Celowanie w stany zapalne sprzyjające rakowi — czy terapie przeciwzapalne się starzeją? Część 1

Abstrakcyjny

Układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w rozwoju i leczeniu raka. Podczas gdy odporność nabyta może zapobiegać rakowi lub go ograniczać poprzez nadzór immunologiczny, odporność wrodzona i stany zapalne często sprzyjają powstawaniu nowotworów i złośliwej progresji rodzącego się raka. Ostatnia dekada była świadkiem przełożenia wiedzy pochodzącej z przedklinicznych badań odporności przeciwnowotworowej na klinicznie skuteczne, zatwierdzone immunoterapie raka.

Natomiast nadal oczekuje się na pomyślne wdrożenie terapii ukierunkowanych na stany zapalne związane z rakiem. Środki przeciwzapalne mogą nie tylko zapobiegać lub opóźniać wystąpienie raka, ale także poprawiać skuteczność konwencjonalnych terapii i immunoterapii nowej generacji. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu aktualnych postępów klinicznych i wyników eksperymentów potwierdzających użyteczność podejścia przeciwzapalnego w leczeniu litych nowotworów złośliwych. Uzyskanie lepszego zrozumienia mechanistycznego sposobu działania środków przeciwzapalnych i zaprojektowanie skuteczniejszych kombinacji terapeutycznych przyspieszyłoby kliniczne zastosowanie tego podejścia terapeutycznego.

Istnieje ścisły związek między działaniem przeciwzapalnym a odpornością. Główną funkcją układu odpornościowego jest ochrona organizmu przed inwazją obcych patogenów i substancji uszkadzających. Działanie przeciwzapalne jest metodą odpowiedzi układu odpornościowego. W przypadku infekcji lub urazu układ odpornościowy uwalnia szereg czynników zapalnych, które wyzwalają reakcję zapalną, aby poradzić sobie z patogenem lub szkodliwą substancją. Ta odpowiedź zapalna zabija patogeny i usuwa szkodliwy materiał, ale może również prowadzić do zapalnego uszkodzenia tkanek.

Zwykle układ odpornościowy i reakcja zapalna ustępują samoistnie po zakończeniu pracy. Jednak w niektórych przypadkach odpowiedź zapalna może być nadpobudliwa lub przewlekła, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i upośledzenia funkcji odpornościowych. Dlatego utrzymanie prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego i równowagi odpowiedzi przeciwzapalnej jest bardzo ważne dla zdrowia człowieka. Niektóre badania wykazały, że utrzymując zdrowy styl życia, w tym dietę, ćwiczenia fizyczne i dobry sen, można poprawić funkcjonowanie układu odpornościowego i regulować reakcję zapalną, zwiększając w ten sposób zdolność organizmu do przeciwstawiania się chorobom. Dlatego musimy zwrócić szczególną uwagę na poprawę naszej odporności. Cistanche może wzmacniać odporność, a polisacharydy w mięsie mogą regulować odpowiedź immunologiczną ludzkiego układu odpornościowego, poprawiać zdolność komórek odpornościowych do stresu i wzmacniać działanie bakteriobójcze komórek odpornościowych.

Kliknij zalety Cistanche Tubulosa

Zapalenie jest częścią wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na sygnały zagrożenia, uszkodzenie tkanki i/lub infekcję. Przejściowe i prawidłowo zakończone zapalenie jest korzystne, jednak przewlekłe zapalenie zwiększa ryzyko raka1. Liczne czynniki środowiskowe, w tym drobnoustroje rakotwórcze, zanieczyszczenia, uszkadzające tkanki promieniowanie, dym tytoniowy, spaliny silników Diesla, pył zawieszony i czynniki dietetyczne, mogą wywoływać przewlekłe stany zapalne w wielu układach narządów, zwłaszcza tych, które są narażone na działanie środowiska zewnętrznego.

Pozostawione nierozwiązane, przewlekłe reakcje zapalne mogą prowadzić do rozwoju nowotworu1. Zapalenie związane z nowotworem, które pociąga za sobą skomplikowane interakcje między komórkami nabłonkowymi i zrębowymi, może w niektórych przypadkach prowadzić do zmian epigenetycznych, które napędzają progresję złośliwości, a nawet inicjują nowotworzenie.

Bardziej ogólnie jednak, przewlekły stan zapalny powoduje wytwarzanie czynników wzrostu, które wspierają rozwój nowo pojawiających się guzów i powodują, że zachowują się one jak „rany, które się nie goją”2. Strategie chemoprewencyjne zmniejszające stan zapalny, które hamują inicjację lub propagację uporczywego stanu zapalnego, mogą zatem zapobiegać lub opóźniać wystąpienie raka3. Zgłaszano, że leki przeciwzakaźne, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inne powszechnie stosowane leki zmniejszające stan zapalny, takie jak statyny i metformina, zmniejszają ryzyko zachorowania na raka i częstość jego występowania4-8.

Mechanizmy wewnętrzne komórek nowotworowych lub wywołane terapią, w tym zmiany metaboliczne, stres komórkowy i śmierć komórki, również stanowią ważne źródła zapalenia związanego z nowotworem1. Ciągła produkcja różnych cytokin, chemokin i czynników wzrostu w mikrośrodowisku guza (TME) wspiera proliferację, ewolucję i przeżycie komórek nowotworowych, a także unaczynienie guza i dysregulację immunologiczną, z których wszystkie przyczyniają się do progresji guza, inwazji, przerzutów i oporności na terapię. Zatem stosowanie środków przeciwzapalnych, samych lub w połączeniu ze środkami cytotoksycznymi i terapiami celowanymi, jest atrakcyjną strategią leczenia nowotworów wywołanych stanem zapalnym. Takie podejście jest skuteczne w różnych modelach zwierzęcych9-11, chociaż złożoność i plastyczność ludzkich nowotworów i ich ekosystemu stanowią poważne przeszkody, które należy pokonać, aby terapia przeciwzapalna odniosła prawdziwy sukces.

Na przykład hamowanie stanu zapalnego raczej spowalnia wzrost guza niż zabijanie komórek nowotworowych, dlatego musi być połączone z lekami cytotoksycznymi specyficznymi dla raka, aby całkowicie wyeliminować nowotwory. Ponadto, ze względu na wyczerpywanie się ogólnych czynników przeżycia, leki przeciwzapalne mogą wywierać wpływ obserwatora na tkanki nienowotworowe, co z kolei może skutkować nie tylko przebudową TME i opornością na terapię, ale także zwiększoną podatnością komórek niezłośliwych do niespecyficznej cytotoksyczności, która może prowadzić do toksyczności12,13.

W ostatniej dekadzie byliśmy świadkami rozkwitu skutecznych metod leczenia opartych na aktywacji przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, na przykład przy użyciu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) lub genetycznie modyfikowanych limfocytów T14. Takie immunoterapie wywołują trwałe odpowiedzi u części pacjentów; jednakże u zdecydowanej większości pacjentów występuje pierwotna lub nabyta oporność na leczenie.

W wielu przypadkach oporność na immunoterapię można przypisać obecności prozapalnego i immunosupresyjnego TME15 (RAMKA 1). W tym kontekście leki przeciwzapalne, których celem są komórki immunosupresyjne lub cytokiny, mogą sprawić, że rak będzie bardziej podatny na odrzucenie za pośrednictwem układu immunologicznego. Ponadto, podobnie jak w leczeniu chorób autoimmunologicznych, selektywne celowanie w kluczowe czynniki zapalne wywołane immunoterapią może zwiększyć stosunek odpowiedzi do toksyczności, a tym samym poprawić wyniki terapeutyczne. W związku z tym połączenie terapii przeciwzapalnej z immunoterapią może przekształcić się w skuteczne podejście do omijania przeszkód związanych z obecnymi metodami leczenia.

Jako kanoniczna cecha charakterystyczna raka16, stan zapalny wpływa na wszystkie etapy rozwoju i leczenia raka. Centralne mediatory stanu zapalnego regulujące autonomiczną modulację wewnątrzkomórkową raka i komunikację międzykomórkową w obrębie TME zostały omówione w kilku przeglądach1,{3}}. W niniejszym dokumencie korzystamy z postępów podkreślających zastosowanie środków przeciwzapalnych w profilaktyce i/lub leczeniu litych nowotworów złośliwych, samodzielnie lub w połączeniu z innymi metodami terapeutycznymi.

Zamiast badać wszystkie związane z rakiem cechy zapalne i mediatory, omawiamy to, co uważamy za szczególne szanse i zagrożenia dla podejść przeciwzapalnych. Środki antyangiogenne i inhibitory wielu kinaz, z których część wywiera działanie przeciwzapalne, zajmują już ugruntowane miejsce w arsenale leków przeciwnowotworowych i nie zostaną uwzględnione w tym przeglądzie.

Leki przeciwzapalne na raka

Środki przeciwinfekcyjne

Kilka chorób zakaźnych, które skutkują przewlekłym stanem zapalnym, zostało wiarygodnie powiązanych z inicjacją raka2. Zgodnie z tym, środki przeciwinfekcyjne odgrywają ważną rolę w zmniejszaniu obciążenia nowotworami związanymi z zapaleniem (fig. 1).

Terapie przeciwwirusowe.

Obecnie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) pozostają główną przyczyną raka wątrobowokomórkowego (HCC)5. Oprócz bezpośredniego działania onkogennego22, zakażenia HBV lub HCV mogą powodować stany zapalne sprzyjające rakowi. Szczepienia HBV znacznie zmniejszyły globalne obciążenie HCC i nadal to robią; dane z badania populacyjnego wskazują, że częstość występowania HCC w zaszczepionych kohortach urodzeniowych jest o 75% niższa niż w kohortach nieszczepionych23.

Szacuje się, że w przypadku osób zakażonych terapie oparte na interferonie, analogi nukleozydów lub nukleotydów oraz bezpośrednio działające środki przeciwwirusowe, które hamują replikację HBV lub HCV i/lub promują ich eliminację immunologiczną, zmniejszają ryzyko HCC o 50–80 procent 5. Leczenie przeciwwirusowe jest również skuteczne w zmniejszaniu nawrotów choroby i poprawie przeżycia pooperacyjnego u pacjentów z HCC{6}}.

Jednak samo lecznicze leczenie przeciwwirusowe zakażenia HBV lub HCV jest niewystarczające, aby całkowicie zapobiec wystąpieniu lub nawrotowi HCC, prawdopodobnie z powodu obecności marskości wątroby, cukrzycy, nadmiernego spożycia alkoholu, upośledzonej czynności wątroby lub innych cech pacjenta (takich jak wiek, płeć, styl życia) i inne)27-30.

Similarly, >90 procent przypadków raka szyjki macicy można przypisać zakażeniu wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 16, 18, 31, 33, 45, 52 lub 58 (REF.31). Wyniki międzynarodowych randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) wykazały znaczną skuteczność szczepionek przeciwko wirusowi HPV w zwalczaniu zmian przedrakowych szyjki macicy (śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy stopnia 2 plus).

Według szeroko zakrojonej metaanalizy opublikowanej w 2019 r. (REF.32) 5–9 lat szczepień populacyjnych nie tylko zmniejszyło częstość występowania zakażenia HPV, ale także zmniejszyło częstość występowania śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy stopnia 2 plus o 51 procent u badanych dziewcząt w wieku 15-19 lat i o 31 proc. u kobiet w wieku 20-24 lata.

Niedawno wyniki ogólnokrajowego badania przeprowadzonego w Szwecji wykazały, że skumulowana częstość występowania raka szyjki macicy zmniejszyła się z 94 przypadków na 100,000 u nieszczepionych kobiet do 47 przypadków na 100,000 u kobiet zaszczepionych czterowalentną szczepionką przeciw HPV (przeciw HPV typu 6, 11, 16 i 18) w wieku 10–30 lat33. Dlatego szczepienie przeciwko HPV zostało wdrożone w profilaktyce raka szyjki macicy w wielu grupach wiekowych w różnych krajach. Wysoki poziom szczepień w populacji prawdopodobnie doprowadziłby do wyeliminowania raka szyjki macicy6, chociaż nadal brakuje specyficznych leków przeciwwirusowych do leczenia ustalonych infekcji HPV.

Wirus Epsteina-Barra (EBV), pierwszy wirus nowotworowy zidentyfikowany u ludzi, jest związany z rakiem żołądka, rakiem nosogardła i chłoniakiem34. Obecnie jednak nie są dostępne żadne zatwierdzone terapie zapobiegające lub leczące zakażenie EBV, pomimo intensywnych wysiłków badawczych.

Terapie antybakteryjne.

Helicobacter pylori, bakteria przenoszona przez około 50 procent światowej populacji, jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka raka żołądka i dlatego została uznana przez WHO za czynnik rakotwórczy klasy I35. Dane z RCT wskazują, że eradykacja H. pylori za pomocą antybiotyków o szerokim spektrum działania nie tylko zapobiega rakowi żołądka u osób z bezobjawowym zakażeniem lub bez zmian przedrakowych, ale także zmniejsza częstość rozwoju metachronicznego raka żołądka u pacjentów z rakiem żołądka we wczesnym stadium lub u pacjentów z wysokim stopniem zaawansowania gruczolak stopnia 35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 lata38.

Stwierdzono, że bakterie komensalne, takie jak Fusobacterium nucleatum, zwiększają ryzyko rozwoju raka jelita grubego (CRC) i sprzyjają postępowi tej choroby39-42. Co więcej, obliczeniowe badania bioinformatyczne pozwoliły zidentyfikować sygnatury genetyczne drobnoustrojów we krwi lub tkankach nowotworowych, które odróżniają pacjentów z różnymi typami raka od osób wolnych od raka; te sygnatury zapewniają wysokiej rozdzielczości krajobraz drobnoustrojów związanych z rakiem43. Konieczne są jednak dalsze badania w celu ustalenia, czy bakterie te wywołują zapalenie promujące raka.

Działanie przeciwnowotworowe antybiotyków o szerokim spektrum działania wykazano na modelach zwierzęcych, zwłaszcza w modelach raka przewodu pokarmowego41,44,45; jednak obecny brak antybiotyków specyficznych dla gatunku i szkodliwe konsekwencje dysbiozy komensalnej ograniczyły potencjał terapeutyczny modulacji drobnoustrojów u pacjentów z rakiem46. Przyszłe podejście mogłoby obejmować wykorzystanie specyficznych gatunkowo bakteriofagów do selektywnej eliminacji bakterii rakotwórczych lub promujących nowotwory47. Można również rozważyć szczepienie przeciwko określonym drobnoustrojom promującym raka, ale szczepionki przeciwbakteryjne są rzadkie iw większości są nieskuteczne.

Leczenie przeciwgrzybicze.

Zakażenia grzybicze są związane z rakiem płaskonabłonkowym przełyku (ESCC) zarówno u pacjentów z autoimmunologiczną poliendokrynopatią-kandydozą-dystrofią ektodermalną, którzy mają zwiększoną podatność na przewlekłe zakażenia grzybicze, jak iu osób bez choroby autoimmunologicznej48. Odkrycia te sugerują, że leczenie przeciwgrzybicze może być stosowane w celu zmniejszenia częstości występowania ESCC; w rzeczywistości taka terapia miała działanie przeciwnowotworowe w mysim modelu autoimmunologicznej poliendokrynopatii kandydozy-dystrofii ektodermalnej związanej z ESCC48.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ są szeroko stosowane jako leki przeciwgorączkowe, przeciwbólowe lub przeciwpłytkowe (inhibitory agregacji płytek) w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych (CVD), działając poprzez hamowanie aktywności cyklooksygenazy (COX). Jeden z takich NLPZ, aspiryna, został zidentyfikowany jako środek zapobiegający rakowi o szerokim spektrum na podstawie danych z badań klinicznych i epidemiologicznych24 (RYS. 1). Od 2015 roku US Preventive Services Task Force zaleca rutynowe stosowanie aspiryny w profilaktyce CRC wśród osób w wieku 50–59 lat z wysokim ryzykiem CVD i niskim ryzykiem krwawienia49. Systematyczny przegląd i metaanaliza badań obserwacyjnych dotyczących stosowania aspiryny i nowotworów przewodu pokarmowego opublikowanych do marca 2019 r. ujawniły, że osoby regularnie zażywające miały o 27% niższe ryzyko CRC (w 45 badaniach), o 33% niższe ryzyko ESCC (13 badań) 39% mniejsze ryzyko gruczolakoraka przełyku i wpustu żołądka (10 badań), 36% mniejsze ryzyko raka żołądka (14 badań), 38% mniejsze ryzyko raka wątroby i dróg żółciowych (5 badań) i 22% mniejsze ryzyko raka trzustki (15 badań) niż osoby niestosujące7.

Jednak w innych prospektywnych badaniach dużych kohort regularne stosowanie aspiryny nie wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem ryzyka raka trzustki, z wyjątkiem osób z cukrzycą lub wyższym wyjściowym poziomem ogólnoustrojowego stanu zapalnego50. Niemniej jednak właściwości przeciwzapalne aspiryny sprawiają, że jest ona realnym środkiem chemoprewencyjnym dla osób z podwyższonym ryzykiem raka związanego z zapaleniem. W dwóch ogólnokrajowych obserwacyjnych badaniach kohortowych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby w Szwecji lub na Tajwanie51,52 długotrwałe stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (odpowiednio mniejsze lub równe 160 mg lub mniejsze lub równe 100 mg na dobę w równy lub większy niż 90 dni) zmniejszał ryzyko HCC odpowiednio o 31 procent i 29 procent, bez zwiększania ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Wydaje się również, że aspiryna przynosi korzyści pacjentom z dziedzicznym ryzykiem raka: w podwójnie ślepej próbie RCT pacjenci z zespołem Lyncha, którzy zostali przydzieleni do leczenia aspiryną, mieli o 37 procent mniejsze ryzyko rozwoju CRC w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo53.

Analiza danych z dwóch dużych kohortowych prospektywnych badań obserwacyjnych przeprowadzonych w USA wykazała, że ​​regularne stosowanie aspiryny przez co najmniej 6 lat zmniejszyło ogólną częstość występowania raka przewodu pokarmowego o 15 procent i CRC o 19 procent, ale nie miało wpływu na piersi. , prostaty czy raka płuc54. Co więcej, zbiorcze wyniki badań RCT dotyczących profilaktyki CVD (8 kwalifikujących się badań obejmujących 25 570 pacjentów i 674 zgonów z powodu raka) wykazały, że codzienne stosowanie aspiryny łagodziło odległe przerzuty i zgony z powodu niektórych nowotworów, w szczególności gruczolakoraków (zwłaszcza tych, które w chwili rozpoznania nie miały przerzutów) )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 lat) bez CVD, demencji lub niepełnosprawności fizycznej60-62

Celekoksyb i rofekoksyb, dwa selektywne inhibitory COX2, wykazały skuteczność w profilaktyce gruczolaków jelita grubego (lub polipów gruczolakowatych), ale nie są rutynowo zalecane w takich wskazaniach ze względu na poważne ryzyko CVD63-65. Randomizowane badanie fazy II wykazało, że dodanie celekoksybu do chemioradioterapii nie zapewniało poprawy przeżycia całkowitego (OS) ani przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) u pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w III stopniu zaawansowania66. W badaniu z udziałem pacjentów z CRC przedoperacyjne leczenie celekoksybem nie poprawiło odpowiedzi na neoadiuwantową immunoterapię z użyciem przeciwciał anty-PD-1 plus przeciwciał anty-CTLA467, chociaż wyniki badania przedklinicznego wskazują, że hamowanie prostaglandyny E2 (PGE2) synteza (na przykład poprzez genetyczną ablację ekspresji COX) może przezwyciężyć unikanie odpowiedzi immunologicznej w niektórych mysich modelach raka68.

Śródoperacyjne podanie ketorolaku, inhibitora zarówno COX1, jak i COX2, o znaczeniu terapeutycznym, zmniejszyło częstość nawrotów choroby odległej u chorych na raka piersi, zwłaszcza z podwyższonym BMI (powyżej lub równym 25 kg/m2) 69 Stosowanie innych NLPZ innych niż aspiryna, takich jak ibuprofen, również wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem CRC, ale uzasadnione jest dalsze badanie ich ogólnej wartości terapeutycznej w zapobieganiu i/lub leczeniu raka.70

Leki obniżające poziom lipidów

Wysoki poziom LDL w surowicy, kompleksu białkowego obciążonego cholesterolem, może prowadzić do szkodliwych stanów zapalnych. Statyny są inhibitorami reduktazy {{0}}hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), które blokują biosyntezę cholesterolu i są stosowane profilaktycznie w leczeniu CVD. Statyny mają również słabo poznane właściwości przeciwzapalne, które są ważne ze względu na ich działanie ochronne przeciwko CVD i nie były zgłaszane w innych terapiach obniżających poziom cholesterolu71. Wczesne obserwacje związku między stosowaniem statyn a ryzykiem CRC pochodziły z RCT w warunkach CVD71. W populacyjnym badaniu kliniczno-kontrolnym Molecular Epidemiology of CRC72 zgłaszane przez pacjentów stosowanie statyn przez co najmniej 5 lat było istotnie związane z niższym ryzykiem CRC (OR 0,50, 95% CI 0,40–0,63), nawet po uwzględnieniu między innymi obecności lub braku hipercholesterolemii oraz stosowania NLPZ (OR 0,53,95% CI 0,38– 0,74). Retrospektywne badanie kohortowe wykazało, że wcześniejsze stosowanie statyn może zmniejszyć częstość występowania CRC po kolonoskopii 73. Jednak wyniki metaanaliz RCT i innych badań kohortowych wskazują jedynie na niewielki ochronny wpływ statyn na CRC{29}}.

W kohorcie 7657 pacjentów z nowo rozpoznanym CRC stosowanie statyn po rozpoznaniu wiązało się ze zmniejszoną śmiertelnością z powodu raka (w pełni skorygowany HR 0,71, 95% CI 0,61–{{9 }}.84)77. Niemniej jednak, gdy wzięto pod uwagę dodatkowe zmienne zakłócające, ani populacyjne badania kohortowe, ani baza danych Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)–Medicare nie dostarczyły dowodów potwierdzających poprawę przeżycia specyficznego dla raka wśród osób stosujących statyny78,79.

Podobnie jak w przypadku innych podejść do chemoprewencji HCC, bardzo korzystny efekt stosowania statyn zaobserwowano u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby, cukrzycą lub marskością wątroby, natomiast w populacji ogólnej zaobserwowano niższy efekt lub brak statystycznie istotnego efektu80-87. Warto zauważyć, że korzyści związane ze stosowaniem statyn były większe w populacjach azjatyckich niż w populacjach zachodnich. Badania obserwacyjne i próby kliniczne wykazały również, że statyny mogą chronić przed rakiem żołądka związanym z H. pylori zarówno w populacjach azjatyckich, jak i zachodnich88. Potrzebne są dobrze zaprojektowane, prospektywne, wieloośrodkowe badania w celu dalszej walidacji działania chemoprewencyjnego statyn.

Metformina

Cukrzycę typu 2 (T2DM) powiązano ze zwiększoną częstością występowania i śmiertelnością z powodu wielu typów nowotworów, w tym raka jelita grubego, trzustki, wątroby i dróg żółciowych, piersi i endometrium89. Metformina jest doustnym biguanidem stosowanym w leczeniu pierwszego rzutu T2DM. Dane z badań epidemiologicznych i metaanaliz wykazały związek między stosowaniem metforminy a zmniejszoną częstością występowania raka trzustki, raka wątrobowokomórkowego, płuc, jelita grubego i piersi u pacjentów z T2DM89. Warto zauważyć, że systematyczny przegląd obejmujący 10 badań z udziałem łącznie 334 307 pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazał, że stosowanie metforminy wiązało się z 50-procentowym zmniejszeniem ryzyka HCC{13}}. W szczególności związek ten zaobserwowano w metaanalizie badań obserwacyjnych (n=8) po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających, takich jak stosowanie innych leków przeciwcukrzycowych; jednak dowody są nadal niewystarczająco mocne, aby zalecać chemoprewencję z użyciem metforminy u pacjentów z wysokim ryzykiem HCC{16}}. Dlatego potrzebne są dodatkowe badania prospektywne lub obserwacyjne oceniające zdolność metforminy do zmniejszania ryzyka HCC.

Wyniki wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania III fazy z udziałem 151 pacjentów bez cukrzycy, u których wcześniej wykonano endoskopową resekcję jednego lub wielu gruczolaków lub polipów jelita grubego, potwierdzają potencjalną rolę metforminy w zapobieganiu CRC93. W tej grupie leczenie małą dawką metforminy (25{6}} mg na dobę) skutkowało znacznie mniejszą częstością występowania polipów metachronicznych (RR 0,67, 95% CI 0,47 –0,97) lub gruczolaki (RR 0,60, 95% CI 0,40–0,92)93.

Biorąc pod uwagę niski koszt i dobry profil bezpieczeństwa (najpoważniejszym powikłaniem jest kwasica mleczanowa, z częstością około 3–10 przypadków na 100,{3}} osobolat)94, metformina była szeroko badana jako możliwy środek terapeutyczny i środek chemoprewencyjny w różnych stanach nowotworowych95 (RYS. 1). Działanie przeciwnowotworowe metforminy jest oceniane w licznych trwających badaniach fazy II i III (tabela uzupełniająca 1).

Na przykład badane jest jednoczesne stosowanie metforminy i małej dawki kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce trzeciorzędowej (aby uniknąć nawrotu choroby) po resekcji CRC w stadium I–III (NCT03047837) 96. Zachęcająco w otwartym badaniu fazy II obejmujących pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR97, dodanie metforminy do leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR znacząco wydłużyło PFS (mediana 13,1 miesiąca w porównaniu z 9,9 miesiąca w przypadku samych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR; P {{14} },03) i OS (odpowiednio mediana 31,7 miesiąca w porównaniu z 17,5 miesiąca; P=0,02).

Ukierunkowane środki przeciwzapalne

antagoniści IL-1.

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy CANTOS, którego głównym celem było zbadanie skuteczności kanakinumabu przeciwciała anty-IL{3}} w zapobieganiu nawrotom CVD, stwierdzono, że ta terapia przeciwzapalna ma nieoczekiwane działanie w zapobieganiu rakowi płuc98. Badanie CANTOS obejmowało 10 061 pacjentów z miażdżycą tętnic, przebytym zawałem mięśnia sercowego i wysokim stężeniem białka C-reaktywnego (CRP; większe lub równe 2 mg/l) w surowicy, u których nie stwierdzono zdiagnozowany wcześniej rak. Warto zauważyć, że terapia kanakinumabem doprowadziła do zależnego od dawki zmniejszenia poziomów krążącego CRP i IL-6. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 3,7 roku, kanakinumab (300 mg podskórnie co 3 miesiące) był związany z 67-procentowym zmniejszeniem częstości występowania raka płuc (p < 0,0001), przy czym 39-procentowe zmniejszenie obserwowano również przy dawce 150 mg (p =0},034), a także z 77-procentową redukcją śmiertelności z powodu raka płuc (P=0,0002) w porównaniu z placebo. Jednak śmiertelne infekcje lub posocznica występowały częściej w przypadku kanakinumabu niż w przypadku placebo, co uzasadnia ostrożność. Trwają dalsze badania specjalnie zaprojektowane w celu oceny skuteczności kanakinumabu w zapobieganiu i leczeniu raka (tabela uzupełniająca 1).

Pierwsze w swojej klasie przeciwciało monoklonalne MABp1 anty-IL{3}} zostało opracowane w celu zwalczania ogólnoustrojowego stanu zapalnego w raku. Dane z badań fazy I–III wskazują, że MABp1 jest dobrze tolerowany, nie obserwuje się toksyczności ograniczającej dawkę i może prowadzić do stabilizacji choroby i objawów (beztłuszczowej masy ciała i/lub bólu, zmęczenia lub jadłowstrętu) u pacjentów z różnym leczeniem -oporne guzy lite w zaawansowanym stadium99,100. Badacze badania III fazy tego leku99,100, w którym uczestniczyli w szczególności pacjenci z CRC opornym na oksaliplatynę i irynotekan, doszli do wniosku, że MABp1 stanowi nowy standard w leczeniu zaawansowanego CRC.

Blokada szlaku TNF.

Środki oparte na przeciwciałach monoklonalnych ukierunkowane na TNF (infliksymab) lub jego receptor (etanercept) zostały również przetestowane pod kątem tolerancji i aktywności biologicznej u pacjentów z zaawansowanymi stadiami raka; zaobserwowane efekty terapeutyczne były niewielkie, chociaż blokada sygnalizacji TNF mogła przyczynić się do stabilizacji choroby101-105. ICI są często związane ze zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego (irAE), takimi jak zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego106. Infliksymab zaleca się w leczeniu irAE opornych na glikokortykosteroidy107. Ponadto leczenie zaawansowanego czerniaka infliksymabem lub certolizumabem (innym lekiem anty-TNF opartym na przeciwciałach monoklonalnych), podawanymi jednocześnie z przeciwciałem anty-CTLA4 ipilimumabem i przeciwciałem anty-PD-1 niwolumabem, jest obecnie oceniany w badaniu fazy Ib (NCT03293784). Warto zauważyć, że terapia anty-TNF może nie być możliwa u pacjentów z zapaleniem wątroby, biorąc pod uwagę nieodzowną rolę sygnalizacji TNF-TNFR1 w regeneracji wątroby108.

Agenci anty-IL{1}}.

IL{0}} jest jedną z najważniejszych cytokin łączących sprzyjający nowotworom stan zapalny i immunosupresję109. Leki anty-IL{4}}, które są rutynowo stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, zostały przetestowane w zastosowaniach przeciwnowotworowych. Jednak w kilku fazach badań klinicznych I–II odpowiedź kliniczna na przeciwciała anty-IL-6R tocilizumab lub przeciwciała anty-IL-6 kanakinumab i siltuksymab była słaba u pacjentów z prostatą, raka płuc lub piersi, szpiczaka mnogiego lub kacheksji związanej z rakiem (przegląd wcześniej109,110). Tak więc monoterapia lekami ukierunkowanymi na IL{12}} może mieć ograniczoną aktywność wobec guzów litych u pacjentów nie poddanych stratyfikacji, chociaż terapia anty-IL{15}} jest skuteczna w odwracaniu irAE spowodowanych immunoterapią111. W szczególności tocilizumab został zatwierdzony do leczenia zespołu uwalniania cytokin (CRS) związanego z terapią limfocytami T chimerycznego receptora antygenu (CAR)112.

Hamowanie sygnalizacji TGF.

Terapie ukierunkowane na transformujący czynnik wzrostu (TGF) były również rozważane w leczeniu raka. Wykazano, że galunisertib, drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy TGF R1, jest bezpieczny u pacjentów z różnymi nowotworami113. Alisertib podawany w skojarzeniu z gemcytabiną pacjentom z nieoperacyjnym gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDAC) lub z sorafenibem pacjentom z zaawansowanym HCC, miał niewielką aktywność terapeutyczną114,115. W oczekiwaniu na wyniki badań z użyciem alizertib, opracowano silniejsze i bardziej specyficzne drobnocząsteczkowe inhibitory TGF R1, które są testowane w połączeniu z chemioterapią lub nowymi metodami immunoterapii (tabela uzupełniająca 1). Ponadto przeciwciała anty-TGF swoiste dla izoform, pan-TGF lub dwufunkcyjne przeciwciała anty-PD-L1-TGF R2 są testowane w badaniach fazy I różnych wskazań przeciwnowotworowych116.

Celowanie w cytokiny pośredniczące w TAM i MDSC.

Przeciwciała lub inni antagoniści ukierunkowani na receptor czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF1R), receptor chemokin CC 2 (CCR2) lub CCR5, które mogą zubożać makrofagi związane z nowotworem (TAM) lub w inny sposób znosić ich immunosupresyjne działanie zapalne, są bezpieczne i tolerowane w I fazie badań117-120. Chociaż przeciwciała anty-CSF1R nie wykazywały silnej aktywności przeciwnowotworowej ani same, ani w połączeniu z chemioterapią117,118, antagonizm CCR2 (REF.119) i CCR5 (REF.120) prowadził do obiektywnych odpowiedzi klinicznych u pacjentów z zaawansowanym stadium PDAC lub CRC, odpowiednio. Ze względu na ich potencjał immunomodulacyjny, te środki ukierunkowane na TAM są również badane pod kątem potencjalnej synergii z ICI121.

Receptor chemokiny 1 CXC (CXCR1) i antagonista CXCR2 SX-682, który został zaprojektowany w celu przerwania przemieszczania komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC) do guzów, jest testowany w połączeniu z pembrolizumabem (anty-PD przeciwciało -1) w badaniu fazy I/II z udziałem pacjentów z czerniakiem z przerzutami (NCT03161431). Ponadto dane z badania COMBAT (NCT02826486) wskazują, że antagonista CXCR4 BL-8040 zmniejsza liczbę MDSC i zwiększa naciek nowotworu przez limfocyty T CD8 plus, przy czym dowody wskazują również, że ten środek może współpracować z pembrolizumabem w celu poprawy przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej i skuteczność chemioterapii u pacjentów z PDAC122.

Naturalne suplementy przeciwzapalne

Oprócz leków omówionych powyżej, niektóre naturalne związki mogą również pomóc w kontrolowaniu stanu zapalnego i raka. Jako przeciwutleniacz i przeciwzapalny suplement diety, witamina C była szeroko badana pod kątem potencjalnego działania przeciwnowotworowego. Jednak współczesne dane wskazują, że farmakologiczna witamina C może zwiększać cytotoksyczność i wrażliwość terapeutyczną komórek nowotworowych tylko wtedy, gdy jest podawana dożylnie w dużych dawkach i że wywiera działanie przeciwnowotworowe przede wszystkim poprzez działanie prooksydacyjne, a nie przeciwutleniające123.

Witamina D może regulować układ odpornościowy gospodarza, wzmacniając odpowiedzi immunologiczne, jak również osłabiając szkodliwe reakcje zapalne124. Wyniki kilku prospektywnych badań obserwacyjnych wskazują, że poziomy w osoczu głównej krążącej postaci witaminy D, 25-hydroksywitaminy D, są odwrotnie proporcjonalne do ryzyka CRC i raka prostaty125-127. Stężenia witaminy D przed leczeniem były również związane z PFS i OS u pacjentów z zaawansowanym stadium CRC lub chłoniakiem Hodgkina, którzy otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu128,129. Jednak profilaktyczna korzyść suplementacji witaminy D pozostaje wątpliwa.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >odpowiednio 55 lat), suplementacja witaminy D (2, 000 IU dziennie) przez medianę 5,3 roku nie wiązała się ze zmniejszoną częstością występowania raka inwazyjnego w porównaniu z placebo131.

Wyniki metaanalizy 52 RCT z udziałem 75 454 uczestników sugerują, że suplementacja witaminy D może zmniejszyć ryzyko zgonu z powodu raka o 16 procent. CRC, dodanie wysokiej dawki (8,000 j.m. dziennie przez 14 dni, a następnie 4,000 j.m. dziennie) w porównaniu ze standardową dawką (400 j.m. dziennie) witaminy D do standardowego chemioterapia nie spowodowała statystycznie istotnej różnicy w PFS (chociaż w analizie wieloczynnikowej zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w PFS)133. Podobnie w randomizowanym, jednoośrodkowym badaniu AMATERASU u pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego, pooperacyjna suplementacja witaminy D nie skutkowała poprawą 5-letniego przeżycia wolnego od nawrotów lub OS w porównaniu z placebo134. Zgodnie z przeciwzapalnymi właściwościami witaminy D, spożycie tej witaminy zostało skorelowane ze zmniejszonym ryzykiem zapalenia jelita grubego związanego z ICI135.

Podawanie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych omega-3, przeciwzapalnego suplementu diety, często badanego równolegle z witaminą D, nie jest skuteczne w profilaktyce raka136,137. Jednak suplementacja omega{5}} została powiązana ze zmniejszonym ryzykiem gruczolaków jelita grubego wśród osób z niskim wyjściowym poziomem tych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz w populacji afroamerykańskiej (OR 0,59, 95 procent CI 0.35–1.00)137. Podobnie badanie seAFOod Polyp Prevention nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego (lepszego wskaźnika wykrywania gruczolaków), ale zasugerowało, że wielonienasycony kwas tłuszczowy omega{15}}, kwas eikozapentaenowy, ma działanie chemoprewencyjne w zmniejszaniu liczby nawrotów gruczolaka138. Warto zauważyć, że w badaniach nad innymi suplementami diety uzyskano sprzeczne wyniki, w tym -karoten, -tokoferol (witamina E), selen, witamina B12 i kwas foliowy, z których niektóre były nawet związane ze zwiększonym ryzykiem raka lub zmniejszoną odpowiedzią na chemioterapię38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 lat nie zmniejszyło częstości występowania raka żołądka, ale istotnie zmniejszyło śmiertelność z powodu tej choroby (HR 0,66, 95% CI 0,43–1,00)38.

Jako naturalny alkaloid pochodzenia roślinnego o właściwościach przeciwutleniających i przeciwbakteryjnych, berberyna może mieć szeroki zakres korzyści terapeutycznych dla pacjentów z chorobami układu pokarmowego lub metabolicznymi. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo RCT, berberyna w dawce 0,3 g dwa razy dziennie znacząco zmniejszyła częstość nawrotów gruczolaka jelita grubego i zmian polipowatych po polipektomii (RR 0,77, 95% CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Biorąc pod uwagę dość krótki okres obserwacji tego badania (2 lata), zdolność berberyny do zapobiegania występowaniu zaawansowanych gruczolaków jelita grubego lub CRC pozostaje do ustalenia.

For more information:1950477648nn@gmail.com