie podczas rozwoju neuronów lub w stanach patologicznych [85], coraz więcej dowodów wskazuje na fizjologiczne tau w dendrytach i postynapsach [78,79,83,86,87], w tym ludzkie mózgi [88].

Tę lokalizację tau w domenie somatodendrytycznej można przypisać lokalnej translacji [89] lub dyfuzji z domeny aksonalnej [90]. Co ciekawe, następuje również naturalna translokacja tau z dendrytów do obszaru postsynaptycznego asymetrycznych synaps po LTP [91]. Tau może być również transportowane z końcówek przedsynaptycznych do postsynaptycznych podczas aktywności neuronalnej, zarówno w stanach fizjologicznych, jak i patologicznych [92–94].

Jak wspomniano wcześniej, synaptyczne tau odgrywa różne role poza dynamiką mikrotubul i transportem aksonów i bierze udział w tworzeniu, utrzymaniu i plastyczności synaps, a także w sygnalizacji neuronalnej [86, 95–97). Rzeczywiście, tau jest kluczowym mediatorem zwiększonej gęstości kręgosłupa napędzanej przez neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) [95].

Istotne znaczenie fizjologiczne ma kompleks, który tworzy tau zarówno z kinazą Fyn, jak i PSD-95, ponieważ może oddziaływać z receptorami NMDA lub AMPA, łącząc tau z receptorami glutaminergicznymi [86,87,98–100). Niefosforylowane tau przyczynia się do indukcji LTP [79,91,101]. Tau podlega różnym modyfikacjom potranslacyjnym (np. fosforylacji lub acetylacji) w różnych miejscach regulatorowych, które wpływają na funkcję białka [102].

Kinaza syntazy glikogenu-3 beta (GSK3) reprezentuje jedną z najważniejszych kinaz tau, a na jej funkcję duży wpływ mają wzorce aktywności neuronalnej, które ostatecznie indukują plastyczność synaptyczną.

Istnieje dwukierunkowy szlak, w którym fizjologiczna fosforylacja tau za pośrednictwem GSK3 jest konieczna do wywołania LTD hipokampa [79], ale także bodźce indukujące LTD powodują fosforylację tau za pośrednictwem GSK3 -w sposób zależny od receptora NMDA [78,79,87 ]

Konkretnie, tau ma główny wpływ na wywołany przez NMDA transport receptorów AMPA z synaps, promując ich internalizację poprzez szlak GSK3/białko oddziałujące z kinazą C-1 (PICK1), który jest kluczowy dla indukcji LTD [79,103–105].

Sugeruje to, że jedynie indukcja LTD jest związana z fosforylacją tau jako dalszego celu aktywności GSK3, ponieważ eksperymenty z utratą funkcji tau blokowały indukcję LTD, ale nie LTP [78], a aktywność GSK3 jest hamowana podczas indukcji LTP [106].

3.2. Patogenne Tau w synapsach

Chociaż tau jest niezbędne w obszarze postsynaptycznym, działa również jako mediator deficytów synaptycznych związanych z AD [107]. Niedawne badanie proteomiczne przeprowadzone w sekcji zwłok pacjentów z AD ujawniło, że hiperfosforylowane tau bezpośrednio oddziałuje z białkami regulującymi plastyczność synaptyczną [108]. Jednakże te patologie synaptyczne związane z białkiem tau można zaobserwować jeszcze przed utworzeniem się NFT [109,110] i mogą wynikać z różnych mechanizmów.

Hiperfosforylacja tau powoduje większość patologicznych cech synaptycznych obserwowanych w AD poprzez zwiększenie nieprawidłowej lokalizacji tau z przedziału aksonalnego do przedziału tesomatodendrytycznego, gdzie agreguje ono w oligomery [80,111]. Rzeczywiście, ADbrains wykazują obniżony poziom fosfatazy białkowej 2 (PP2A), fosfatazy biorącej udział w regulacji AMPAR w błonie.

W związku z tym leczenie zwiększające poziom PP2A poprawia wyniki funkcjonalne w zwierzęcych modelach AD [110]. Wzrost hiperfosforylowanego tau w dendrytach wyzwala różne szlaki leżące u podstaw patologicznego osłabienia synaps. Donoszono na przykład, że zachodzi specyficzne przycinanie asymetrycznych synaps, które jest przeprowadzane przez mikroglej i indukowane przez hiperfosforylowane tau [80,82].

Poza tym nieprawidłowe tau jest krytycznie zaangażowane w obrót i handel NMDA i AMPAR związany z blokadą asymetrycznego LTP. Tau pośredniczy w bocznym ruchu NMDAR z synaps do regionów pozasynaptycznych [112], a sugerowano, że hiperfosforylacja tau przy serynie 396 wzmacnia tę dyfuzję [79,113].

Podobnie różne nieprawidłowe typy tau zmniejszają skupienie synaptyczne zarówno receptorów NMDA, jak i AMPA [101, 114–117]. Ostatnio zastosowanie spektrometrii mas umożliwiło wykrycie znacznych spadków liczby AMPAR i NMDAR zlokalizowanych we frakcji PSD w mysim modelu AD [80]. Ogólnie rzecz biorąc, indukcja LTP w asymetrycznych synapsach jest zagrożona, co ostatecznie kończy się utratą kolców dendrytycznych [118].

Nowe badanie przeprowadzone przez Mijalkov i wsp. [81] ujawnił, że utrata kolców dendrytycznych u osób z AD występuje w skupiskach, a nie jako utrata przypadkowa. Fakt ten, dodany do redukcji miniaturowych pobudzających prądów postsynaptycznych (mEPSC) przez postsynaptyczne zmniejszenie grupowania AMPA [114], skutkuje pogorszeniem asymetrycznej transmisji synaptycznej.

Głównym czynnikiem leżącym u podstaw tej nadpobudliwej LTD jest ponownie GSK3, prowadząca do nieprawidłowej fosforylacji tau w przedziale somatodendrytycznym, a nie w aksonie, jak początkowo sądzono [87,119,120]. Niedawne i zaskakujące osiągnięcie pochodzi z badań Parka i współpracowników [100], w których opisali związek pomiędzy NMDAR, kompleksem tau/PSD-95 i neuronalną syntazą tlenku azotu, dzięki której hiperfosforylowane tau zakłóca to połączenie i prowadzi do dysfunkcji śródbłonka.

Badanie to podkreśla złożoność tauopatii, w tym choroby Alzheimera, w przypadku której wiele białek biorących udział w osłabieniu synaps może również odgrywać inną rolę leżącą u podstaw dysfunkcji mózgu. Obecnie kilka badań epigenomicznych tkanki ludzkiej AD ujawniło, że różne obszary mózgu dotknięte patologią tau ulegają zmianom w acetylach histonów, które rozregulowują transkrypcję [108,121,122].

Podążając tym tropem, kolejny nowy i obiecujący kierunek badań wskazuje na związek pomiędzy agregatami tau i różnymi cząsteczkami RNA, ponieważ można je znaleźć razem w cytozolu i jądrze [123]. Duże stężenia oligomerów tau mają bezpośredni wpływ na plamki jądrowe, zmieniając ich skład, organizację i dynamikę [123], co otwiera nowe okno do badania, w jaki sposób te zmiany w przetwarzaniu RNA napędzane przez tau mogą wpływać na dynamikę receptora neuroprzekaźnika [124].

Innym mechanizmem, który może powodować nieprawidłowe fałdowanie tau i późniejsze powstawanie jego patogennej wersji, jest zewnątrzkomórkowe odkładanie A [125]. Uderzające badanie Fani i współpracowników [126] wykazało, że zewnątrzkomórkowe oligomery A mogą głównie aktywować pozasynaptyczne NMDAR, ale także AMPAR w mniejszym stopniu.

Odbywa się to poprzez interakcję z błoną lipidową, która zaburza jej właściwości mechaniczne, prowadząc do zmian w wrażliwości mechanicznej receptorów (ryc. 3) [126]. Ponieważ kinaza GSK3 może być aktywowana przez NMDAR [87], nie byłoby dziwne spekulować, że ta aktywacja NMDAR za pośrednictwem wrażliwości mechanicznej może zwiększyć aktywność GSK3 i promować hiperfosforylację tau (ryc. 3).

Kinaza GSK3 jest także głównym czynnikiem łączącym zewnątrzkomórkowy A z wewnątrzkomórkowym tau, ponieważ hamowanie GSK3 blokuje wzrost fosforylowanego tau i w ten sposób zapobiega indukowanemu przez A upośledzeniu LTP [101,127]. Podobnie jak opisano powyżej, traktowanie oligomerami A zwiększa lokalizację dendrytyczną/synaptyczną fosforylowanego tau [91], ale tylko wtedy, gdy tau jest już fosforylowane [128].

Inne kinazy mogą być również powiązane z nieprawidłową funkcją tau indukowaną przez A. Na przykład Wu i in. [129] uzyskali dane proteomiczne sugerujące, że A aktywuje zależną od cykliny kinazę 5 (CDK5), która ostatecznie fosforyluje miejsca asynaptyczne tau.

Agregaty Tau mogą rekrutować i błędnie fałdować naiwne monomeryczne tau, w związku z czym uszkadzają zdrowe tau, rozprzestrzeniając uszkodzenia neuronów w procesie zwanym zaszczepianiem (ryc. 3) [130]. Proces ten ma ogromne znaczenie, ponieważ niedawno odkryto, że zasiew synaptycznego tau rozpoczyna się na długo przed wykryciem patologii w mózgach ludzi z AD [94,131].

Co ciekawe, Dujardin i in. [132] niedawno odkryli, że wyższa aktywność wysiewu niepokojąco koreluje z szybkością postępu klinicznego AD. Co więcej, ta aktywność zaszczepiania była istotnie powiązana z fosforylacją w kilku miejscach, jak wykazały wyniki spektrometrii mas [132].

W rozprzestrzenianiu się uszkodzonego tau biorą udział dwie główne drogi: (1) podróżowanie między neuronami przez synapsy i (2) bezpośrednia translokacja do przestrzeni zewnątrzkomórkowej przez błonę plazmatyczną [94,125,133].

Podobnie jak zewnątrzkomórkowe oligomery A, zewnątrzkomórkowe oligomery tau wyzwalają zaszczepianie i powodują agregację monomerycznego wewnątrzkomórkowego tau i jego tylną nieprawidłową lokalizację do przedziału somatodendrytycznego [134]. Mechanizm ten jest prawdopodobnie związany z wysokim hamowaniem LTP w hipokampie, co zaobserwowali Ondrejcak i in. [135].

Obiecujące jest to, że nowe leczenie farmakologiczne sprzyja wchłanianiu zewnątrzkomórkowych oligomerów tau za pośrednictwem mikrogleju, a zatem blokuje rozprzestrzenianie się patologii tau w neuronach [82]. To osiągnięcie otwiera nowe kierunki badań dotyczących blokowania nieprawidłowego rozprzestrzeniania się tau po jego uwolnieniu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej.

Zwiększenie poziomu acetylacji tau stanowi nowy mechanizm sprzyjający pogorszeniu funkcji poznawczych u pacjentów z AD [136]. Acetylacja różnych lizyn może obejmować różne mechanizmy patologiczne, takie jak akumulacja toksycznych form tau i nasilenie oligomeryzacji tau, co może mieć między innymi znaczący wpływ na kodowanie pamięci zależnej od hipokampa [119,136].

Na przykład acetylacja przy określonych resztach, takich jak K280/K281, ma podwójne i negatywne skutki: utratę funkcji regulacyjnej mikrotubul i wzrost nieprawidłowej agregacji tau [137]. Związane ze zdolnością tau do uwalniania pozakomórkowego i późniejszego rozprzestrzeniania się, interesujące badanie przeprowadzone przez Caballero i współpracowników [138] ujawniło, że acetylacja zmniejsza degradację tau i zwiększa jej zewnątrzkomórkową lokalizację w mózgach osób chorych na AD.

4. Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) jest przewlekłą chorobą neurodegeneracyjną, w której dochodzi do śmierci neuronów dopaminergicznych nerwu czarnego w wyniku połączenia różnych czynników, np. otoczenia, genetyki, stresu oksydacyjnego i/lub starzenia się [139–141].

Postępujący zanik DAmodulacji w zwojach podstawy mózgu (BG) prowadzi do charakterystycznych objawów motorycznych PD, tj. akinezji, spowolnienia ruchowego, drżenia spoczynkowego i sztywności [141]. Zmiany adaptacyjne na poziomie synaptycznym następujące po wyczerpaniu DA odgrywają główną rolę w rozwoju tych objawów.

BG składa się z wzajemnie połączonych obszarów podkorowych uczestniczących w wielu różnorodnych funkcjach mózgu, takich jak między innymi programowanie i wykonywanie motoryczne oraz wybór działań [142].

BG ssaków składa się z prążkowia (STR), zewnętrznego i wewnętrznego segmentu gałki bladej (odpowiednio GPe i GPi), jądra podwzgórza (STN) oraz istoty czarnej pars Compacta i pars reticulate (odpowiednio SNc i SNr) (ryc. 4) [142]. Unerwienie DAergiczne zapewniane przez neurony SNc jest niezbędne do kontrolowania funkcji BG, np. modulowania właściwości synaptycznych (ryc. 4) [143].

Dlatego degeneracja neuronów DA prowadzi do zmian synaptycznych leżących u podstaw pojawienia się objawów motorycznych PD [143,144]. Zarówno synapsy symetryczne, jak i asymetryczne są obecne wzdłuż różnych jąder BG i są modulowane przez zakończenia DAergiczne.

Po odnerwieniu DA w obu synapsach zachodzą poważne zmiany, które leżą u podstaw objawów motorycznych choroby Parkinsona. Tutaj przedstawimy symetrię synaptyczną w różnych jądrach BG i jej zmiany po śmierci DAneuronów.

For more information:1950477648nn@gmail.com