Rola agonistów receptora glukagonopodobnego-1 (GLP-1 RA) w chorobach neurodegeneracyjnych związanych z cukrzycą, część 1

Abstrakcyjny:

W najnowszych wytycznych klinicznych podkreślono znaczenie badań przesiewowych w kierunku zaburzeń poznawczych u osób starszych chorych na cukrzycę, jednakże nadal brakuje wiedzy na temat terapii lekowej. Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 RA) są szeroko stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, a potencjalne zastosowania mogą obejmować leczenie otyłości, a także leczenie wspomagające cukrzycy typu 1 w skojarzeniu z insuliną .
Coraz więcej dowodów sugeruje, że RA GLP-1 ma potencjał w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, zwłaszcza związanej z cukrzycą choroby Alzheimera (AD) i choroby Parkinsona (PD). W tym miejscu dokonujemy przeglądu mechanizmów molekularnych neuroprotekcyjnego działania GLP-1 RZS w chorobach zwyrodnieniowych związanych z cukrzycą, w tym AD i PD, oraz ich potencjalnych skutków.

Choroba Alzheimera jest chorobą neurodegeneracyjną, która rozwija się stopniowo wraz z wiekiem. Wpływa na zdolności poznawcze jednostki. Najczęstszym objawem jest stopniowa utrata pamięci. Choroba ta jest jedną z najczęstszych chorób dotykających osoby starsze i stanowi poważny problem zarówno dla pacjentów, jak i ich rodzin.

Jednak nawet w tak poważnej chorobie jedyną pociechą jest to, że chorzy starzy ludzie mogą nadal zachować pamięć pewnymi metodami. Obejmuje to między innymi ćwiczenia fizyczne, przebywanie w towarzystwie i pan-pozytywne nastawienie.

Pozytywne nastawienie do życia bardzo pomaga osobom starszym w odzyskaniu zdrowia i pamięci. Badania pokazują, że pozytywne nastawienie wiąże się z lepszym zdrowiem fizycznym i psychicznym, a im bardziej pozytywne nastawienie, tym silniejsza jest kondycja fizyczna i układ odpornościowy jednostki. Może to również zmniejszyć panikę i niepokój pacjentów, dając im większą pewność siebie w obliczu tego krętego i ciężkiego przebiegu choroby.

Ponadto bardzo ważne jest utrzymanie dobrego stanu zdrowia. Umiarkowane ćwiczenia fizyczne pomagają zachować zdrowie jednostki, bardzo ważne jest, aby już na wczesnym etapie wykształcić w sobie nawyk ćwiczeń i dostosować się do określonego środowiska życia codziennego. Wręcz przeciwnie, długotrwały brak ruchu łatwo powoduje choroby, a niezdrowe nawyki życiowe, takie jak otyłość i palenie, mogą również powodować szkody w organizmie człowieka.

Krótko mówiąc, chociaż choroba Alzheimera jest chorobą wymagającą, przy ciągłym wysiłku pacjentów można ją utrzymać dzięki ćwiczeniom fizycznym, utrzymywaniu pozytywnego nastawienia społecznego i optymistycznego, a także licznym testom zdolności poznawczych. Zapamiętaj i zredukuj objawy tak bardzo, jak to możliwe, aby zapewnić im lepszą jakość życia. Z tego punktu widzenia musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacząco pomóc nam poprawić pamięć, ponieważ Cistanche może także regulować równowagę neuroprzekaźników, takich jak zwiększenie poziomu acetylocholiny i czynników wzrostu, które są ważne dla pamięci i uczenia się. To jest bardzo ważne. Ponadto mięso może również poprawić przepływ krwi i wspomagać dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczające odżywienie i energię, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Słowa kluczowe:

Peptyd glukagonopodobny-1, cukrzyca, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, funkcje poznawcze.

Wstęp

Cukrzyca typu 2 to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią spowodowaną stosunkowo niewystarczającym wydzielaniem insuliny. Szacuje się, że w 2015 r. na cukrzycę chorowało około 415 mln osób, a do 2040 r. liczba ta może nadal rosnąć do 642 mln.1 Choroba neurodegeneracyjna związana z cukrzycą (ND) ma szczególne znaczenie ze względu na zaburzenia funkcji poznawczych, jakie powoduje u starszych pacjentów z typem 2 cukrzyca.

Ryzyko wystąpienia łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych (do 60%) i otępienia (50–100%) jest wyższe u pacjentów z cukrzycą typu 2 niż u osób bez cukrzycy.2 W najnowszych wytycznych klinicznych podkreślono znaczenie badań przesiewowych w kierunku zaburzeń funkcji poznawczych u osób starszych z cukrzycą;3 jednak nadal brakuje zrozumienia na temat terapii lekowej.

Dlatego pilnym celem jest opracowanie skutecznych leków neuroprotekcyjnych, które będą oddziaływać na wspólne mechanizmy chorób neuroprotekcyjnych związanych z cukrzycą, spowalniając w ten sposób postęp choroby.

Peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1) to 30-aminokwasowy hormon peptydowy wytwarzany w endokrynnych komórkach L nabłonka jelitowego w wyniku przetwarzania proglukagonu.4 GLP-1 jest szeroko stosowany w w leczeniu cukrzycy typu 2, ponieważ nie tylko reguluje poziom glukozy we krwi, ale może również zmniejszać masę ciała. Przyszłe zastosowania GLP-1 mogą również obejmować leczenie otyłości, a także leczenie wspomagające cukrzycy typu 1 w skojarzeniu z insuliną.5 Naturalny GLP-1 ulega degradacji w ciągu 2–3 minut w krążeniu, znacznie ograniczając w ten sposób jego skutki.

Opracowano różnych agonistów receptora GLP-1 (RA GLP-1), aby zapewnić długotrwałe efekty. GLP-1 RA działa poprzez aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R), a GLP-1R jest szeroko zlokalizowany w całym mózgu.6,7 Zdolność GLP -1 i jego agonistów przekraczających barierę krew-mózg8–10 sugeruje jego potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób psychicznych.

Duża liczba badań wykazała neuroprotekcyjne właściwości GLP-1 RA, skutkujące poprawą funkcji poznawczych i pozapoznawczych centralnego układu nerwowego (OUN).

Proponowane mechanizmy ND związanych z cukrzycą obejmują mózgową insulinooporność (IR), dysfunkcję śródbłonka naczyń, zapalenie, uszkodzenie bariery krew-mózg, chorobę istoty białej pochodzenia naczyniowego, demielinizację i utratę aksonów oraz uszkodzenie błony peroksydacyjnej.11

Wśród tych mechanizmów główną rolę może odgrywać IR mózgu i warto zauważyć, że powikłania neurologiczne mogą już wystąpić w przypadku IR w stanie przedcukrzycowym.12 W ND wywołanych przez podczerwień mózgu.

W tym przeglądzie omawiamy gromadzące się dowody dotyczące wpływu RZS zgodnego z zasadą GLP-1 na choroby psychiczne związane z cukrzycą.

GLP-1 RZS i jego związek z insulinoopornością mózgu

Brain IR można zdefiniować jako brak reakcji komórek mózgowych na insulinę, a brak odpowiedzi może wynikać z regulacji w dół receptorów insulinowych, niezdolności receptorów insulinowych do wiązania insuliny lub nieprawidłowej aktywacji kaskady sygnalizacyjnej insuliny.16

Receptory insuliny są rozmieszczone w całym mózgu, ale ich największe stężenie występuje w opuszce węchowej, korze mózgowej, podwzgórzu, hipokampie i móżdżku.17 Insulina wiąże się z receptorem insuliny, fosforyluje substrat receptora insuliny (IRS), aktywuje fosfoinozytyd{{1 }} kinazy (PI3K) i kinazy aktywowanej mitogenami (MAPK) oraz modyfikuje aktywność kilku dalszych efektorów.

PI3K aktywuje kinazę białkową B (Akt), która inaktywuje kilka ważnych białek substratowych, takich jak kinaza syntazy glikogenu 3 (GSK-3 )18 i forkhead box O,19 oraz aktywuje ssaczy cel rapamycyny (mTOR).20 Jako w rezultacie moduluje niektóre procesy komórkowe, takie jak przeżycie komórek, proliferacja, apoptoza, synteza białek, zapalenie, stres ER, funkcja mitochondriów i autofagia w chorobach neurodegeneracyjnych.18–20

Akt promuje także bardzo dużą transkrypcję chłoniaka z komórek B i chłoniaka z komórek B, aktywując białko wiążące element odpowiedzi na cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) (CREB).21 Następnie reguluje uczenie się, pamięć,22 i przeżycie neuronów.23 MAPK reguluje różne czynności komórkowe, w tym proliferację, różnicowanie, apoptozę lub przeżycie, zapalenie i wrodzoną odporność.24 Upośledzenie sygnalizacji insuliny jest częste w chorobach neurodegeneracyjnych związanych z cukrzycą.

GLP1-R jest receptorem sprzężonym z białkiem klasy BG25, a jego ekspresję odnotowano w korze mózgowej, zwłaszcza w płacie potylicznym i czołowym, podwzgórzu i wzgórzu, podczas gdy niższe jego poziomy stwierdza się w skorupie ogoniastej, gałka blada i hipokamp.21 GLP-1 i jego RZS przekraczają barierę krew-mózg, przy czym eksendyna-4 jest uważana za jedną z najlepszych na podstawie szybkości napływu mózgu i procentu dotarcia do mózgu, który gromadzi się w miąższu mózgu i stanowi procent dawki ogólnoustrojowej przyjętej na gram tkanki mózgowej.8

Niewielkie ilości GLP-1 mogą być również wytwarzane przez neurony preproglukagonu, zlokalizowane w jądrze pasma solitarii pnia mózgu26,27 i kierowane do innych obszarów mózgu, takich jak jądra podwzgórza, w tym jądra łukowate i przykomorowe. 28 W przypadku IR związanej z cukrzycą lub otyłością wydzielanie GLP-1 w mózgu29 i obwodowych30 może być upośledzone, co może przyczyniać się do patogennych zmian w postaci neurodegeneracji i pogorszenia funkcji poznawczych; jednakże egzogenny GLP-1 może pomóc w leczeniu tych chorób.

Kiedy GLP-1 wiąże się z receptorem, cyklaza adenozynowa ulega aktywacji i wzrasta wewnątrzkomórkowy poziom cAMP, aktywując w ten sposób kinazę białkową A (PKA) i PI3K. Dalsze szlaki to głównie szlaki PI3K i MAPK; stąd szlaki sygnalizacji GLP-1 i sygnalizacji insuliny są podobne i częściowo się pokrywają (ryc. 1).

W rezultacie leki egzogenne działające na GLP-1R zwiększają wrażliwość na insulinę, prawdopodobnie dlatego, że stymulacja GLP-1R kompensuje część upośledzonej sygnalizacji insuliny. Donoszono, że spośród tych leków liraglutyd ma działanie neuroprotekcyjne poprzez łagodzenie uszkodzeń szlaku insulinowego. Eksperymenty in vitro wykazały, że odwraca on stan fosforylacji IRS1, Akt i GSK-3 oraz zmniejsza powstawanie beta-amyloidu i hiperfosforylację tau w linii komórkowej ludzkiego nerwiaka niedojrzałego, SH-SY5Y.31 Doświadczenia in vivo wykazały, że liraglutyd zapobiega za rozregulowanie Akt i GSK-3 oraz związaną z chorobą Alzheimera fosforylację tau w mózgach myszy chorych na cukrzycę.32,33 Poza tym zapobiega utracie mózgowych receptorów insuliny w modelu choroby Alzheimera (AD).34 Eksenatyd ma także działanie podobny wpływ na upośledzone szlaki sygnalizacji insuliny.35,36

GLP-1 RZS i dysfunkcja mitochondriów i/lub stres oksydacyjny

Mitochondria to główne systemy wytwarzania energii większości komórek eukariotycznych i są odpowiedzialne za konwersję energii, cykl kwasów trikarboksylowych, fosforylację oksydacyjną, magazynowanie wapnia itp. Dysfunkcja mitochondriów ma negatywny wpływ na organizm i uważa się, że jest ważnym czynnikiem starzenia i chorób . Stwierdzono, że myszy z wyłączonym receptorem insuliny wykazują zmniejszoną aktywność mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej.37 Zaobserwowano nieprawidłowy mitochondrialny transport wapnia w mięśniu sercowym i trzewnej tkance tłuszczowej u otyłych myszy.38,39

W tkance hipokampu myszy z cukrzycą typu 2 wzrosła ekspresja mitochondrialnego białka 1 związanego z dynaminą (Drp1), podczas gdy hamowanie Drp1 przywracało funkcję neuronów.40 W modelach cukrzycy koaktywator receptora c 1a aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PGC{{8 }}a), ważny czynnik biosyntezy mitochondriów u chorych na cukrzycę, często ulega nieprawidłowej ekspresji, podczas gdy PGC-1a ma kluczowe znaczenie dla wzrostu synaptycznego i funkcjonowania OUN.

Obniżone poziomy białka parkiny związanego z autofagią mitochondrialną w istocie czarnej mogą przyczyniać się do rozwoju choroby Parkinsona (PD) u myszy db/db i myszy z cukrzycą indukowanych dietą wysokotłuszczową.41 Jak omówiono powyżej, dysfunkcja mitochondriów (bioenergetyka mitochondrialna buforowanie wapnia) i mitochondrialne systemy kontroli jakości (dynamika mitochondriów, mitofagia, biogeneza mitochondriów) mogą być zaangażowane w patologiczne mechanizmy chorób neurodegeneracyjnych związanych z cukrzycą.

Stres oksydacyjny odnosi się do stanu braku równowagi pomiędzy działaniem utleniającym i przeciwutleniającym w organizmie, sprzyjającym utlenianiu, prowadzącym do nacieku zapalnego neutrofili, zwiększonego wydzielania proteazy i wytwarzania dużej liczby półproduktów utleniających. Mitochondria to kluczowe miejsca metabolizmu tlenowego i produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach, a także jedna z najważniejszych organelli związanych ze stresem oksydacyjnym.

Niektórzy eksperci uważają, że mózgowa IR jest wynikiem akumulacji ceramidów w tkance mózgowej, a nadprodukcja ROS następuje na skutek nieprawidłowości metabolicznych towarzyszących obwodowej IR i upośledzonej aktywności mitochondriów w mózgu IR.13 Badania wykazały, że ROS mogą powodować związaną z wiekiem utratę synaptyczną i ostatecznie upośledzenie funkcji poznawczych,42 gdzie rolę mogą odgrywać interakcje ROS ze stanem zapalnym.

Produkty utleniania, w tym utlenianie lipidów i białek, są promotorami zapalenia mózgu.43 Jądrowy czynnik transkrypcyjny-κB (NF-κB) Sygnalizacja szlaku zapalnego odgrywa kluczową rolę w regulacji ilości ROS w komórce.44 Nadmiar ROS może hamować aktywację IRS1 poprzez aktywację związanej ze stanem zapalnym kinazy białkowej C, inhibitora kinazy kappa B (IKK), N-końcowej kinazy c-Jun (JNK) i p38 MAPK, pogarszając w ten sposób IR,45, tworząc błędne koło.

W układzie nerwowym regulacyjny wpływ GLP-1 RA na funkcję mitochondriów i stres oksydacyjny bierze udział w remisji chorób neurodegeneracyjnych związanych z cukrzycą.

W chorobie Alzheimera związanej z cukrzycą GLP-1 wspomaga biogenezę mitochondriów i układ antyoksydacyjny poprzez regulację PGC-1, szlaku sygnałowego in vivo, który bezpośrednio odwraca hiperfosforylację tau.46 GLP-1({{5 }}) (amid) zmniejsza podwyższony poziom ROS pochodzących z mitochondriów w hipokampie myszy w modelu AD (APP/PS1).47

Eksendyna-4 znacząco zwiększała wywołane białkiem amyloidu (A) zmniejszenie funkcji mitochondriów, integralności, szybkości kontroli oddechowej i mitochondrialnego stosunku P/O we wszystkich obszarach mózgu oraz zmniejszała wywołany A wzrost mitochondrialnego kompleksu enzymu-I, Aktywność IV i V we wszystkich obszarach mózgu.36 Eksenatyd poprawiał także morfologię i dynamikę mitochondriów hipokampa oraz zmniejszał stres oksydacyjny w hipokampie myszy w modelu AD (5xFAD).48

Mechanizm, za pomocą którego GLP-1 RA reguluje funkcję mitochondriów i stres oksydacyjny, nie został dobrze wyjaśniony. Sygnalizacja GLP-1 może poprawić biogenezę mitochondriów poprzez PGC-1a/jądrowy czynnik oddechowy-1/mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A sygnalizacja regulowana przez kinazę białkową aktywowaną adiponektyną/adenozyno-5'-monofosforanem (AMP) (AMPK)49 i zwiększa ekspresję zależnej od NAD deacetylazy białkowej sirtuiny 1 (SIRT1), co zwiększa ekspresję Parkiny, prowadząc do aktywacji mitofagii.50 Dowody zdecydowanie sugerują, że GLP-1 zwiększa komunikację ERmitochondriów, co skutkuje wyższą Aktywność mitochondriów.51 Zwiększanie ekspresji SIRT3 i aktywacja szlaku sygnałowego białka związanego z kinazą Yes (ERK-Yap) regulowanego sygnałem zewnątrzkomórkowym, jak również osi CREB/adiponektyna, mogą być również zaangażowane w ochronę mitochondriów przez GLP. {19}}.52,53 Poprawa stresu antyoksydacyjnego poprzez sygnalizację GLP-1 wydaje się być powiązana z aktywacją szlaku sygnałowego GLP-1 R/cAMP/PKA i czynnikiem jądrowym erytroidowym {{24 }}powiązany szlak sygnałowy czynnika 2/hemu oksydazy 1.54,55

GLP-1 RA i stres siateczki śródplazmatycznej (ER).

ER jest podstawową organellą do syntezy szeregu ważnych cząsteczek biologicznych, takich jak białka, lipidy (takie jak trójglicerydy) i węglowodany. Stres ER odnosi się do aktywacji odpowiedzi ER, takich jak odpowiedź na rozwinięte białko (UPR) i szlak sygnalizacji apoptozy, poprzez akumulację nieprawidłowo sfałdowanych i nierozwiniętych białek oraz zaburzenie równowagi wapniowej po zastosowaniu na komórki różnych czynników stresowych. Wczesną rolą UPR jest ograniczenie translacji, aby zmniejszyć potrzebę nowego zwijania białek, degradacja niezłożonych białek w celu zminimalizowania uszkodzeń i zwiększenie ekspresji białek opiekuńczych, aby wspomóc zwijanie białek. Uważa się, że UPR sprzyja homeostazie komórek.

Jeśli jednak ten mechanizm będzie się utrzymywał, może prowadzić do różnych chorób metabolicznych56 i ND.57 UPR bierze udział głównie w aktywacji trzech białek transbłonowych: enzymu 1 wymagającego inozytolu (IRE-1), aktywującego czynnik transkrypcyjny 6 (ATF6 ) i kinazę białkową R (PKR) podobną do kinazy ER (PERK). Zwykle te trzy białka są powiązane z białkiem immunoglobuliny wiążącej światło (BiP), znanym również jako białko regulujące glukozę 78-kDa (GRP78), i są nieaktywne. W warunkach stresu BiP jest uwalniany i w ten sposób aktywuje kaskady sygnalizacyjne IRE-1, ATF6 i PERK.58

ER stres odgrywa rolę w występowaniu i rozwoju cukrzycy oraz IR w tkankach obwodowych, takich jak trzustka, wątroba, tkanka tłuszczowa i mięśnie szkieletowe.58-63 Chociaż niektóre skutki stresu ER są specyficzne dla tkanki, istnieją pewne podobieństwa w uszkodzeniu sygnalizacji insuliny. Pod wpływem niezdrowych czynników metabolicznych (otyłość, cukrzyca) inicjowany jest stres ER i aktywacja IRE-1, co z kolei prowadzi do fosforylacji IRS1 przy reszcie seryny 307 poprzez aktywację JNK, upośledzając w ten sposób sygnalizację insuliny 0,64–66 Podobny wzór zaobserwowano w mózgu.

Dowody wskazują, że stres ER był zwiększony, co skutkowało upośledzeniem sygnalizacji receptora insuliny w hipokampie i korze czołowej u otyłych szczurów, co jest również spowodowane aktywacją JNK.67 Dlatego cukrzyca i stres ER to błędne koło w mózgu i Podczerwień jest kluczowym ogniwem. Stres ER jest również zaangażowany w zmiany zwyrodnieniowe mózgu spowodowane cukrzycą. Podwyższona ekspresja markerów stresu ER, w tym GRP78, ATF-6, białka wiążącego X-box1, białka homologicznego C/EBP (CHOP) i N-końcowej kinazy fosfo-Jun (p-JNK), była widoczna w hipokampa CA1 szczurów z cukrzycą,68 co może ostatecznie wpływać na plastyczność synaptyczną.

Na ostrych dyżurach stres zawsze był uważany za skutek chorób neurodegeneracyjnych, ale poprzednie badania wykazały, że jest to bardziej złożony proces polegający na zakłócaniu UPR i wpływaniu na postęp choroby.69 GLP-1 RA Wykazano, że wpływa na UPR w celu ochrony przeciwko ND. Leczenie liraglutydem zmniejszyło zapalenie układu nerwowego i złagodziło stres ER u dolnej oliwki starszego szczura z zespołem Wolframa.70 Co więcej, może zapobiegać chorobie przed pojawieniem się objawów metabolicznych.71 Liraglutyd może angażować Akt i przetwornik sygnału oraz aktywator sygnalizacji transkrypcji 3 do sprzyjają reakcjom adaptacyjnym i przesuwają los komórek z apoptozy na przeżycie w warunkach przewlekłego stresu ER w komórkach nerwowych.72 Nasz zespół zastosował stymulację kwasem palmitynowym do wywołania neuronalnej IR, potwierdzając, że stres ER jest zaangażowany w funkcjonalne uszkodzenia neuronów indukowane przez IR, a eksendyna znacząco łagodzi zarówno stres ER, jak i uszkodzenia neuronów (dane nie pokazane).

Nie jest jednak jasne, w jaki sposób RA GLP-1 reguluje stres ER. Hamowanie szlaku sygnałowego PI3K/Akt może wyeliminować ochronny wpływ GLP-1R poprzez zwiększenie stresu ER, co sugeruje, że szlak ten może brać udział w wpływie GLP-1 na stres ER.73 Poza tym Szlak PKA może być również zaangażowany w GLP-1, osłabiając szlak sygnalizacji stresu ER i chroniąc komórki przed apoptozą.74-76 Dowody sugerują, że zależna od PKA ochrona GLP-1 odbywa się za pośrednictwem wzmocnionego ATF{{ 10}}CHOP – zatrzymanie wzrostu i sygnalizacja genu 34 indukowanego uszkodzeniem DNA (GADD34), w wyniku czego następuje defosforylacja alfa i powrót translacji eukariotycznego czynnika inicjacji 2.76

Jednakże niektórzy badacze uważają, że eksendyna-4 chroni komórki - przed wolnymi kwasami tłuszczowymi oraz stresem ER i apoptozą wywołanym przez salilubrynę, nie poprzez sygnalizację zwrotną ATF4-CHOP-GADD34, ale poprzez wzmacnianie komórkowych mechanizmów obronnych (np. BiP, Bcl-2 i JunB).77 Ponadto w innych badaniach sprawdzano mechanizm, za pomocą którego GLP-1 reguluje stres ER. Eksendyna-4 nasila wiązanie czynnika szoku cieplnego 1 z promotorem genów białka szoku cieplnego (HSP) poprzez deacetylację za pośrednictwem SIRT1-, co następnie zwiększa ekspresję molekularnych białek opiekuńczych HSP70 i HSP40 w celu złagodzenia zaburzeń lipidowych indukowany stres ER wątroby.78 Oksydoreduktaza ER pośredniczy w hamującym działaniu eksendyny-4 na stres ER, łagodząc dysfunkcję śródbłonka wywołaną hiperhomocysteinemią.79 Białko ER 46, nowy członek rodziny tioredoksyn, wykazujące silną ekspresję w komórkach trzustki, może pośredniczyć w regulacji stresu ER przez GLP-1, a tym samym zwiększać ochronę komórek trzustki.80,81 Badania te sugerują złożoność RA GLP-1 w regulacji stresu ER.

For more information:1950477648nn@gmail.com