Celowanie w pory przejściowe przepuszczalności mitochondriów, aby zapobiegać związanym z wiekiem uszkodzeniom komórek i neurodegeneracji Część 2

Wywołane przez ROS uwalnianie ROS obserwuje się podczas starzenia i po urazie. Zapalenie, proces zwykle towarzyszący urazowi, powoduje zakwaszenie zewnątrzkomórkowe [57]. To zakwaszenie może z kolei prowadzić do zwiększonej produkcji ROS w komórce [58].

Zapalenie jest naturalną reakcją organizmu człowieka, jednak jeśli pojawia się w nadmiernych ilościach, może stać się zagrożeniem dla zdrowia. Ostatnie badania wykazały, że zapalenie nie tylko wpływa na zdrowie organizmu, ale może również uszkodzić mózg, niekorzystnie wpływając na pamięć i zdolność myślenia. Jednak tutaj skupimy się na pozytywnej stronie i omówimy stany zapalne oraz sposoby ochrony pamięci.

Po pierwsze, niektóre badania wykazały, że zdrowy styl życia może zmniejszyć zakres przewlekłego stanu zapalnego. Na przykład spożywanie pokarmów bogatych w przeciwutleniacze i elementy przeciwzapalne, takich jak ryby, orzechy, owoce i warzywa, może zmniejszyć stan zapalny i pomóc w utrzymaniu zdrowia układu nerwowego. Pomocne jest również unikanie w diecie nadmiernej ilości tłuszczów i cukru, ponieważ te pokarmy mogą nasilać reakcję zapalną.

Po drugie, dla osób już dotkniętych niektórymi chorobami pomocnym leczeniem pomocniczym mogą być leki łagodzące stany zapalne. Na przykład wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) zmniejszają ból i stan zapalny oraz mogą zmniejszać neurodegenerację związaną z chorobą Alzheimera. Należy jednak zaznaczyć, że leki te należy stosować pod nadzorem lekarza.

Wreszcie, regularne ćwiczenia są również ważnym sposobem na utrzymanie zdrowia mózgu. Ćwiczenia mogą zmniejszyć stan zapalny w organizmie, promować zdrowie układu nerwowego oraz poprawić pamięć i zdolności poznawcze. Niezależnie od tego, czy uprawiasz ulubione sporty, spacerujesz, biegasz, jeździsz na rowerze itp., korzystnie jest chronić pamięć i zdrowie mózgu.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieje pewna korelacja między zapaleniem a pamięcią, ale możemy zmniejszyć reakcje zapalne poprzez zdrowe nawyki, chronić zdrowie naszego mózgu oraz poprawić pamięć i zdolność myślenia. To także pozytywne i zdrowe podejście do życia. Można zauważyć, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i stany zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego system. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowej. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Zwiększona produkcja ROS w komórce inicjuje uwalnianie ROS z matrix mitochondriów [9], szczególnie przy użyciu mPTP [59]. Zatem zapalenie może skutecznie zmienić funkcję porów poprzez zwiększenie PT.

Efekty te nie ograniczają się jednak do stanu zapalnego. Wiadomo również, że niedokrwienie obniża zewnątrzkomórkowe pH [60], uruchamiając z kolei ten sam szlak stymulujący ROS opisany powyżej, w którym uwolnienie mROS dodatkowo stymuluje wytwarzanie RFT, prowadząc do mechanizmu dodatniego sprzężenia zwrotnego, w którym normalna funkcja porów zostaje zakłócona [8].

pH wewnątrzkomórkowe, podobnie jak pH zewnątrzkomórkowe, odgrywa rolę w interakcji między stanem zapalnym, niedokrwieniem i aktywacją mPTP. Kerr i in. [61] wykorzystali uwięzienie mitochondrialne 2-deoksy-d-[3H]glukozy (2-DG), aby wykazać, że wyzdrowieniu z niedokrwienia serc szczurów perfundowanych Langendorffem towarzyszy odwrócenie mitochondrialnego PT [61] .

To połączenie opiera się na pirogronianie, który, jak się sugeruje, hamuje PTP poprzez obniżenie wewnątrzkomórkowego pH. Do korzystnych efektów hamowania mPTP należało przywrócenie ciśnienia w lewej komorze [61].

Biorąc pod uwagę wyniki ich badania, jasne jest, że funkcja mPTP ulega zmianie w przypadku uszkodzenia niedokrwiennego, szczególnie w wyniku zwiększonej przepuszczalności. Jednak to właśnie ta sama zmiana zwiększonej przepuszczalności dodatkowo stymuluje uszkodzenie, o czym świadczą korzystne efekty obserwowane po hamowaniu mPTP.

O ochronnym działaniu hamowania mPTP świadczy ponadto hamowanie wymiennika Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). Hamowanie NHE-1 w sercach poddanych niedokrwieniu/reperfuzji przy użyciu tej samej metody uwięzienia mitochondriów 2-DG opisanej powyżej jest związane z osłabieniem otwarcia mPTP [62]. Korzystne skutki mPTPatenuation obejmowały także poprawę ciśnienia w lewej komorze [62].

Dokładna analiza tych badań pokazuje, że zwiększone PT obserwuje się w przypadku urazu, hamowanie mPTP może prowadzić do zmniejszenia PT, a obniżone PT może poprawić czynność serca.

Rycina 2: Wszystkie poniższe czynniki przyczyniają się do wytwarzania RFT: starzenie fizjologiczne, urazy, niedokrwienie, PD i AD. Urazy, niedokrwienie, PD i AD Zrób to, wywołując stan zapalny. Zakwaszenie zewnątrzkomórkowe jest patologicznym skutkiem stanu zapalnego.

Spadek zewnątrzkomórkowego pH prowadzi do zwiększonej produkcji RFT w komórce, co z kolei inicjuje DDR. Starzenie się powoduje uszkodzenie oksydacyjne kompleksów transportu elektronów lub mtDNA.

To inicjuje wadliwą produkcję mROS. Po uwolnieniu ROS wywołanym przez ROS, ROS może uszkodzić jądrowe DNA, ponownie indukując DDR. DDR powoduje powstanie szlaków proapoptotycznych, które indukują otwarcie mPTP i dalsze uwalnianie mROS.

Inicjowany jest mechanizm pozytywnego sprzężenia zwrotnego, w którym otwarcia mPTP umożliwiają uwolnienie mROS, co inicjuje DDR. Równolegle z mechanizmem proapoptotycznym zachodzą+-zależne od NAD szlaki ochronne.

W szczególności SIRT3 działa jako inhibitor uwalniania mROS. Należy zauważyć, że mechanizmy te są przeciwstawne i po wyczerpaniu NAD+ szlaki proapoptotyczne dyktują uwalnianie mROS, ponieważ szlaki ochronne nie są w stanie spełniać swoich funkcji.

Produkcja ROS w komórce prowadzi do otwarcia mPTP i późniejszego wydania systemu macOS. Uważa się, że kanał anionowy błony zewnętrznej, VDAC, odgrywa rolę w umożliwieniu uwalniania ROS z przestrzeni śródbłonowej temitochondriów [63].

RFT uwalniane przez VDAC obejmuje ponadtlenek i H2O2, ponieważ oba są wystarczająco małe (mniej niż 1500 kDa), aby przejść przez kanał [64]. Po uwolnieniu do cytozolu ROS uszkadza jądrowy DNA [11] i wyzwala reakcję na uszkodzenie DNA (DDR). DDR indukuje zarówno sygnalizację proapoptotyczną w szlakach postmitotycznych [12], jak i szlakach ochronnych [11] (ryc. 2).

Sygnały proapoptotyczne obejmują p53, który atakuje macierz mitochondrialną i p66Shc, który atakuje przestrzeń międzybłonową. p66Shc indukuje apoptozę specyficznie poprzez wytwarzanie H2O2.

H2O2 reaguje z cytochromem c i indukuje utlenianie mPTP, prowadząc do obrzęku mitochondriów i ostatecznie aktywacji mPTP [54–56]. Zatem wzrost produkcji ROS postrzegany jako produkt uboczny starzenia inicjuje otwarcie mPTP, ale otwarcie mPTP prowadzi do dalszej produkcji ROS (H2O2) poprzez sygnały proapoptotyczne.

Ten mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego jest środkiem, dzięki któremu ciągłe otwieranie PTP prowadzi do zniszczenia potencjału błonowego, obrzęku i pęknięcia zewnętrznej błony mitochondrialnej.

mPTP nasila skutki starzenia, ponieważ pęknięcie zewnętrznej błony mitochondrialnej prowadzi do uwolnienia ROS, Ca2+ i innych metabolitów, które z kolei mogą wywołać uszkodzenie oksydacyjne białek, transporterów i jądrowego DNA, ostatecznie zaburzając homeostazę komórkową [ 9, 50].

Częstotliwość otwierania mPTP jest dodatkowo zwiększana przez przeciążenie Ca2+ w macierzy [49, 50, 65] Stężenie Ca2+ w mitochondriach jest zależne od poziomów Ca2+ w cytozolu i za pośrednictwem Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Wiadomo, że starzenie się zaburza homeostazę Ca2+ [68, 69] i zakłóca interakcję pomiędzy ER a mitochondriami [70]. Uważa się, że zaburzenie homeostazy Ca2+ jest produktem ubocznym uszkodzenia oksydacyjnego transporterów Ca2+, które zwiększa wyciek Ca2+ do cytozolu, a następnie zwiększa przeciążenie Ca2+ mitochondria [71, 72] (ryc. 3).

Ponieważ uszkodzenie oksydacyjne transporterów Ca2+ jest produktem ubocznym zwiększonego poziomu ROS, dalsze otwieranie mPTP prowadziłoby do dalszych uszkodzeń zapoczątkowanych najpierw przez starzenie się komórek. Oprócz uszkodzonych transporterów Ca2+ bezpośredni transfer wapnia z ER do mitochondriów zwiększa przeciążenie Ca2+ w macierzy [73].

Aby przeciwdziałać przeciążeniu wapniem wynikającemu z otworów mPTP, MICU1, podjednostka MCU, ogranicza akumulację wapnia w macierzy, ponieważ utrzymuje próg wychwytu wapnia [66, 74].

Jednakże w starszych komórkach poziom wolnego wapnia w cytozolu często przekracza próg MICU1 dla wychwytu wapnia, podczas gdy próg wapnia kontrolujący aktywację mPTP jest niższy niż próg prawidłowy [75].

Wskazywałoby to, że w starzejących się komórkach można zaobserwować otwarcia mPTP indukowane większą ilością Ca2+-.

Ponieważ uwalnianie ROS może prowadzić do uszkodzenia oksydacyjnego transporterów Ca2+, a w konsekwencji do przeciążenia Ca2+, zwiększoną wrażliwość na mPTP wraz z wiekiem można postrzegać jako produkt uboczny zarówno przeciążenia Ca2+, jak i uwalniania ROS. Co więcej, otwarcie mPTP można postrzegać jako kluczowy czynnik napędzający procesy (uszkodzenie oksydacyjne transporterów Ca2+ itp.) zapoczątkowane po raz pierwszy przez starzenie się.

Rysunek 3: Składniki mPTP budzą wielkie kontrowersje. Jednakże pomimo tego CyPD i kontrowersyjna syntaza F1F0 (F)-ATP są pokazane jako składniki porów.

Uważa się, że VDAC, chociaż nie jest uważany za część mPTP, służy do transportu mROS, Ca2+ itp. z przestrzeni międzybłonowej do cytozolu. Uwolnienie mROS przez mPTP prowadzi do uszkodzenia transportera DNA i Ca2+.

Uszkodzenie DNA indukuje reakcję na uszkodzenie DNA, czyli DDR. DDR następnie indukuje zarówno sygnały proapoptotyczne, jak i szlaki ochronne. Sygnały proapoptotyczne rekrutują p53 i p66Shc, które działają na mPTP (p53 specyficznie oddziałuje z CypD, a p66Shc celuje w przestrzeń międzybłonową generującą ROS), aby dalej indukować otwarcia mPTP.

Uszkodzenie oksydacyjne transporterów Ca2+ może prowadzić do przeciążenia wapniem i w konsekwencji zwiększonego otwarcia mPTP. W szczególności MCU może być dotknięty uszkodzeniami oksydacyjnymi, prowadzącymi do zakłóceń w mitochondrialnych poziomach Ca2+.

Ścieżki ochronne, takie jak PARP1, pomagają w naprawie DNA, a SIRT3 hamuje wytwarzanie mROS. W miarę jak mają miejsce dalsze uszkodzenia oksydacyjne DNA, oba szlaki ochronne w dalszym ciągu wykorzystują NAD+.

Może to skutkować wyczerpaniem się NAD+, prowadząc do inaktywacji szlaków ochronnych. Z kolei sygnały proapoptotyczne pozostają niekwestionowane, a otwarcia mPTP stają się częstsze.

1.3. Ścieżki ochronne obejmujące PARP1 i SIRT3 mogą hamować otwieranie mPTP.

Chociaż starzenie się może zwiększyć produkcję ROS, ROS nie zawsze powodują szkodliwe skutki. Dzieje się tak dlatego, że istnieją ścieżki ochronne zapobiegające uszkodzeniom oksydacyjnym powodowanym przez RFT.

Zatem ze względu na podwójną naturę ROS, która może mieć zarówno działanie ochronne, jak i szkodliwe, konieczne jest zbadanie wzajemnego oddziaływania między nimi w celu zbadania ogólnych skutków otwarcia mPTP.

Zanim będzie można omówić wzajemne zależności dotyczące starzenia, konieczne jest zbadanie szlaków ochronnych stymulowanych przez mROS, które istnieją w celu utrzymania homeostazy komórkowej.

Jeden z najważniejszych szlaków rozpoczyna się od wewnątrzjądrowego białka PARP1. Kiedy DNA ulega uszkodzeniu w wyniku stresu oksydacyjnego, PARP1 naprawia DNA w sposób zależny od NAD+ [76].

W połączeniu z PARP1 działają sirtuiny, które są podobnie klasyfikowane jako deacetylazy zależne od NAD [77]. Uważa się, że SIRT3 odgrywa szczególnie ważną rolę w hamowaniu wytwarzania ROS i aktywacji mPTP w komórkach macierzystych [78].

Sugeruje się, że poprzez przeprogramowanie metaboliczne SIRT3 skutecznie zwiększa efektywny transport elektronów z dala od katabolizmu węglowodanów, co skutkuje zmniejszoną produkcją RFT [79, 80]. Zatem, ponieważ produkcja ROS jest zmniejszona i aktywacja mPTP jest hamowana, powyższe szlaki ochronne antagonizują mPTP przed zaostrzeniem procesów inicjowanych przez starzenie się.

Mając to na uwadze, jasne jest, że jakakolwiek regulacja w dół opisanych powyżej szlaków ochronnych poprzez wyczerpanie NAD+ doprowadziłaby do dominacji otwarć mPTP i późniejszego pozytywnego sprzężenia zwrotnego dotyczącego uwalniania i produkcji mROS.

W miarę postępu starzenia wyczerpanie się NAD+, otwarcie mPTP oraz wytwarzanie i uwalnianie mROS prowadzą do uszkodzenia DNA. Wymienione powyżej szlaki ochronne, jak również aktywacja czynnika jądrowego erytroidalnego 2-czynnika 2 (Nrf2) są inicjowane w celu przeciwdziałania utlenianiu szkoda; jednakże ciągła aktywacja tych szlaków prowadzi do wyczerpania NAD+.

Ponieważ zarówno szlaki ochronne PARP1, jak i sirtuiny są zależne od NAD+, nie są one już w stanie pełnić swojej funkcji jako inhibitor otwarcia mPTP, a następnie uwalniania i wytwarzania mROS [81, 82].

Ostatecznie, wraz z postępem starzenia, uszkodzenie oksydacyjne jądrowego DNA powoduje aktywację szlaków ochronnych, co z kolei prowadzi do wyczerpania NAD+. Bez NAD+ szlaki ochronne obejmujące PARP1 i SIRT3 nie są w stanie pełnić swojej funkcji jako inhibitor otwarcia mPTP.

W konsekwencji mPTP może skutecznie nasilać procesy zapoczątkowane starzeniem się.

For more information:1950477648nn@gmail.com