Celowanie w modyfikacje potranslacyjne w celu poprawy terapii kombinatorycznych w raku piersi: rola fukozylacji, część 2

3. Fukozylacja jako cel leku: od badań przedklinicznych do tłumaczenia klinicznego

3.1. Specyficzne inhibitory fukozylacji

Wykazano, że wyciszanie FUT8 przez RNAi zmniejsza fukozylację rdzenia komórek nowotworowych i funkcjonalnie hamuje ich migrację i inwazję in vitro [10,18], a także zdolność wzrostu guza in vivo [18]. Aby zapewnić pacjentom wykonalne protokoły leczenia, strategii inżynierii genetycznej nie można bezpośrednio przełożyć na kliniki i potrzebny jest wygodny lek.

Fukoza jest bardzo szczególnym związkiem polisacharydowym, a jego struktura molekularna zawiera dużą liczbę grup siarczanowych. Fukoza rdzeniowa jest najbardziej stabilną i złożoną strukturą wśród fukozy. Pełni wiele ważnych funkcji biologicznych, z których najważniejszą jest wpływ na układ odpornościowy.

Rola fukozy rdzeniowej w układzie odpornościowym jest realizowana głównie poprzez szlak sygnałowy interferonu (IFN). Interferon jest ważną biologiczną cząsteczką sygnałową, która może aktywować wrodzony układ odpornościowy i adaptacyjny układ odpornościowy, działając w ten sposób przeciw wirusom, przeciwnowotworom i innym efektom. Rdzeń fukozy może poprawić zdolności przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe układu odpornościowego poprzez szlak sygnałowy interferonu, wzmacniając w ten sposób ludzką odporność.

Oprócz wzmacniania odporności, fukoza rdzeniowa może również poprawiać odporność organizmu poprzez inne mechanizmy. Na przykład może obniżyć poziom cukru we krwi, obniżyć poziom lipidów we krwi i zmniejszyć częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych. Jednocześnie rdzeń fukozy ma również różne działania biologiczne, takie jak przeciwzapalne i przeciwutleniające, które mogą pomóc organizmowi oprzeć się inwazji różnych chorób.

W życiu codziennym możesz wzmocnić odporność swojego organizmu, jedząc pokarmy zawierające fukozę. Na przykład wodorosty, wodorosty, wodorosty itp. to pokarmy bogate w fukozę, która może pomóc organizmowi uzyskać wystarczającą ilość fukozy, aby poprawić odporność.

Krótko mówiąc, fukoza rdzeniowa jest bardzo ważną substancją biologicznie czynną, która odgrywa ważną rolę w poprawie odporności człowieka. Powinniśmy zwiększyć spożycie fukozy przez organizm poprzez odpowiednie dostosowanie diety, aby pomóc organizmowi wzmocnić odporność oraz zapobiegać i leczyć różne choroby. Z tego punktu widzenia musimy poprawić naszą odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ Cistanche ma również działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe, co może wzmocnić zdolność układu odpornościowego do walki i poprawić odporność organizmu.

Kliknij zalety Cistanche Tubulosa

Obecnie najbardziej obiecującą strategią zmniejszania fukozylacji w raku jest opracowanie działających doustnie analogów fukozy, które konkurują z fizjologiczną fukozą w aparacie Golgiego i pochłaniają maszynerię fukozylotransferazy [56]. W tym kontekście 2-Fluoro-fukoza (2FF), przepuszczalna dla komórek fluorowana pochodna fukozy, została przetestowana zarówno w modelach przedklinicznych, jak i na ludziach, jako lek na różne rodzaje raka po podaniu doustnym podawanie dootrzewnowe (IP) lub dożylne (IV) (Tabela 1).

3.2. 2FF Zastosowanie w różnych nowotworach

Według naszej wiedzy, Okeley i in. jako pierwsi przetestowali 2FF in vivo i wykazali skuteczność różnych związków we wzmacnianiu aktywności ADCC przeciwciał monoklonalnych (MAb) i indukowaniu odwracalnej neutrofilii, a także wykazali, że lek ma bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe w modelach chłoniaka i raka jelita grubego [58 ]. Uzyskali systematyczne dane na temat tolerancji i biodostępności dla schematów podawania doustnego (woda pitna lub przez zgłębnik), IP i IV, torując drogę do przyszłych badań [58]. 2FF oceniano w kontekście raka wątrobowokomórkowego, gdzie zwiększone poziomy fukozylacji rdzenia są już związane z gorszymi wynikami [11]. W wyniku wykazania znaczącego hamowania proliferacji komórek HepG2 i migracji komórek za pośrednictwem integryny in vitro, Zhou i in. stwierdzili, że po zaszczepieniu komórek HepG2 traktowanych wstępnie 2FF, a następnie wstrzykniętych lekami do guza, objętość guza konsekwentnie zmniejszała się w podskórnych modelach HCC [11].

Zgodnie z tymi ustaleniami Pieri i in. badali rolę fukozylacji rdzenia w mezenchymalnej podgrupie glejaka wielopostaciowego (GBM), związanej z gorszym rokowaniem i opornością na chemioradioterapię [18]. W ortotopowych ksenoprzeszczepach ludzkiego GBM 2FF podawany do guza za pomocą pomp mikroinfuzyjnych skutkował znacznie zmniejszoną objętością guza i zwiększonym przeżyciem. Ponadto profilowanie glikoproteomiczne komórek GBM pochodzących od pacjentów ujawniło wysoki poziom fukozylowanych białek rdzeniowych związanych z adhezją macierzy zewnątrzkomórkowej i szlakami sygnałowymi, w których pośredniczą integryny, podstawowymi mediatorami agresywności nowotworu, które są wyłączane przez leczenie 2FF [18].

Oprócz testowania 2FF jako monoterapii, obiecujące okazały się również podejścia kombinatoryczne z immunoterapiami. Opierając się na odkryciu, że fukozylacja rdzenia jest wymagana do prawidłowej ekspresji PD1 i interakcji ligand-receptor, Okada i in. dostroili potranslacyjne mechanizmy regulacyjne PD1, aby zoptymalizować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną [61]. W szczególności 2FF osłabiał ekspresję PD1 w limfocytach T i wzmacniał ich przeciwnowotworowy atak na czerniaka, dodatkowo wspierając jego zastosowanie w połączeniu z pembrolizumabem [61].

3.3. Skoncentruj się na zastosowaniu 2FF w raku piersi

Wykazano, że dwa odmienne genetycznie transgeniczne modele raka piersi odnoszą korzyści z terapeutycznego hamowania fukozylacji przez 2FF – TgMMTV-neu (HER2 plus luminalny B) i C3(1)-Tag (podstawowy) [63]. W porównaniu z tymi wyizolowanymi z myszy nieleczonych, IgG wyizolowane z leczonych myszy wykazywały zwiększoną lizę komórek nowotworowych, co sugeruje zwiększoną funkcję ADCC i reaktogenność specyficzną dla nowotworu. Co więcej, leczenie 2FF w dwóch różnych dawkach w profilaktycznych eksperymentach przeciwnowotworowych opóźniło tworzenie się guza, zapobiegło rozwojowi raka w 33 procentach modeli TgMMTV-neu i 26 procentach modeli C3 (1)-Tag oraz wzmocniło reaktogenność splenocytów po ekspozycji na nowotwór- lizat. Ponadto poziom cytokin prozapalnych (takich jak interleukina-6, IL-6; IL12-p40 i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, G-CSF) był podwyższony w całym organizmie. Co ważne, efekt przeciwnowotworowy 2FF był znacznie zmniejszony po wyczerpaniu limfocytów T CD4, co sugeruje aktywną rolę układu odpornościowego w pośredniczeniu w aktywności przeciwnowotworowej po zahamowaniu fukozylacji [63].

Rola fukozylacji w modulowaniu odporności przeciwnowotworowej i łączeniu podejść terapeutycznych została również scharakteryzowana w przedklinicznym modelu TNBC, głównie z wykorzystaniem komórek 4T1 [65]. W tej pracy Huang i in. po raz pierwszy potwierdzili, że nadmierna glikozylacja immunosupresyjnego białka punktu kontrolnego B7-H3, obecnego na komórkach nowotworowych i/lub prezentujących antygen, zachowuje negatywną wartość prognostyczną u pacjentów z TNBC. N-glikozylacja B7-H3 w motywach Asn-X-Ser/Thr (gdzie X oznacza dowolny aminokwas z wyjątkiem proliny) prowadzi do zwiększonej stabilizacji i ekspresji błonowej. Wykazano, że kluczowym enzymem zaangażowanym w ten etap glikozylacji jest FUT8, który dodatnio korelował z ekspresją mRNA B7-}H3, ale nie z transkrypcją, a także korelował z gorszym rokowaniem u pacjentów z TNBC. W wyniku oceny ekspresji immunohistochemicznej (IHC) FUT8 według intensywności błony i odsetka komórek dodatnich, pacjentów podzielono prawie równo na grupy niskie i wysokie, co wskazuje, że ekspresja FUT8 u pacjentów z TNBC jest przypuszczalnie heterogenna.

Funkcjonalnie fukozylacja rdzenia B7-H3 doprowadziła do zmniejszenia zaangażowania układu odpornościowego, o czym świadczą eksperymenty in vitro i in vivo. Zarówno guz B7-H3 typu dzikiego, jak i B7-H3-4NQ rosły podobnie u myszy SCID, ale ten pierwszy wykazywał szybszą kinetykę u syngenicznych, immunokompetentnych myszy BALB/c. Guzy typu dzikiego B7-}H3 miały również zmniejszony naciek limfocytów T, zarówno CTL, jak i CD4, jak również komórek NK. Aby dodatkowo potwierdzić te wyniki, leczenie guzów B7-H3 typu dzikiego u myszy syngenicznych zarówno inhibitorem fukozylacji rdzenia 2FF, jak i mAb anty-PDL1 spowodowało zmniejszenie kinetyki wzrostu guza, zmniejszenie B7-H3 na komórkach nowotworowych oraz w zwiększonym naciekaniu IFN plus komórek NK oraz IFN plus limfocyty T CD8 lub CD4 [65].

Ogólnie rzecz biorąc, badania te dostarczają dowodów na to, że fukozylacja rdzenia odgrywa znaczącą rolę w biologii guza, inwazyjności, wysiewaniu przerzutów, a także w interakcjach immunologicznych guza. Badania wspierają stosowanie inhibitorów fukozylacji, w tym 2FF, w różnych sytuacjach klinicznych, w tym raka piersi, samodzielnie lub w połączeniu z terapiami immunostymulującymi.

3.4. Pierwsze badanie kliniczne oparte na 2FF

Powyższe dane przedkliniczne skłoniły do ​​przeprowadzenia badań klinicznych 2FF w badaniu klinicznym Firstin-Human, First-in-Class, Phase 1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem (NCT02952989) [66]. Do badania włączono ogółem 46 pacjentów, głównie (33/46) w części A grupy monoterapii ze zwiększaniem dawki. Wykazano profil farmakokinetyczny proporcjonalny do dawki, z docelowym hamowaniem fukozylacji, z określeniem maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) wynoszącej 10 g na dobę. Zgodnie z kryteriami RECIST v1.1, 10 pacjentek (36 procent) osiągnęło stabilizację choroby po 10 cyklach spośród 28 pacjentek ocenianych pod kątem odpowiedzi w części A, z których jedna pacjentka z potrójnie ujemnym rakiem piersi wykazała 51-procentową redukcję choroby i częściową odpowiedź (PR) w oparciu o kryteria RECIST związane z odpornością. Podczas gdy nudności, zmęczenie i biegunka były najczęstszymi objawami toksyczności (47 procent) w części A i części C, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (stopień 2-5) wykryto u 16 procent (5/32) i 14 procent (1/7) chorych pomimo równoczesnego profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego, co doprowadziło do wcześniejszego przerwania badania [66]. W wyniku tych doświadczeń stwierdzono, że doustny inhibitor fukozylacji 2FF ma obiecujące działanie przeciwnowotworowe, które w przyszłości może być wykorzystane w klinice w monoterapii lub w połączeniu z innymi terapiami. Wymagany jest jednak dokładniejszy dobór pacjentów, alternatywna profilaktyka lekami zakrzepowo-zatorowymi i/lub inhibitory drugiej generacji.

4. Interakcja fukozylacji z układem odpornościowym i szlakami hormonalnymi

4.1. makrofagi

Makrofagi odgrywają kluczową rolę w wielu procesach immunologicznych i związanych z rakiem, takich jak pobieranie i prezentacja antygenu, angiogeneza, wysiewanie przerzutów i oporność na chemioterapię [67,68]. Modulują mikrośrodowisko poprzez integrację wielu sygnałów, a zakres ich modulacji waha się od polaryzacji zapalnej, podobnej do M{3}}, do immunomodulującej, podobnej do M2- polaryzacji [69].

Komórki błony maziowej pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) wykazują ekspresję końcowej fukozylacji, ale nie rdzeniowej fukozylacji i ta ekspresja pozytywnie koreluje z czynnikiem martwicy nowotworu alfa (TNF). In vitro hamowanie końcowej fukozylacji przez 2-deoksy-D-galaktozę (2-}Dgal), blokujące enzymy FUT1/2, skutkowało zahamowaniem różnicowania M1 i polaryzacji M1 do M2. In vivo 2-D-gal radykalnie zmniejszyło występowanie zapalenia stawów wywołanego kolagenem II [70]. Makrofagi Fut8 KO wykazywały również zmienioną ekspresję CD14 i receptora Toll-podobnego (TLR) 2 i 4 osi w eksperymentalnym modelu stymulacji lipopolisacharydem (LPS). W rezultacie myszy, którym przeszczepiono hematopoetyczny szpik kostny Fut8 KO, wykazywały zwiększoną odporność na zapalenie [71]. Ponadto makrofagi reprezentują jedną z największych populacji leukocytów w różnych mikrośrodowiskach guza i zostały opisane jako wykazujące niezwykłe wzorce glikozylacji, które z kolei zostały zaproponowane jako potencjalne cele terapeutyczne [72-75].

4.2. Limfocyty T i B

Glikozylacja jest uznanym modulatorem funkcji limfocytów, od autoimmunizacji po aktywację komórek i homeostazę [76]. O-fukozylacja reguluje rozwój limfocytów T, jak również specyfikację losu komórek limfoidalnych/szpikowych u prekursorów hematopoezy poprzez sygnalizację Notch [77]. Myszy Fx KO wykazują ekspansję mielopoezy i skurcz limfopoezy [78]. O-fukozylacja Notch1/2 przez proteinową O-fukozylotransferazę 1 (PO-FUT1) promuje rozwój komórek B i tymocytów, jednocześnie odwracając wybuch mieloproliferacyjny u myszy z nokautem Pofut1 [79].

Ponadto wykazano, że fukozylacja ex vivo cytotoksycznych limfocytów T (CTL), nie wpływając na specyficzność docelową, zwiększa zasiedlanie i zabijanie komórek nowotworowych [80]. Co ciekawe, chociaż zaproponowano, że szerokie hamowanie fukozylacji przez 2-fluorofukozę (2FF) pozytywnie wpływa na zaangażowanie i regulację receptora limfocytów T (TCR) [81], fukozylacja rdzenia łańcucha ciężkiego receptora limfocytów B (BCR) jest potrzebna do prawidłowego rozwoju limfocytów B i przejścia ze stadium pro-B. Ponadto myszy Fut8 KO wykazują zmniejszoną produkcję immunoglobulin (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Ponadto produkcja IgG ulega poprawie po rozpoznaniu fukozy przez DC-SIGN na komórkach dendrytycznych (DC), ułatwiając różnicowanie komórek pomocniczych pęcherzyka T (TFH) [84]

Wreszcie, fukozylacja rdzenia wpływa na immunologicznie istotne koreceptory, wpływając w ten sposób na cykl odporności na raka. Receptor zaprogramowanej śmierci 1 (PD{3}}) jest rzeczywiście regulowany przez modyfikacje potranslacyjne, takie jak fukozylacja rdzenia, i wykazano, że blokowanie go w przedklinicznym modelu czerniaka przy użyciu 2FF wzmacnia limfocyty T- napędzana odporność przeciwnowotworowa poprzez zmniejszenie ekspresji błonowej PD{9}} [61].

4.3. przeciwciała

Chociaż przeciwciała wykazują wysoce konserwatywne struktury, ze zmiennymi łańcuchami ciężkimi i lekkimi nadającymi specyficzność, wykazano, że modyfikacje potranslacyjne znacząco wpływają na ich funkcje efektorowe, przy czym fukozylacja jest najbardziej badana [85-87]. Afukozylowane glikany Fc wykazują wysokie powinowactwo do glikanów FcgRIIIa, zwiększając cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) [88,89], a ta właściwość jest już wykorzystywana w inżynierii leków, podobnie jak w przypadku Amivantamabu, przeciwciała bispecyficznego [90,91]. Ekspozycja na 2FF in vivo została powiązana z wytwarzaniem fukozylowanej IgG i wykazywała działanie przeciwnowotworowe zarówno w modelach syngenicznych, jak i heteroprzeszczepów [58]. Osoby z różnych regionów geograficznych mają różne profile glikozylacji Ig [92]; w przeciwieństwie do tego, szczepionki z wektorami wirusowymi mogą wytwarzać podobne specyficzne dla antygenu profile glikozylacji IgG, na które mają wpływ bodźce zapalne po szczepieniu limfocytami B [93].

Istnieją również dowody wskazujące na to, że fukozylacja Ig odgrywa rolę w chorobach zakaźnych, z obniżonym poziomem stwierdzonym u elitarnych osób kontrolujących HIV [94] oraz powiązanie między dengą a nasileniem COVID{1}} [95,96]. Co ciekawe, fukozylowana anty-SARS-CoV2 Ig zwiększała stan zapalny poprzez aktywację makrofagów i wywoływała stany prozakrzepowe [97,98].

4.4. Szlaki hormonalne

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety wykazali, że estrogen reguluje skład glikomiczny IgG. Rzeczywiście, kobiety po menopauzie wykazują zwiększone prozapalne glikoformy IgG pozbawione końcowej galaktozy. Takie galaktozylowane IgG wykazują zwiększone wiązanie dopełniacza poprzez szlaki lektynowe i ADCC. Co ciekawe, wykazano również, że aromatyzacja testosteronu powoduje takie zdarzenia związane z estradiolem u mężczyzn [99].

Ponadto stwierdzono, że okres okołomenopauzalny jest związany ze zmniejszoną galaktozylacją glikanów i zwiększoną fukozylacją rdzenia IgG poprzez badanie zmian glikomu IgG. Oprócz promowania zapalenia o niskim stopniu złośliwości z powodu utraty galaktozylacji, zwiększona fukozylacja rdzenia została również powiązana z mniej wydajnymi efektorami Ig [100].

Ogólnie rzecz biorąc, dane te pokazują rozległą zależność między układami odpornościowymi / hormonalnymi a fukozylacją białek, podkreślając istotną rolę takich modyfikacji potranslacyjnych w odpowiednich procesach fizjologicznych w warunkach zdrowych i chorych oraz sugerując możliwe nowe biomarkery do zbadania, jak również luki terapeutyczne być adresowanym.

5. Dyskusja

Guzy lite wykorzystują wiele złożonych mechanizmów, aby ułatwić wzrost komórek, przystosować się do wrogiego środowiska, uniknąć rozpoznania immunologicznego i rozwinąć oporność na różne podejścia terapeutyczne. Wiele z tych cech jest wspólnych dla różnych nowotworów złośliwych i zostało dokładnie scharakteryzowanych, co ostatecznie doprowadziło do identyfikacji nowych, dostosowanych podejść terapeutycznych [101]. Guzy lite często rozwijają niedotlenione, w dużej mierze immunosupresyjne mikrośrodowisko guza (TME), które ostatecznie stanowi przeszkodę nie do pokonania dla terapii przeciwnowotworowych, w tym terapii komórkowych [102,103]. Ponadto wykazano, że nowotwory złośliwe przejmują modyfikacje potranslacyjne, takie jak glikozylacja i fukozylacja, w celu zablokowania komunikacji między komórkami [104,105].

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że fukozylacja odgrywa rolę w regulacji układu odpornościowego i hormonalnego w warunkach fizjologicznych, ale pozostaje wiele pytań, zwłaszcza jeśli chodzi o duże prospektywne badania populacyjne. Ponadto fukozylacja została również przekonująco zidentyfikowana jako cecha związana z rakiem, umożliwiająca inwazyjność guza, agresywność, angiogenezę i unikanie odporności w kilku litych nowotworach złośliwych [6]. Próbki kliniczne od pacjentów z rakiem piersi również ujawniły przesadne PTM rdzeniowo-fukozowe po progresji choroby i rozprzestrzenianiu się przerzutów. Ponadto farmakologiczne hamowanie fukozylacji w różnych przedklinicznych modelach raka piersi wykazało znaczącą aktywność przeciwnowotworową, również powiązaną z odpowiedziami immunologicznymi [10,18,56,58]. Zgodnie z tym udokumentowano również synergizm między inhibitorem fukozylacji 2FF a blokerami immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD1, co stanowi wskazówkę dla hipotetycznych strategii leczenia kombinatorycznego [61].

Do tej pory fukozylowane białka były w dużej mierze niezbadane jako prognostyczny lub predykcyjny biomarker. Podczas gdy u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym wykazano, że poziom fukozylowanej, a nie całkowitej alfa-fetoproteiny jest bardziej specyficznie związany z progresją raka [21], obecnie nie istnieje taki specyficzny biomarker dla raka piersi. Biorąc to pod uwagę, badanie osobliwych fukozylowanych biomarkerów miałoby wielką wartość kliniczną, zwłaszcza w obszarach niezaspokojonych potrzeb klinicznych, takich jak podejmowanie decyzji klinicznych dotyczących leczenia uzupełniającego.

Sugerowano, że fukozylacja, aw szczególności fukozylacja rdzenia, jest nowszą cechą charakterystyczną raka, która może wpływać na komunikację między komórkami, sprzyjać rozwojowi wykolejonych TME i ostatecznie wpływać na oporność na chemioterapię. Chociaż większość molekularnych regulatorów fukozylacji rdzenia związanej z rakiem jest nadal w dużej mierze nieznana, podobnie jak większość ich implikacji funkcjonalnych, w nadchodzących latach pilnie potrzebne są bardziej trwałe badania przedkliniczne, aby kierować dalszymi udoskonalonymi testami klinicznymi w przyszłości .

Autorskie Wkłady:

Konceptualizacja: GA i VP; Metodologia: GA, VP i CC; Nadzór: CC, NF, GF, FMP i GC; Pisanie: GA i VP; Obrazy i tabela: GA i VP; Krytyczna recenzja i redakcja: wszyscy autorzy. Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie:

Badania te nie otrzymały żadnego specjalnego grantu od agencji finansujących w sektorach publicznym, komercyjnym lub non-profit.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych:

W tym badaniu nie utworzono ani nie przeanalizowano żadnych nowych danych. Udostępnianie danych nie dotyczy tego artykułu.

Konflikt interesów:

GC zgłasza następujące honoraria za zaangażowanie mówcy: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Honoraria za świadczenie usług doradczych: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honoraria za udział w Radzie Doradczej: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honoraria za napisanie zaangażowania: Novartis, BMS; Honoraria za udział w Grupie Spraw Naukowych Ellipsis; Finansowanie badań instytucjonalnych na prowadzenie badań klinicznych fazy I i II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medytacja, MedImmune. Wszystkie sprzeczne interesy znajdowały się poza przedłożoną pracą. CC zgłasza opłaty osobiste za usługi konsultingowe, doradcze i biura mówców firm Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead i Pfizer.

Bibliografia

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, ON; Jemal, A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikšić, M.; Bonawentura A.; Valkov, M.; Johnson, CJ; Esteve, J.; i in. Global Surveillance of Trends in Cancer Survival 2000-14 (CONCORD{2}}): Analiza indywidualnych zapisów dla 37 513 025 pacjentów, u których zdiagnozowano jeden z 18 nowotworów z 322 rejestrów populacyjnych w 71 krajach. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, Ha; Lin, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, PE; Tolaney, SM Dążenie do spersonalizowanego leku na ERBB2-dodatni przerzutowy rak piersi: przegląd. JAMA Onkol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Portmans, P.; Jutro, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Rak piersi. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glikozylacja w raku: mechanizmy i implikacje kliniczne. Nat. Rak 2015, 15, 540–555. [Odnośnik]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biologiczna funkcja fukozylacji w biologii raka. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [Odnośnik]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, Nowy Meksyk; Rodriguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fukozylowane antygeny w raku: sojusz na rzecz progresji nowotworu, przerzutów i oporności na chemioterapię. Przód. onkol. 2018, 8, 39. [Odsyłacz]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki S.; Kamada, Y. Fukozylacja jest obiecującym celem w diagnostyce i terapii raka. Biomolekuły 2012, 2, 34–45. [Odnośnik]

9. Schneider, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Biologiczne funkcje fukozy u ssaków. Glycobiology 2017, 27, 601–618. [Odnośnik]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokołowa, E.; Jakub S.; Vaiana, Kalifornia; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; i in. Podejście biologii systemowej identyfikuje FUT8 jako czynnik napędzający przerzuty czerniaka. Komórka rakowa 2017, 31, 804–819.e7. [Odnośnik]

11. Zhou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q .; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Hamowanie fukozylacji przez 2-fluorofukozę hamuje proliferację i migrację komórek ludzkiego raka wątroby HepG2, a także tworzenie się guzów. nauka Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Żan, M.; Jiang, F. Geny fukozylacji jako krążące biomarkery raka płuc. J. Rak Res. Clin. onkol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Mama, T.; Guo, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Funkcja fukozylacji w progresji raka płuc. Przód. onkol. 2018, 8, 565. [Odsyłacz]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, MS; Yu, C.-J.; Yang, PC; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fukozylotransferaza 8 jako funkcjonalny regulator niedrobnokomórkowego raka płuca. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2013, 110, 630–635. [Odnośnik]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; i in. Utrata A1,6-fukozylotransferazy tłumionej regeneracji wątroby: wpływ fukozy rdzeniowej na regulację sygnalizacji komórkowej za pośrednictwem receptora czynnika wzrostu. nauka Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com