Celowanie w układ renina-angiotensyna-aldosteron w celu zapobiegania nadciśnieniu i chorobom nerek pochodzenia rozwojowego

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2i You-Lin Tain^3,4,*

Abstrakcyjny:

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) bierze udział w nadciśnieniu i chorobach nerek. Rozwijająca się nerka może być zaprogramowana przez różne zaburzenia we wczesnym okresie życia poprzez tzw. programowanie nerek, co skutkuje nadciśnieniem i chorobą nerek w wieku dorosłym. Teoria ta jest znana jako rozwojowe źródła zdrowia i choroby (DOHaD). I odwrotnie, wczesne interwencje oparte na RAAS mogą odwrócić procesy programowe, aby zapobiec wystąpieniu choroby poprzez tak zwane przeprogramowanie. W obecnym przeglądzie podsumowujemy głównie (1) aktualną wiedzę na temat RAAS związanej z programowaniem nerek; (2) aktualne dowody potwierdzające powiązania między nieprawidłowym RAAS a innymi mechanizmami stojącymi za programowaniem nerek, takimi jak stres oksydacyjny, niedobór tlenku azotu, regulacja epigenetyczna i dysbioza mikroflory jelitowej; oraz (3) przegląd, w jaki sposób interwencje reprogramujące oparte na RAAS mogą zapobiegać nadciśnieniu i chorobom nerek pochodzenia rozwojowego. Aby przyspieszyć przejście na interwencje oparte na układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w zapobieganiu nadciśnieniu i chorobom nerek, potrzebne jest lepsze zrozumienie RAA związanej z programowaniem nerek, a także większy nacisk na dalsze tłumaczenie kliniczne.

Słowa kluczowe:przewlekłą chorobę nerek; nadciśnienie; układ renina-angiotensyna-aldosteron; tlenek azotu; rozwojowe źródła zdrowia i choroby (DOHaD); stres oksydacyjny; enzym konwertujący angiotensynę; nefron

Cistanche deserticola zapobiega chorobom nerek

1. Wstęp

Nadciśnienie tętnicze i przewlekła choroba nerek (PChN) to choroby bardzo rozpowszechnione na całym świecie. WHO wskazuje, że jeden na czterech mężczyzn i jedna na pięć kobiet ma nadciśnienie [1]. CKD dotyka do dziesięciu procent światowej populacji [2]. Nadciśnienie i PChN są ze sobą ściśle powiązane [3], tak że PChN jest jedną z najczęstszych przyczyn wtórnego nadciśnienia, a nadciśnienie jest ważnym czynnikiem związanym z progresją PChN. Najbardziej znanym przykładem jest zwężenie tętnicy nerkowej, która charakteryzuje się zarówno nadciśnieniem, jak i postępującą utratą funkcji nerek [4]. Został uznany za prototyp nadciśnienia angiotensynozależnego, przyczyniając się do odkrycia układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) [5].

Coraz więcej dowodów sugeruje, że zarówno nadciśnienie, jak i choroba nerek mogą mieć swój początek we wczesnym okresie życia [6–8]. W okresie rozwoju nerek narażenie na suboptymalne środowisko wewnątrzmaciczne wywiera przez całe życie negatywny wpływ na budowę i funkcję nerek oraz na mechanizmy kompensacyjne nerek poprzez tzw. programowanie nerkowe [9,10]. Rozwijająca się nerka może być zaprogramowana przez różnorodne urazy we wczesnym okresie życia, prowadzące do nadciśnienia i choroby nerek w wieku dorosłym. Koncepcję, że niekorzystne warunki podczas organogenezy zwiększają podatność na rozwój chorób dorosłych, nazywa się hipotezą pochodzenia płodowego [11], ostatnio nazwaną „Rozwojowe pochodzenie zdrowia i choroby” (DOHaD) [12]. Z drugiej strony koncepcja ta prowadzi do teoretycznego przesunięcia podejścia terapeutycznego z dorosłego życia na wcześniejszy etap, czyli przeprogramowania, aby potencjalnie odwrócić procesy chorobowe, zanim choroba kliniczna stanie się widoczna [13,14].

Ciśnienie krwi (BP) jest ściśle kontrolowane przez bardzo złożone sieci, w tym układ renina-angiotensyna-aldosteron, funkcję śródbłonka, współczulny układ nerwowy, peptydy natriuretyczne, stan zapalny i układ odpornościowy [15–17]. RAAS pełni rolę kontrregulacyjną w patogenezie i rozwoju nadciśnienia tętniczego [17]. Zajęto się kilkoma potencjalnymi mechanizmami molekularnymi zaangażowanymi w programowanie rozwojowe nadciśnienia i choroby nerek, w tym nieprawidłowy RAAS, stres oksydacyjny, niedobór tlenku azotu (NO), dysbioza mikroflory jelitowej, rozregulowane sygnały wyczuwania składników odżywczych, regulacja epigenetyczna i zmniejszona liczba nefronów [ 6-9,13,14,18-20]. Wśród nich RAAS nie tylko odgrywa istotną rolę w regulacji ciśnienia krwi, ale także ściśle współdziała z innymi mechanizmami. RAAS jest główną kaskadą hormonalną składającą się z różnych peptydów angiotensyny o różnych funkcjach biologicznych, w których pośredniczą różne receptory [21]. W RAAS istnieją dwie główne ścieżki: klasyczne i nieklasyczne. Klasyczny RAAS składa się głównie z enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), angiotensyny (ANG) II i receptora angiotensyny II typu 1 (AT1R). W warunkach patofizjologicznych klasyczny układ renina-angiotensyna-aldosteron może zostać aktywowany w celu wywołania skurczu naczyń i stanu zapalnego, co sprzyja nadciśnieniu i uszkodzeniu nerek [22]. Odwrotnie, nieklasyczny układ RAAS złożony z osi receptora ACE2-ANG-(1-7)-MAS równoważy szkodliwe skutki sygnalizacji ANG II.

Warto zauważyć, że obie osie RAAS zostały powiązane z programowaniem płodu [23,24]. Chociaż blokada klasycznego układu renina-angiotensyna-aldosteron stanowi uzasadnienie dla obecnych terapii hipotensyjnych i renoprotekcyjnych [25], istnieją ograniczone dane na temat tego, czy wczesne ukierunkowanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron może zapobiegać nadciśnieniu i chorobom nerek pochodzenia rozwojowego.

Dlatego w przeglądzie przedstawiamy współczesną aktualizację RAAS, wyjaśniając jej rolę w nadciśnieniu tętniczym i chorobach nerek pochodzenia rozwojowego oraz podkreślając jej powiązania z innymi mechanizmami. Zwracamy również uwagę na potencjalne interwencje przeprogramowujące ukierunkowane na RAAS w celu zapobiegania programowaniu rozwojowemu nadciśnienia tętniczego i chorób nerek. Pobraliśmy literaturę pokrewną ze wszystkich artykułów indeksowanych w PubMed/MEDLINE. Użyliśmy następujących słów kluczowych i ich kombinacji: "renina", "angiotensyna", "przewlekła choroba nerek", "programowanie rozwojowe", "DOHaD", "potomstwo", "matka", "nefrogeneza", "nefron", "prorenina receptor”, „aldosteron”, „receptor mineralokortykoidowy”, „ciąża”, „potomstwo”, „przeprogramowanie”, „angiotensynogen”, „enzym konwertujący angiotensynę” i „nadciśnienie”. Następnie wybrano i oceniono dodatkowe badania na podstawie odpowiednich referencji w kwalifikujących się artykułach. Ostatnie przeszukanie przeprowadzono 30 stycznia 2021 r.

Korzyści z ekstraktu z cistanche tubolosa:leczenie chorób nerek

2. RAAS i zaprogramowana nerka

2.1. Wewnątrznerkowe RAAS

Nerki są głównym celem dla różnych składników RAAS, które obejmują proreninę/reninę, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1–9) i aldosteron [26]. Renin rozpoczyna kaskadę wydarzeń w RAAS. Nerka jest jedynym znanym narządem, w którym zachodzi konwersja proreniny do reniny [27]. Substrat RAS, angiotensynogen (AGT) jest uwalniany z wątroby i rozszczepiany przez reninę w celu wytworzenia ANG I. ACE występuje powszechnie w wielu typach komórek i tkankach/narządach. ACE jest znany przede wszystkim ze swojej zdolności do rozszczepiania ANG I do ANG II, podczas gdy rozszczepia nie tylko ANG I, ale także wiele innych substratów, w tym bradykininę [28]. ANG II stymuluje AT1R do zwiększenia reabsorpcji sodu i podniesienia BP [29]. Odwrotnie, receptor ANG II typu 2 (AT2R) jest innym typem receptora ANG II, który pośredniczy w rozszerzaniu naczyń. W korze nadnerczy ANG II powoduje uwalnianie aldosteronu. Aldosteron promuje retencję sodu poprzez stymulację transportera sodu w dystalnych kanalikach nerek, a tym samym podnosi BP. Warto zauważyć, że nerkowy RAAS charakteryzuje się najwyższymi stężeniami tkankowym ANG II [30]. W nerkach ANG II może być również metabolizowany do ANG III (ANG-(2-8)) przez aminopeptydazę A (APA). Z kolei ANG III jest przetwarzany do ANG IV (ANG-(3–8)) przez aminopeptydazę N (APN) [30].

Z kolei ACE2, homolog ACE, konwertuje ANG II na ANG-(1–7) lub ANG I na ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) indukuje działanie natriuretyczne i moczopędne na korzyść rozszerzenia naczyń za pośrednictwem receptora MAS [24]. ANG I można również przekształcić w ANG-(1–7) przez endopeptydazę neprylizynę (NEP) [30]. Z kolei ANG-(1–7) może zostać przetworzony do (ANG-(2–7)) przez APA, a następnie metabolizowany przez APN w celu wygenerowania ANG-(3–7) [30]. Chociaż większość badań RAS skupiała się głównie na ANG II, inne fragmenty peptydowe Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) i ANG-(3–7) zostały zidentyfikowane jako potencjalnie bioaktywne [30]. Ponieważ różne peptydy w układzie RAA mogą działać wspólnie lub w opozycji, a zmiany farmakologiczne układu RAA powodują jednoczesne zmiany różnych peptydów ANG i zmiany kompensacyjne w obfitości/aktywności uczestniczących enzymów układu RAA, konieczne są bardziej szczegółowe prace badawcze aby zrozumieć złożoność sieci peptydów RAAS i jak ten system sieciowy wpływa na programowanie nerek. Przetwarzanie różnych peptydów ANG w układzie renina-angiotensyna-aldosteron w nerce przedstawiono na rycinie 1

2.2. Zaprogramowana nerka: przyczyna nadciśnienia u dorosłych i choroby nerek?

Nerki człowieka składają się z nefronów w ilości od 250,000 do 1,1 miliona na nerkę [32]. Nefron jest jednostką funkcjonalną nerki, ale istnieje duża zmienność z 10-krotną różnicą indywidualną [32]. Powstawanie nefronów, czyli nefrogeneza, rozpoczyna się w 9. tygodniu i trwa do 36. tygodnia ciąży u człowieka [33]. Rozpoczęcie rozwoju nerek następuje, gdy wyrostek pączka moczowodu z przewodu nerkowego zaatakuje grupę komórek mezenchymalnych znajdujących się w ogonowym końcu sznura nerkowego. Opracowywanie pączka moczowodu nosi nazwę morfogenezy rozgałęzień [34], która prowadzi do powstania nefronów i gromadzenia moczu

system. Kluczowym regulatorem wzrostu i rozgałęzienia pierwotnego pączka moczowodu jest czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego (GDNF) [35]. Komórki progenitorowe nefronu ulegają nabłonkowi, tworząc pęcherzyk nerkowy, który wydłuża się do ciała w kształcie litery S, zanim w pełni rozwinie się w nefron. Między 18 a 32 tygodniem liczba nefronów wzrasta wykładniczo. W trzecim trymestrze rozwój nefronu jest zakończony między 32. a 36. tygodniem ciąży [32]. W związku z tym normalnie nefrogeneza jest zakończona w terminie. Wcześniaki prawdopodobnie mają zatem po urodzeniu zmniejszone wyposażenie nefronowe. Jednak liczba nefronów u wcześniaków zależy nie tylko od wieku ciążowego, ale także od środowiska wewnątrzmacicznego i opieki okołoporodowej. Upośledzona morfogeneza rozgałęzień może powodować niskie wyposażenie nefronowe i szeroki zakres wad rozwoju nerek, a mianowicie wrodzone anomalie nerek i dróg moczowych (CAKUT).

Ważne wsparcie dla programowania nerkowego pochodziło z holenderskiego badania kohortowego dotyczącego głodu, które wykazało, że niedożywienie podczas ciąży ma długotrwałe konsekwencje dla zdrowia dorosłych, w tym nadciśnienie i choroby nerek [36, 37]. Kilka badań epidemiologicznych powiązało wcześniactwo i niską masę urodzeniową jako czynniki ryzyka choroby nerek i nadciśnienia tętniczego w późniejszym życiu [38–40]. Niska masa urodzeniowa może wynikać z wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu (IUGR) lub przedwczesnego porodu związanego z niską liczbą nefronów [32,33,41]. Zmniejszona liczba nefronów prowadzi do kompensacyjnej hiperfiltracji kłębuszkowej i nadciśnienia kłębuszkowego. Rozpoczyna to błędne koło, z dalszą utratą nefronów, która prowadzi do wzrostu BP, pogorszenia czynności nerek i może zakończyć się CKD.

Niemniej jednak nie można określić liczby nefronów u żywych ludzi. Chociaż zastosowanie nanocząstek na bazie ferrytyny jako celowanego środka kontrastowego do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do pomiaru liczby nefronów w nerkach człowieka poczyniło pewne postępy [42], na większą uwagę zasługuje walidacja metody nieinwazyjnej oceny wyposażenia nefronowego in vivo .

2.3. Wpływ RAAS na programowanie nerek

W rozwijającej się nerce składniki układu RAAS ulegają silnej ekspresji i odgrywają kluczową rolę w pośredniczeniu w prawidłowej morfologii nerek i funkcji fizjologicznej [43,44]. U szczurów wszystkie składniki RAAS można wykryć w nerkach embrionalnych od 12. do 17. dnia ciąży, przy czym u płodów i noworodków szczurów jest wyższa niż u szczurów dorosłych [44]. U ludzi unika się leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (np. inhibitory ACE [ACEI] lub blokery receptora angiotensyny [ARB]) u kobiet w ciąży z powodu fetopatii ACEI/ARB i zaburzeń rozwoju nerek [45]. Wcześniactwo było związane ze wzrostem stężenia reniny i ANG II w osoczu oraz aktywności ACE [46]. Zwierzęta pozbawione genów układu RAAS rozwijają znacznie nieprawidłowe nerki [47,48]. Z drugiej strony zwierzęta transgeniczne pod względem genów RAS wykazują nadciśnienie [49]. Blokada układu RAAS za pomocą ARB losartan w dniach od 1. do 12. życia pourodzeniowego u szczura (w fazie nefrogenezy) powoduje zmniejszenie liczby nefronów i nadciśnienia tętniczego w wieku dorosłym [50].

W badaniach na ludziach oceniono niektóre czynniki ryzyka rozwoju nadciśnienia i choroby nerek. Niemniej jednak te badania obserwacyjne nie mogą same w sobie bezpośrednio ustalić związku przyczynowego między urazami we wczesnym okresie życia a chorobą dorosłych. Ponadto te badania na ludziach nie wyjaśniają mechanizmów molekularnych, dzięki którym powstają nadciśnienie i choroby nerek, ani nie dostarczają strategii przeprogramowania. W konsekwencji rozważań etycznych dotyczących tego, co jest wykonalne w badaniach na ludziach, modele zwierzęce mają ogromne znaczenie. Biorąc pod uwagę, że badania na ludziach mają wiele ograniczeń, stworzono modele zwierzęce w celu zbadania rodzajów zniewag napędzających programowanie nerkowe, potencjalnych mechanizmów programowania nerkowego, okresów wrażliwości podczas rozwoju nerek oraz potencjalnych strategii przeprogramowania.

ekstrakt z cistanche tubolosa: leczenie chorób nerek

3. Zwierzęce modele programowania nerek: wpływ RAAS

3.1. Programowanie nerek związane z RAAS w modelach zwierzęcych

Obecnie powstaje coraz więcej modeli zwierzęcych do badania nadciśnienia tętniczego i chorób nerek w programowaniu rozwojowym. Jak opisano w innym miejscu [6-10,13,14,18-20], kilka wpływów środowiskowych we wczesnym okresie życia, które mogą zaprogramować nerki, powodując nadciśnienie i choroby nerek w późniejszym życiu, takie jak niedożywienie matki, choroby matki, palenie papierosów i narażenie na leki lub toksyny środowiskowe. Tabela 1 podsumowuje badania na zwierzętach wykazujące związek między nieprawidłowym RAAS, zaburzeniami we wczesnym okresie życia, a następnie nadciśnieniem i chorobą nerek u dorosłego potomstwa [51–88]. Niniejszy przegląd ogranicza się jedynie do urazów środowiskowych występujących w czasie trwania nefrogenezy, z naciskiem na programowanie nerek związane z RAAS.

W niniejszym przeglądzie gatunki zwierząt obejmują szczury [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], myszy [61,72,78,81], króliki [ 70] oraz owce [64,88]. Szczury i myszy były dominującymi gatunkami zwierząt wykorzystywanymi w badaniach nadciśnienia tętniczego i chorób nerek pochodzenia rozwojowego. W przeciwieństwie do ludzkiej nefrogenezy, która kończy się w macicy, rozwój nerek u gryzonia trwa do 2 tygodni po urodzeniu [89]. W związku z tym czynniki środowiskowe nie tylko w czasie ciąży, ale także we wczesnym okresie laktacji mogą zaburzać rozwój nerek u gryzoni, powodując programowanie nerek i chorobę nerek u dorosłych. Tabela 1 przedstawia wyniki oceniane u szczurów w wieku od 4 do 90 tygodni. Ponieważ jeden rok życia człowieka równa się dwóm tygodniom szczura w wieku dorosłym [90], większość ocenianych wyników odpowiada wiekowi człowieka od niemowlęctwa do średniej dorosłości. Niemniej jednak zasadniczo nie ma informacji dotyczących dużych zwierząt, które pozwoliłyby zbadać wpływ RAAS na nadciśnienie i chorobę nerek pochodzenia rozwojowego.

Tabela 1 wskazuje, że niedożywienie matki jest najczęstszym czynnikiem związanym z chorobą nerek i nadciśnieniem o podłożu rozwojowym. Różne zaburzenia żywieniowe mogą powodować programowanie nerek, w tym wysokie spożycie sacharozy [51], dieta bogata w fruktozę [52,53], ograniczenie białka [58–63], ograniczenie kalorii [64], dieta wysokotłuszczowa [65,66 ], dieta bogata w sól [67] i uboga w sól [68]. Po drugie, choroba matki również wpływa na programowanie nerek. Te stany chorobowe w czasie ciąży obejmują nadciśnienie [69,70], PChN [71], cukrzycę [72,73], zaburzenia chronometryczne [74], stan przedrzucawkowy [75], infekcje [76], niewydolność łożyska [77] i niedotlenienie [78]. Innym czynnikiem zakłócającym programowanie nerek jest narażenie na środowiskowe substancje chemiczne lub toksyny, takie jak palenie [79,80], kofeina [81] i 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioksyna (TCDD) [82] . Ponadto programowanie nerkowe może być wywołane przez leki takie jak ditiokarbaminian pirolidyny [83] lub glikokortykoid [84–88].

Najczęstszym niepożądanym wynikiem leczenia nerkowego podczas programowania nerkowego jest nadciśnienie tętnicze [51–65,67–88]. Albuminurię wykazano u potomstwa matek z restrykcją białka [58], cukrzycą [72] lub niedotlenieniem [78]. Odsetek przesączania kłębuszkowego (GFR), wskaźnik czynności nerek, został zgłoszony jako zmniejszony [66,76], niezmieniony [54,55,59,60] lub nawet zwiększony [58] w różnych modelach programowania nerek. Dodatkowo, zmniejszona liczba nefronów [57,76,78,79], przerost nerek [71], przerost kłębuszków [78] i uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe [66,78] są głównymi zgłaszanymi nieprawidłowościami morfologicznymi. Obserwacje te wskazują, że programowanie nerek nie opiera się na jednym konkretnym czynniku i wykazuje szeroki zakres fenotypów.

3.2. Renin, (pro)renina i ich receptor w programowaniu nerek

Niekorzystne skutki dla nerek są związane ze zwiększoną ekspresją reniny [53,74,75,78,81,83,85,86] i/lub PRR [74,85] w większości, ale nie we wszystkich modelach zwierzęcych (patrz Tabela 1). ). Renina jest syntetyzowana głównie przez komórki przykłębuszkowe, zlokalizowane w tętniczkach doprowadzających nerki jako preprorenina [91]. Peptyd sygnałowy jest odcinany podczas przenoszenia i wytwarza proreninę. Przez rozszczepienie fragmentu N-końcowego 43-aminokwasu prorenina jest następnie przekształcana w aktywną reninę. Nerki wydzielają do krążenia zarówno reniny, jak i proreninę. Oprócz cięcia AGT w celu wytworzenia ANG I, renina wiąże PRR. Receptor ten również wiąże proreninę. Białko PRR jest kodowane przez Atp6ap2 (białko pomocnicze ATPazy 6 2). Białko PRR występuje w trzech formach: (1) pełnej długości 35-39 kDa składającej się z 3 domen, (2) rozpuszczalnej 28 kDa i (3) skróconej [91].

Ponieważ kaskada układu RAAS zaczyna się od reniny, pojawia się pytanie, czy można zablokować układ RAAS w punkcie aktywacji (tj. reninę), aby zapobiec programowaniu nerek? Pierwszy selektywny inhibitor reniny, aliskiren, nie ustępuje ACEI i ARB w obniżaniu BP i został oceniony jako skuteczny lek hipotensyjny [92]. Aliskiren hamuje reninę poprzez wiązanie się z jej miejscem katalitycznym, hamując w ten sposób aktywność reniny i proreniny, blokując RAS. Jednak poziomy reniny i proreniny pozostają wysokie, co może indukować sygnalizację PRR w sposób niezależny od ANG II.

Obecnie PRR został zidentyfikowany ze względu na jego wielofunkcyjne aspekty, w tym (1) PRR wzmacnia RAAS poprzez katalizowanie produkcji AN I, (2) PRR indukuje szlak sygnałowy kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK), (3) PRR jest wymagany jako podjednostka V-ATPazy, która transportuje protony przez błonę plazmatyczną, oraz (4) PRR oddziałuje zarówno z kanonicznym szlakiem Wnt/-katenina, jak i niekanonicznym szlakiem polaryzacji Wnt/planarnych komórek (PCP), które są niezbędne dla rozwoju embrionalnego [91]. 93,94].

Wiele doniesień wykazało, że szlak sygnałowy PRR może indukować nadciśnienie zależne od ANG II [91]. Zwierzęta z nadekspresją proreniny wykazywały ciężkie nadciśnienie [95]. W przeciwieństwie do innych komponentów RAS, myszy z nokautem PRR są śmiertelne, a nawet specyficzne tkankowo, i mają krótką przewidywaną długość życia [96], co wskazuje na kluczową funkcję PRR, która jest (pro)renina-niezależna. Jednak obecnie niewiele jest dowodów na rolę niezależnego od ANG II szlaku przekazywania sygnału PRR w programowanym nadciśnieniu.

Nasze poprzednie doniesienie wykazało, że prenatalne podanie deksametazonu (DEX) zwiększyło ekspresję reniny (krotność zmiany=2,41) i PRR (krotność zmiany=2,37) mRNA na etapie nefrogenezy [85]. Wzrost ekspresji reniny utrzymywał się do 4 miesiąca życia i był związany z podwyższonym BP, co wskazuje na wpływ PRR na zaprogramowane nadciśnienie indukowane DEX. Następnie zaobserwowaliśmy, że wysoka zawartość fruktozy u matki zwiększa ekspresję reniny w nerkach od 1 dnia (krotna zmiana=30,05) do 3 miesięcy (krotna zmiana=3,38) wieku [97]. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi wzrost aktywności reninowej osocza u potomstwa w różnych modelach programowania [62,63,68]. Obecnie istnieje niewiele wiarygodnych informacji dotyczących białka PRR i jego dalszej sygnalizacji w zwierzęcych modelach programowania nerek. To, czy zmniejszona ekspresja PRR może wyjaśniać brak efektów zależnych od PRR podczas hamowania RAS, pozostaje do wyjaśnienia [94]. Ponadto zaobserwowaliśmy, że szlaki sygnałowe w dół szlaku sygnałowego PRR, MAPK i Wnt zostały zidentyfikowane jako znaczące szlaki Kioto Encyklopedia Genów i Genomów (KEGG) w nerkach potomstwa przy użyciu sekwencjonowania RNA nowej generacji w modelu hamowania NO [ 98]. Wszystkie te odkrycia sugerowały, że szlak PRR może być celem terapeutycznym w programowanym nadciśnieniu.

Ścieżki regulacyjne związane z PRR w różnych modelach programowania przedstawiono na rysunku 2.

3.3. Klasyczna oś RAAS w programowaniu nerek

Istnieją sprzeczne wyniki dotyczące regulacji w górę i w dół klasycznych komponentów RAAS (tab. 1), w dużej mierze ze względu na szeroki zakres wieku, w którym oceniano potomstwo. W większości badań u dorosłego potomstwa rozwinęło się nadciśnienie tętnicze i choroba nerek zbiegające się ze zwiększoną ekspresją ACE [64–66,72,74,76,82,86] i AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72-74,78-81,84] oraz aktywność ACE [73,77,88].

Bardzo niewiele badań oceniało RAAS w powiązaniu z programowaniem nerek na różnych etapach rozwoju. W matczynym modelu szczura z dietą niskobiałkową [56] ekspresja AT1R w nerkach była tłumiona po urodzeniu, podczas gdy jego ekspresja była podwyższona w 4 tygodniu życia. W innym modelu programowania nerek wywołanego niewydolnością łożyska u szczura Sprague Dawley, u dorosłego potomstwa rozwinęło się nadciśnienie w połączeniu ze wzrostem mRNA reniny i AGT, a także zwiększoną aktywnością ACE w 16 tygodniu życia [77]. Odwrotnie, ekspresja reniny i AGT mRNA była obniżona po urodzeniu [77]. Łącznie, te odkrycia w modelach programowania nerek sugerowały przejściową dwufazową odpowiedź z regulacją w dół klasycznych komponentów RAAS w stadium noworodkowym, które normalizuje się wraz z wiekiem. Różne urazy we wczesnym okresie życia mogą zaburzyć tę normalizację u dorosłych, do tego stopnia, że ​​klasyczna oś RAS jest niewłaściwie aktywowana, co prowadzi do wzrostu BP i rozwoju choroby nerek u dorosłego potomstwa. Ponadto nieprawidłowa supresja RAAS u noworodków przyczynia się do zmian w morfologii nerek [9], co jest zgodne z badaniami donoszącymi o blokowaniu RAAS przez ACEI lub ARB [45].

Warto zauważyć, że nieprawidłowa aktywacja układu RAAS może być transgeneracyjna. W matczynym modelu diety wysokofruktozowej [99] podwyższenie ciśnienia tętniczego obserwowano u potomstwa w pierwszym i drugim pokoleniu, przy maksymalnym wzroście poziomu reniny, ANG II i aldosteronu we krwi potomstwa w trzecim pokoleniu. Dodatkowo, przyjmowanie przez matkę wysokiej fruktozy zwiększało ekspresję mRNA ACE i AT1R w nerkach przez wiele pokoleń potomstwa, aż do trzeciego pokolenia. Będzie rosnąć potrzeba lepszego zrozumienia, czy międzypokoleniowa aktywacja układu RAAS ma potencjalny wpływ na inne modele programowania nerek.

3.4. Nieklasyczna oś RAAS w programowaniu nerek

Ponieważ nieklasyczna oś RAAS generalnie przeciwstawia się działaniom klasycznej osi RAAS, uważa się, że obniżony ton układu receptora ACE2-ANG-(1-7)-MAS również przyczynia się do tych patologii . Podobnie jak klasyczna oś RAAS, nieklasyczna oś RAAS była również powiązana z programowaniem płodu [24]. Tabela 1 pokazuje, że u dorosłego potomstwa nadciśnienie tętnicze i choroba nerek zbiegały się z regulowanym w dół nieklasycznym szlakiem RAAS w kilku modelach programowania nerek, w tym w diecie niskobiałkowej u matki [61], u matki [71], cukrzycy u matki [72] i modelu ekspozycji na glikokortykoidy [87,88]. Jednak doniesienia kolidowały ze zwiększoną ekspresją ACE2 w modelu ekspozycji na światło ciągłe [74].

3.5. Aldosteron w programowaniu nerek

Aldosteron jest głównym regulatorem homeostazy sodu. Izoforma 1 kinazy regulowanej przez surowicze i glikokortykoidy (SGK1) jest kluczowym mediatorem działania aldosteronu w dystalnym nefronie, regulującym prawie wszystkie transportery sodu [100]. W porównaniu z innymi komponentami RAAS mniej uwagi poświęcono ocenie wpływu aldosteronu w zwierzęcych modelach programowania nerek. Jak pokazano w Tabeli 1, tylko jeden raport wykazał, że poziom krążącego aldosteronu był podwyższony u 8-tygodniowego potomstwa urodzonego przez matki narażone na dietę niskobiałkową [57]. Jednak nerkowe transportery sodu badano w kilku modelach programowania nerkowego, takich jak przedporodowe podawanie glikokortykosteroidów [84,101], dieta niskobiałkowa [58,102], model ciągłej ekspozycji na światło [74] oraz połączona dieta bogata w fruktozę i sól [103 ]. Różne urazy we wczesnym okresie życia wykazały, że programowanie nerek jest związane ze zwiększonymi poziomami mRNA i obfitością białka kilku transporterów sodu, takich jak wymiennik wodorowy sodu typu 3 (NHE3), kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2), Na plus / podjednostka K plus ATPazy a1 (NaKATPaza) i kotransporter Na plus /Cl- (NCC). Warto zauważyć, że SGK1 może być aktywowana przez glikokortykoid i sól, z wyjątkiem aldosteronu [104]. Dlatego też, jeśli nieprawidłowe transportery sodu w wyżej wymienionych zwierzęcych modelach programowania nerek są bezpośrednio regulowane przez aldosteron lub nie czekają na dalsze wyjaśnienia. Co więcej, pojawiające się dowody wskazują, że nadciśnienie indukowane fruktozą jest związane z regulacją w górę transportera sodu NHE3 i domniemanego transportera anionów 1 (PAT1), w celu stymulowania wchłaniania sodu i chlorków [105]. Ponieważ większość wcześniejszych prac dotyczących działania RAAS dotyczyła bezpośrednio transporterów sodu, konieczne będzie lepsze zrozumienie wzajemnych zależności między RAAS a transporterem chlorków w nadciśnieniu.

pustynny cistanche

4. Centralna rola RAAS w pośredniczeniu w tworzeniu wspólnych mechanizmów leżących u podstawProgramowanie nerek

Biorąc pod uwagę różne objawy we wczesnym okresie życia, które wywołują podobne skutki nerkowe u dorosłego potomstwa, mogą istnieć pewne wspólne mechanizmy patogenezy w programowaniu nerek. Do tej pory zidentyfikowano kilka konkretnych mechanizmów wyjaśniających programowanie nerek. Mechanizmy te obejmują nieprawidłowy RAAS, stres oksydacyjny, niedobór tlenku azotu (NO), dysbiozę mikroflory jelitowej, rozregulowane sygnały wyczuwania składników odżywczych, regulację epigenetyczną i zmniejszoną liczbę nefronów [6–10,13,18–20]. Należy zauważyć, że wśród tych proponowanych mechanizmów, RAAS jest ściśle powiązany z innymi jako ośrodek w określaniu procesów programowania nerek. Wzajemne oddziaływanie między RAAS a innymi proponowanymi mechanizmami leżącymi u podstaw programowania nerkowego w odpowiedzi na niekorzystne objawy we wczesnym okresie życia przedstawiono na rycinie 3. Każdy mechanizm zostanie kolejno omówiony.

4.1. Stres oksydacyjny

Jak opisano w innym miejscu [106, 107], kluczowa rola stresu oksydacyjnego związanego z nadciśnieniem tętniczym i chorobami nerek pochodzenia rozwojowego jest poparta wieloma badaniami klinicznymi i eksperymentalnymi. Brak równowagi systemu obronnego antyoksydantów i produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) powoduje stres oksydacyjny, który ma wpływ na rozwój płodu [108]. Dane z wielu modeli zwierzęcych wskazują na stres oksydacyjny związany z programowaniem nerek [106, 107]. Wśród nich nieprawidłowy RAAS i stres oksydacyjny są związane z programowaniem nerek w modelach prenatalnej ekspozycji na DEX [84], diecie wysokofruktozowej matki [53], diecie wysokotłuszczowej [66], PChN u matki [71], stan przedrzucawkowy [75] ], ekspozycja matki na TCDD i deksametazon [82] oraz prenatalny DEX plus dieta wysokotłuszczowa po odsadzeniu [86]. Powszechnie wiadomo, że ANG II działający poprzez AT1R jest silnym aktywatorem oksydazy NADPH w nerkach, do tego stopnia, że ​​wzmaga produkcję ROS biorących udział w rozwoju nadciśnienia [109]. Z drugiej strony, zależne od ROS wzmocnienie AGT odgrywa rolę w progresji nefropatii cukrzycowej [110].

W modelu programowania nerek zaobserwowaliśmy, że nieprawidłowa aktywacja układu RAAS może zostać przywrócona przez terapię antyoksydacyjną [86]. Doniesiono, że fumaran dimetylu (DMF) aktywuje czynnik 2 pochodzenia jądrowego pochodzenia erytroidalnego 2- (Nrf2, główny gracz w obronie antyoksydacyjnej) i chroni przed uszkodzeniem spowodowanym stresem oksydacyjnym [111]. Nasza poprzednia praca wykazała, że ​​podawanie DMF w ciąży chroni dorosłe potomstwo przed nadciśnieniem zaprogramowanym przez prenatalny DEX plus poporodową dietę wysokotłuszczową, co było istotne dla obniżonej ekspresji mRNA reniny, AGT, ACE i AT1R [86]. Chociaż badania kliniczne wykorzystują induktory Nrf2 do leczenia PChN, aktywacja Nrf2 była powiązana z niekorzystnymi skutkami, takimi jak białkomocz i moczówka prosta nerkowa [112, 113]. W jakim stopniu aktywacja Nrf2 może być korzystna dla PChN oraz w jaki sposób Nrf2 i stres oksydacyjny są powiązane z RAAS, to kwestie, które wymagają dalszego wyjaśnienia.

W innym doniesieniu wykazano, że ochronne działanie melatoniny, silnego przeciwutleniacza, przeciwko programowanemu nadciśnieniu tętniczemu, przypisuje się podwyższonym poziomom ACE2 w nerkach [75]. Ponadto, wcześniej zbadaliśmy matczyny model nadciśnienia indukowanego ekspozycją na światło i stwierdziliśmy, że terapia melatoniną u matki chroni potomstwo przed nadciśnieniem, zbiega się ze zwiększoną ekspresją ACE2 w nerkach [74]. Ponadto terapia melatoniną zapobiegła wzrostowi BP u potomstwa zbiegło się ze zwiększoną obfitością białka ACE2 w matczynym modelu restrykcji kalorycznej [114]. Obserwacje te sugerują, że współzależność między RAAS a stresem oksydacyjnym ma związek z programowaniem nerkowym, a w konsekwencji niekorzystnymi rokowaniami nerkowymi.

4.2. Niedobór tlenku azotu

Dużo uwagi poświęcono roli niedoboru NO w pośredniczeniu w nadciśnieniu tętniczym i chorobach nerek pochodzenia rozwojowego [19, 115]. Jedną z głównych przyczyn niedoboru NO jest zwiększona asymetryczna dimetyloarginina (ADMA), endogenny inhibitor NOS [116]. Ukierunkowanie szlaku ADMA/NO w celu obniżenia ADMA i przywrócenia NO było uważane za przeprogramowane podejście do zapobiegania programowaniu nerek, a w konsekwencji nadciśnieniu i chorobom nerek [19, 115].

ANG II może zmniejszać biodostępność NO poprzez promowanie stresu oksydacyjnego, podczas gdy NO jest w stanie zrównoważyć działanie zwężające naczynia krwionośne ANG II [117]. W matczynym modelu ekspozycji na ester metylowy L-NG-Nitro-argininy (L-NAME, inhibitor syntazy NO) niedobór NO powodował wzrost ciśnienia krwi, zbiegając się ze zwiększoną ekspresją mRNA reniny i ACE w nerkach potomstwa [75]. W innym modelu programowania nerek, blokada RAAS przez aliskiren chroniła dorosłe potomstwo szczurów przed nadciśnieniem zaprogramowanym przez matczyne ograniczenie kalorii w [118]. Ochronne działanie aliskirenu jest skierowane nie tylko na układ renina-angiotensyna-aldosteron, ale także poprzez regulację szlaku NO, reprezentowanego przez obniżenie poziomu ADMA w osoczu i wzrost poziomu NOx w moczu (NO2- plus NO3-) [ 118]. Podobnie jak w modelach programowania nerkowego, wczesna terapia aliskirenem blokowała rozwój nadciśnienia związanego ze spadkiem poziomu ADMA w osoczu u szczurów z nadciśnieniem spontanicznym (SHR), najczęściej stosowanym modelem nadciśnienia [119]. Ponieważ równowaga między ścieżką ADMA/NO i RAAS odgrywa decydującą rolę w patogenezie programowania nerek, będzie rosnąca potrzeba lepszego zrozumienia mechanizmów działania RAAS na programowanie nerek, z naciskiem na jego wzajemne oddziaływanie z NO .

4.3. Zmniejszona liczba nefronów

Niedobór liczby nefronów powoduje wysokie ciśnienie włośniczkowe kłębuszków i hiperfiltrację kłębuszków, co w konsekwencji prowadzi do dalszej utraty nefronów w późniejszym życiu [8]. W związku z tym niska liczba nefronów została uznana za istotny mechanizm leżący u podstaw programowania nerek. Kilka badań epidemiologicznych potwierdza, że ​​niska masa urodzeniowa i wcześniactwo, dwa kliniczne zastępcze markery liczby nefronów, są czynnikami ryzyka nadciśnienia tętniczego w wieku dorosłym i choroby nerek [120-122]. U szczurów dorosłe potomstwo wykazywało zmniejszoną liczbę nefronów, gdy podawano DEX przez 2 dni w 13–14 lub 17–18 dniu embrionu [101]. Odkrycia te wskazują na istnienie rozwojowych okien podatności na warunki środowiskowe podczas rozwoju nerek. Jak wspomnieliśmy wcześniej, blokada układu RAA w okresie laktacji, późnego etapu nefrogenezy u gryzoni, prowadzi do zmniejszenia liczby nefronów i nadciśnienia tętniczego w wieku dorosłym [50].

Kilka zwierzęcych modeli programowania nerek, jak pokazano w Tabeli 1, wskazuje, że różne niekorzystne stany wewnątrzmaciczne mogą jednocześnie prowadzić do niskiego wyposażenia nefronowego i nieprawidłowego RAAS, jak w przypadku matczynej restrykcji białka [56], ekspozycja na lipopolisacharyd matki (LPS) [76] ] i niedotlenienie prenatalne [78]. Prenatalna ekspozycja na hipoksję spowodowała zmniejszenie liczby nefronów o 25% i podwyższenie BP u potomstwa samców myszy, co jest związane ze wzrostem ekspresji nerkowej mRNA reniny (~2-krotnie) i AT1R, jak również stężenia reniny ( ~50-procentowy wzrost) [78].

Jednak niskie wyposażenie nefronowe samo w sobie nie jest niezbędne w przypadku nadciśnienia tętniczego i choroby nerek pochodzenia rozwojowego [8]. Role RAAS zmieniających nefron

darowizny stojące za programowaniem nerek wciąż nie zostały zidentyfikowane, ale są przedmiotem dużego zainteresowania.

4.4. Regulacja epigenetyczna

Innym ważnym mechanizmem leżącym u podstaw programowania płodu jest regulacja epigenetyczna [123]. Mechanizmy epigenetyczne składają się z metylacji DNA, modyfikacji histonów i niekodujących RNA (ncRNA). Globalne wzorce metylacji DNA w kilku narządach zostały ocenione w różnych modelach programowania rozwojowego, takich jak dieta niskobiałkowa matki [124], palenie tytoniu przez matkę [125] i niedobór mikroskładników odżywczych [126]. Jednak mniej uwagi poświęcono nerkom. Nieprawidłowa metylacja DNA była powiązana z nadciśnieniem pochodzenia rozwojowego [127]. W SHR zwiększona ekspresja AT1R jest istotna dla postępującej hipometylacji w promotorze AT1R, gdy nadciśnienie występuje w 20. tygodniu życia [128]. Jednak donoszono, że gen AT1R jest hiper- lub hipo-metylowany w różnych modelach programowanego nadciśnienia [23, 129].

Dodatkowo, epigenetyczna modyfikacja histonów występuje, gdy ogon N-końcowy jest poddawany różnorodnym modyfikacjom potranslacyjnym [130]. Jedną z najczęstszych modyfikacji epigenetycznych jest acetylacja histonów, która jest katalizowana przez acetylotransferazy histonowe (HAT). Odwrotnie, deacetylazy histonów (HDAC) determinują deacetylację histonów. Zaproponowano, że wzajemne oddziaływanie HDAC i RAAS napędza rozgałęzianie się pączków moczowodowych podczas rozwoju nerek [18]. Doniesiono o HDAC dla regulowanej ekspresji kilku genów należących do RAAS, w tym AGT, reniny, ACE i AT1R [131]. Nasze poprzednie badanie wykazało, że trichostatyna A, inhibitor HDAC, zapobiega programowanemu nadciśnieniu wywołanemu przez DEX u noworodków, któremu towarzyszy spadek AGT, ACE i ACE2 [87].

ncRNA są zaangażowane w kilka procesów epigenetycznych [132], a mikroRNA (miRNA) są najczęściej badanymi małymi ncRNA. W odniesieniu do genów regulowanych przez RAAS, analiza miejsc wiązania miRNA za pomocą TargetScan [133] sugeruje, że 368 różnych rodzin miRNA celuje w elementy RAAS, z których większość ma wspólne transkrypty. W matczynym modelu restrykcji białek przejście z nabłonka nerkowego do mezenchymalnego było związane ze zmniejszonym poziomem miR-200a, miR-141 i miR-429 [134]. Inny raport wykazał, że mmu-miR-27a i mmu-miR-27b podwyższają ACE, podczas gdy mmumir-330 obniża AT2R u potomstwa matek z ograniczeniem białka [135]. Jednak pojedynczy miRNA może regulować wiele mRNA, co utrudnia rozszyfrowanie dokładnych mechanizmów związanych z programowaniem nerek. Potrzebne są dodatkowe badania na ludziach i eksperymenty, aby wyjaśnić dokładny charakter mechanizmów stojących za nimi i opracować potencjalne zastosowania terapeutyczne.

4.5. Inni

Istnieją inne zgłoszone mechanizmy stojące za programowaniem nerek, za pomocą których może działać RAAS: (1) rozregulowane sygnały wyczuwania składników odżywczych, (2) dysbioza mikroflory jelitowej oraz (3) różnice między płciami. Po pierwsze, zaburzenia żywieniowe we wczesnym okresie życia mogą zaburzać sygnały wyczuwania składników odżywczych, które wpływają na rozwój płodu i w konsekwencji programują nadciśnienie w późniejszym życiu [136]. Receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR), jeden z sygnałów wykrywających składniki odżywcze, może być mediowany przez inne sygnały wykrywające składniki odżywcze w celu regulacji ekspresji genów docelowych PPAR [137]. Warto zauważyć, że kilka genów docelowych PPAR należy do komponentów RAAS lub transporterów sodu, takich jak renina i SGK1 [138]. Jak przedstawiono w innym miejscu [138], pojawiające się dowody wskazują, że wczesna interwencja modulatorów PPAR może zapobiegać nadciśnieniu pochodzenia rozwojowego. W związku z tym spekuluje się, że układ RAAS może wchodzić w interakcje z sygnałami wyczuwającymi składniki odżywcze w celu zaprogramowania nadciśnienia i choroby nerek.

Po drugie, niekorzystne warunki wewnątrzmaciczne mogą zaburzać równowagę mikrobiologiczną jelit, powodując późniejsze niekorzystne wyniki potomstwa, w tym nadciśnienie [139]. Wcześniejsze badania wykazały, że ACE2 odgrywa rolę niekatalityczną w biologii jelit i moduluje skład mikroflory jelitowej [140]. Ponieważ dysbioza mikrobiomu jelitowego została powiązana z nadciśnieniem poprzez modulację jelitowego RAAS [141], odkrycia te sugerują, że może istnieć związek między mikroflorą jelitową a RAAS leżącym u podstaw patogenezy programowania nerek, chociaż pozostaje to spekulatywne.

Wreszcie pojawiające się dowody potwierdzają, że istnieją zależne od płci różnice w nadciśnieniu tętniczym i chorobach nerek pochodzenia rozwojowego [142,143]. Warto zauważyć, że RAAS był zgłaszany jako specyficzna dla płci reakcja na zniewagi środowiskowe [144]. Również zmiana odpowiedzi transkryptomu nerkowego na różne urazy jest zależna od płci [52,145,146]. Jednak większość zwierzęcych modeli programowania nerkowego, jak pokazano w Tabeli 1, dotyczy głównie samców, a nie obu płci. W związku z tym zaistnieje rosnąca potrzeba wyjaśnienia wpływu RAAS na zależne od płci mechanizmy stojące za programowaniem nerek oraz możliwości opracowania nowych strategii specyficznych dla płci ukierunkowanych na RAAS, aby zapobiegać programowanemu nadciśnieniu i chorobom nerek pochodzenia rozwojowego u obu płci.

Chociaż wiele mechanistycznych powiązań opisanych powyżej, RAAS działa jako centralne połączenie dla nadciśnienia i choroby nerek pochodzenia rozwojowego. Lepsze zrozumienie interakcji między RAAS i innymi powszechnymi mechanizmami, a także skoncentrowanie się na RAAS w celu opracowania interwencji przeprogramowania ma kluczowe znaczenie dla wczesnego zapobiegania lub leczenia stanu przednadciśnieniowego i subklinicznej choroby nerek.

plastry cistanche tubolosa

5. Ukierunkowanie na RAAS jako strategie przeprogramowania

Strategie przeprogramowania ukierunkowane na układ renina-angiotensyna-aldosteron w celu zapobiegania programowaniu rozwojowemu nadciśnienia tętniczego i choroby nerek, które zastosowano w różnych modelach zwierzęcych, wymieniono w tabeli 2 [52,63,118,119,147–154]. Obecnie opisano kilka interwencji terapeutycznych, takich jak inhibitor reniny [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], antysens AT1R [153] i aktywator ACE2 [154]. Główne efekty ochronne różnych interwencji opartych na układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na niekorzystne wyniki leczenia nerek dotyczą nadciśnienia [52,63,118,119,147-154], a następnie albuminurii [149], dysfunkcji nerek [150] i zwłóknienia nerek [154]. Efekty przeprogramowania terapii opartych na układzie renina-angiotensyna-aldosteron zbadano na szczurach w wieku od 9 tygodni do 6 miesięcy, co jest prawie równoważne wiekowi człowieka od dzieciństwa do młodego wieku dorosłego. Jednak większość badań skupiała się tylko na mężczyznach i nie testowała różnych dawek. To, czy te zaobserwowane efekty pojawiają się w sposób zależny od dawki lub płci, czeka na wyjaśnienie dalszych badań.

Zaproponowano wczesną blokadę klasycznej osi RAAS, aby przeprogramować nieprawidłowo aktywowany RAAS w celu zapobiegania nadciśnieniu i chorobom nerek pochodzenia rozwojowego.

Leczenie młodego potomstwa inhibitorem reniny aliskirenem [52,118], kaptoprilem ACEI [63] lub ARB losartanem [118,151] w wieku 2–4 tygodni to najczęstsze okresy terapeutyczne mające na celu zrównoważenie wpływu programowania rozwojowego na ciśnienie tętnicze.

Jak dotąd aliskiren jest jedynym inhibitorem reniny zatwierdzonym do leczenia nadciśnienia. Jednak aliskiren nie może zapobiec interakcji między PRR a jego ligandem. Mimo że korzystne efekty dla peptydu hamującego PRR, peptydu regionu uchwytu i PRO20 [155,156] odnotowano w modelach zwierzęcych, skuteczność w specyficzności tych peptydów jest wątpliwa [94]. W związku z tym istnieje nadzieja, że ​​zaprojektowanie swoistego niepeptydowego inhibitora PRR może w niedalekiej przyszłości przynieść korzystne hamowanie (pro)renina-PRR.

Wszystkie wcześniejsze prace badające interwencje przeprogramowujące dotyczyły tylko szczurów. Ponieważ nefrogeneza u szczura kończy się w drugim tygodniu po urodzeniu, prawie wszystkie interwencje z blokadą układu RAAS w celu zapobiegania nadciśnieniu i chorobom nerek rozpoczynają się już dwa tygodnie po urodzeniu. Chociaż dostarczanie antysensu AT1R przeprowadzono w 5. dniu po urodzeniu w SHR [153], jego wpływ na liczbę nefronów nie został jeszcze zbadany.

Oprócz klasycznej osi w RAAS, pojawiające się dowody wskazują na ochronne role nieklasycznej osi w rozpoznanym nadciśnieniu tętniczym i chorobie nerek, torując drogę nowym podejściom terapeutycznym [21]. Niemniej jednak niewiele uwagi poświęcono zastosowaniu tego podejścia do programowanego nadciśnienia i choroby nerek. Zgodnie z Tabelą 2, tylko w jednym badaniu stwierdzono, że podawanie octanu diminazenu (DIZE), domniemanego aktywatora ACE2 lub ANG-(1–7) podczas ciąży, mogło złagodzić nadciśnienie i zwłóknienie nerek u dorosłego potomstwa SHR [154]. Ze względu na aktywację osi ACE2-ANG-(1-7)-MA mającej potencjał terapeutyczny w rozpoznanym nadciśnieniu tętniczym i chorobie nerek, istnieje ciągła potrzeba przeprowadzenia dodatkowych badań w celu wyjaśnienia jej skutków przeprogramowania w programowaniu nerek. W piśmiennictwie brakuje głębszego zrozumienia, który z najważniejszych elementów RAAS dotyczy podejścia ukierunkowanego i kiedy jest optymalnym oknem terapeutycznym, które należy zastosować w celu zapobiegania nadciśnieniu tętniczemu i chorobom nerek pochodzenia rozwojowego.

6. Wnioski

Aktualne dowody dostarczyły energicznych, ale niekompletnych danych dotyczących potencjalnej terapeutycznej roli interwencji opartych na RAAS w nadciśnieniu tętniczym i chorobach nerek pochodzenia rozwojowego. Niniejszy przegląd zawiera krótki przegląd różnych terapii opartych na RAAS, które wykazują korzyści w programowaniu nerek, w tym inhibitor reniny, ACEI, ARB, antysens AT1R i aktywator ACE2.

Jak dotąd, jednym z głównych nierozwiązanych problemów jest to, że prawie żadne badania nie przyjęły holistycznego podejścia do jednoczesnej oceny ilościowej ekspresji/aktywności całego repertuaru składników RAAS w eksperymencie. Ze względu na złożoną naturę sygnalizacji RAAS efekt przeprogramowania w odpowiedzi na interwencje oparte na RAAS we wczesnym okresie życia, pojedynczo lub w połączeniu, jest niekompletny i trudny do przewidzenia. Dlatego potrzebne są przyszłe prace nad opracowaniem idealnej metodologii, aby uzyskać bardziej holistyczny obraz RAAS i zapewnić, że terapia oparta na RAAS będzie miała zastosowanie tylko we właściwym kierunku. Ponadto należy zwrócić uwagę na wybór optymalnej dawki w sposób zależny od płci, aby zmaksymalizować korzyści bez zwiększania toksyczności przed translacją kliniczną.

Pomimo znacznych postępów w dostępności szerokiej gamy leków opartych na RAAS, mniej uwagi poświęcono zbadaniu ich wpływu przeprogramowania na nadciśnienie i choroby nerek. Kolejnym wyzwaniem jest to, że konkretne okna rozwojowe dla różnych terapii opartych na RAAS w celu przeprogramowania procesów prowadzących do nadciśnienia i choroby nerek wciąż czekają na dalsze wyjaśnienia.

Na razie nasz przegląd posunął się o krok naprzód, łącząc RAAS z nadciśnieniem tętniczym i chorobą nerek pochodzenia rozwojowego, co może dać wgląd w nowe interwencje oparte na RAAS w zapobieganiu zaburzeniom związanym z programowaniem nerek w warunkach klinicznych.

Ekstrakt z Cistanche Tubolosa: poprawiają pracę nerek

Autorskie Wkłady:C.-NH: przyczynił się do powstania koncepcji, opracowania rękopisu, krytycznej rewizji rękopisu, interpretacji danych i zatwierdzenia artykułu; Y.-LT: przyczynił się do opracowania rękopisu, interpretacji danych, generowania koncepcji, krytycznej rewizji rękopisu i zatwierdzenia artykułu. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję rękopisu.

Finansowanie:Badania te zostały sfinansowane przez Chang Gung Memorial Hospital w Kaohsiung na Tajwanie, granty CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 i CMRPG8J0892.

Oświadczenie instytucjonalnej komisji rewizyjnej:Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie:Nie dotyczy.

Konflikt interesów:Autorzy deklarują brak konfliktu interesów. Fundatorzy nie odgrywali żadnej roli w projektowaniu badania; w gromadzeniu, analizie lub interpretacji danych; w napisaniu manuskryptu lub w decyzji o opublikowaniu wyników.

1 Wydział Farmacji, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Tajwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Szkoła Farmacji, Uniwersytet Medyczny w Kaohsiung, Kaohsiung 807, Tajwan

3 Department of Pediatrics, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital i Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Tajwan

4 Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital i ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Tajwan

Bibliografia

1. Światowa Organizacja Zdrowia. Nadciśnienie. 2019. Dostępne online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/pressure (dostęp 12 stycznia 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Brygadzista K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; i in. Globalna i regionalna śmiertelność z 235 przyczyn zgonów dla 20 grup wiekowych w 1990 i 2010 roku: systematyczna analiza dla Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380, 2095-2128.

3. Weir, MR Nadciśnienie i nerki: Perspektywy związku choroby nerek i choroby układu krążenia. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 4, 2045-2050.

4. Herrmann SM; Textor, SC Nadciśnienie nerkowo-naczyniowe. Endokrynol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765-778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Historia o odkryciu układu renina-angiotensyna. Nadciśnienie 2001, 38, 1246-1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, Wirginia; Brenner, BM Nadciśnienie tętnicze u dorosłych i choroba nerek: rola programowania płodu. Nadciśnienie 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Programowanie rozwojowe nadciśnienia tętniczego i choroby nerek. wewn. J. Nefrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Początki rozwoju przewlekłej choroby nerek: czy powinniśmy skoncentrować się na wczesnym okresie życia? wewn. J. Mol. Nauka. 2017, 18, 381.

9. Ketta, MM; Denton, KM Programowanie nerek: powód do niepokoju? Jestem. J. Physiol. Rozp. Liczba całkowita. komp. Fizjol. 2011, 300, R791-R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Jak na nerki wpływa środowisko matki w okresie okołoporodowym w celu rozwoju nadciśnienia. Biol. Powiel. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Programowanie płodu w chorobie wieńcowej serca. Trendy. Endokrynol. Metab. 2002, s. 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Ewolucja DOHaD: Wpływ nauk o zdrowiu środowiskowym. J. Dev. Oryg. Zdrowie Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Przeprogramowanie: strategia profilaktyczna w nadciśnieniu tętniczym skupiająca się na nerkach. wewn. J. Mol. Nauka. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Ciąża jako krytyczne okno regulacji ciśnienia krwi u matki i dziecka: Programowanie i przeprogramowanie. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski KR; Leenena, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Połączony wpływ noworodkowej sympatektomii i demodulacji nadnerczy na ciśnienie krwi i zmiany naczyniowe u szczurów z samoistnym nadciśnieniem. Okr. Res. 1991, 69, 714-721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodicka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Obniżenie ciśnienia krwi wywołane sympatektomią u dorosłych szczurów z prawidłowym ciśnieniem i nadciśnieniem jest przeciwdziałane przez zwiększoną wrażliwość układu sercowo-naczyniowego na środki zwężające naczynia. Nadciśnienie. Res. 2019, 42, 1872-1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia L.; Dżalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Przeciwregulacyjny układ renina-angiotensyna w chorobie sercowo-naczyniowej. Nat. Wielebny Kardiol. 2020, 17, 116-129.

18. Bagby, SP Żywienie matek, niska liczba nefronów i nadciśnienie w późniejszym życiu: Ścieżki programowania żywieniowego. J. Nutr. 2007, s. 137, 1066-1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Regulacja produkcji tlenku azotu w programowaniu rozwojowym nadciśnienia tętniczego i choroby nerek. wewn. J. Mol. Nauka. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Programowanie we wczesnym okresie życia i przeprogramowanie choroby nerek u dorosłych i nadciśnienia tętniczego: zależność między żywieniem matki a stresem oksydacyjnym. wewn. J. Mol. Nauka. 2020, 21, 3572.