Rola mikroflory jelitowej i metabolitów w regulacji odpowiedzi immunologicznej w polekowym zapaleniu jelit

Abstrakcyjny

Polekowe zapalenie jelit jest chorobą zapalną, która zmienia morfologię i funkcję jelit w wyniku uszkodzenia leku. Wraz ze wzrostem nadużywania narkotyków w ostatnich latach wzrasta częstość występowania związanego z narkotykami zapalenia jelit, które staje się ważną chorobą wpływającą na zdrowie i jakość życia pacjentów. Dlatego też obecnie głównym celem badań stało się wyjaśnienie patogenezy polekowego zapalenia jelit oraz znalezienie opłacalnych narzędzi diagnostycznych i terapeutycznych. Mikroflora jelitowa i jej metabolity regulują odpowiedź immunologiczną, odgrywając kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy w jelitach. Liczne badania wykazały, że wiele leków może powodować zaburzenia flory jelitowej, które są ściśle powiązane z rozwojem polekowego zapalenia jelit. Dlatego w tym artykule przeanalizowano rolę mikroflory jelitowej i metabolitów w regulacji odpowiedzi immunologicznej oraz przedstawiono podstawowy kierunek badań i strategie odniesienia klinicznego w leczeniu polekowego zapalenia jelit, biorąc pod uwagę istniejące zastosowania i perspektywy.

Korzyści z cistanche tubulosa-wzmocnić układ odpornościowy

Słowa kluczowe: polekowe zapalenie jelit, mikroflora jelitowa, metabolity mikroflory, odporność wrodzona, odporność nabyta

Wstęp

Polekowe zapalenie jelit to morfologiczna i funkcjonalna zmiana jelita po ekspozycji na jakiś związek farmakologiczny (Hamdeh i wsp. 2021b), której objawy kliniczne obejmują biegunkę, wymioty, zaparcie, utratę masy ciała, krwawienie z błon śluzowych lub niedokrwistość, a w ciężkich przypadkach zwężenie , perforacja, wstrząs, a nawet śmierć (Brechmann i in. 2019). W przeszłości często pomijano zagrożenie dla zdrowia populacji wywołanym przez narkotyki zapaleniem jelit, jednak w miarę wzrostu częstości występowania choroba ta stopniowo zyskuje powszechną uwagę. Według doniesień częstość występowania biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków wynosi 23% u dzieci (Guo i in. 2019) i 25% u dorosłych (Ouwehand i in. 2014). Pittman i in. (2017) ustalili, że 33% biorców przeszczepu nerki miało polekowe zapalenie jelit, głównie zapalenie okrężnicy wywołane mykofenolanem mofetylu (MMF). Częstość występowania pęknięcia błony śluzowej jelita cienkiego sięgała aż 51% u osób przyjmujących długoterminowo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (Hara i wsp. 2018). Biorąc pod uwagę coraz powszechniejsze stosowanie leków, polekowe zapalenie jelit stało się istotnym obszarem badań. W obliczu polekowego zapalenia jelit niespecyficzny obraz kliniczny i identyfikacja leku wywołującego tę chorobę stanowią wyzwanie diagnostyczne. Pomimo wygody testów przerywających, gdy objawy utrzymują się, lekarze mogą próbować eksperymentować z niepopularnymi i kosztownymi narzędziami, takimi jak markery stanu zapalnego i badanie przepuszczalności (Grattagliano i wsp. 2018). Istnieją wady istniejących terapii kortykosteroidowych, biologicznych i chirurgicznych (Chen i wsp. 2021). Dogłębne badania nad patogennymi mechanizmami polekowego zapalenia jelit pomogą w opracowaniu bardziej ekonomicznych, bezpiecznych i skutecznych strategii diagnostycznych i terapeutycznych, które w ostatnich latach poczyniły znaczne postępy. Badania dostarczyły dowodów na to, że interakcja między florą jelitową a lekami odgrywa kluczową rolę w rozwoju polekowego zapalenia jelit. Mikroflora jelitowa utrzymuje homeostazę jelitową poprzez dynamiczne interakcje z wrodzonym i nabytym układem odpornościowym gospodarza. Leki mogą jednak powodować rozregulowanie układu odpornościowego poprzez zmianę składu i funkcji flory jelitowej, co z kolei powoduje zapalenie jelit i uszkodzenie tkanek (Grattagliano i in. 2018, Maseda i Ricciotti 2020). Dlatego też niniejsza praca ma na celu omówienie mechanizmu regulacji mikrobioty jelitowej w odpowiedzi immunologicznej jelit w polekowym zapaleniu jelit i związane z tym zastosowanie osiągnięć badawczych w celu zapewnienia teoretycznego wsparcia dla dalszych badań.

Cistanche tubulosa – leczy zaparcia

Mikrobiota jelitowa moduluje odpowiedź immunologiczną jelit

Mikroflora jelitowa składa się z około 100 bilionów mikroorganizmów, w tym bakterii, wirusów, grzybów i pierwotniaków, które funkcjonują przede wszystkim w metabolizmie składników odżywczych, syntezie substancji i barierach biologicznych (Di Tommaso i in. 2021) oraz żyją we wzajemnie korzystnej symbiozie ze swoimi gospodarzami pod względem immunologicznym, metabolicznym, hormonalnym i neurologicznym (Riccio i Rossano 2020). Jelitowy układ odpornościowy składa się głównie z flory jelitowej, wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych, krezkowych węzłów chłonnych, wrodzonych i nabytych komórek odpornościowych oraz powiązanych metabolitów (Vancamelbeke i Vermeire 2017).

Liczne dowody badawcze sugerują, że mikrobiota jelitowa odgrywa kluczową rolę w regulacji układu odpornościowego jelit (Nagao-Kitamoto i in. 2020).

Mikrobiota jelitowa i jej metabolity w odporności wrodzonej

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA)

SCFA to najobficiej występujące metabolity w świetle jelita, które powstają w wyniku fermentacji beztlenowej mikroflory jelitowej, w tym octanu, propionianu, maślanu itp. (Yoo i in. 2020). W odporności wrodzonej SCFA hamują ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), czynnika martwicy nowotworu (TNF-) i interleukiny-6 (IL-6) w makrofagach poprzez aktywację receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR) (Li i in. 2018, He i in. 2020a). Z drugiej strony SCFA indukują uwalnianie prostaglandyny E2 i IL-10 z monocytów i hamują ekspresję białka chemotaktycznego monocytów-1 (MCP-1), co razem przeciwdziała odpowiedzi zapalnej (Parada Venegas i in. 2019). Zhang i in. (2016) odkryli, że maślan nasilał acetylację promotora IL-6 i TNF poprzez działanie hamujące na deacetylazy histonowe (HDAC), zmniejszając w ten sposób wiązanie polimerazy RNA II z promotorem i hamując syntezę cytokin w komórkach tucznych. W sposób zależny od GPR, SCFA promują ekspresję białka III pochodzącego z regenerowanych wysp (RegIII) i -defensyn w mysich komórkach nabłonka jelitowego (IEC) poprzez mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR) oraz przetwornik i aktywator sygnału szlaków sygnałowych transkrypcji 3 (STAT3), ograniczając w ten sposób inwazję bakterii i utrzymując homeostazę błony śluzowej (Zhao i in. 2018). Zheng i in. (2017) wykazali, że maślan aktywuje STAT3 w sposób zależny od receptora IL-10, co z kolei zmniejsza ekspresję białka połączenia ścisłego klaudyny 2 (CLDN2) i zmniejsza przepuszczalność nabłonka. Poprzez bezpośrednie hamowanie hydroksylazy prolilowej domPh.D. (doktorat), SCFA promują stabilną ekspresję indukowanego hipoksją czynnika-1 (HIF-1 IEC IEC, do regulacji genów takich jak CLDN1 i mucyna 2 (MUC2) w celu wzmocnienia funkcji bariery jelitowej ( Wang i wsp. 2021a).Ponadto SCFA regulują również transkrypcję genów mucyny w komórkach kubkowych, promując wytwarzanie warstwy śluzu (Rooks i Garrett 2016).

ziele cistanche-Leczyć zaparcia

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metabolity tryptofanu

Jako aminokwas niezbędny tryptofan może być przekształcany przez florę jelitową do metabolitów, takich jak tryptamina i indol, które z kolei biorą udział w regulacji funkcji organizmu (Gasaly i in. 2021). Aktywując receptor węglowodoru arylowego (AhR), metabolity tryptofanu nie tylko zmniejszają poziomy mRNA TNF- i IL-8 w IEC i zwiększają liczebność białek połączeń ścisłych (Liang i in. 2018), ale także napędzają wydzielanie IL-22 przez wrodzone komórki limfoidalne grupy 3 (ILC3), które wspólnie utrzymują homeostazę jelitową (Shinde i McGaha 2018). Badanie Aleksiejewa i in. (2018) wykazali również, że kwas indolopropionowy (IPA) wywiera działanie przeciwzapalne poprzez sygnalizację IL-10L- 10 nabłonka jelitowego w sposób zależny od AhR. IPA promuje także integralność bariery jelitowej poprzez aktywację receptora pregnanu X (PXR), regulację w dół ekspresji TNF w nabłonku jelitowym i wzmacnianie połączeń ścisłych (Venkatesh i wsp. 2014). Wtórne kwasy żółciowe (SBA) Kwasy żółciowe (BA) są wytwarzane z cholesterolu w wątrobie i modyfikowane przez mikroflorę jelitową w celu wytworzenia SBA, takich jak kwas dezoksycholowy (DCA) i kwas litocholowy (LCA), które z kolei odgrywają kluczową rolę w procesach fizjologicznych rozporządzenia (Kiriyama i Nochi 2021). SBA promuje polaryzację makrofagów z typu M1 do M2 poprzez aktywację GPR131 i zmniejsza ekspresję genów prozapalnych, takich jak interferon gamma (IFN-) i IL-1 (Biagioli i in. 2017). Ponadto SBA może zmniejszać ekspresję IL-6 w makrofagach w sposób zależny od receptora farnezyidu X (FXR) (Kiriyama i Nochi 2021). DCA i LCA utrzymują integralność bariery nabłonkowej poprzez aktywację FXR w celu zwiększenia ekspresji peptydów przeciwdrobnoustrojowych w IEC (Ding i in. 2015) (ryc. 1).

Mikrobiota jelitowa i jej metabolity w odporności nabytej

SCFA

W przypadku odporności nabytej maślan może zwiększać ekspresję p3 forkhead box (Foxp3) i promować regulatorowe T (różnicowanie komórek T poprzez wzmocnienie acetylacji histonu H3 w komórkach T (Sugihara i Kamada 2021). Poprzez hamujący wpływ na HDAC, SCFA znacząco zwiększają transformujący czynnik wzrostu 1 Ekspresja (TGF 1) w IEC przez czynnik transkrypcyjny białka specyficzności 1 (SP1) w sposób zależny od GPR43-, promując w ten sposób akumulację i różnicowanie komórek Treg w jelicie (Martin-Gallausiaux i in. 2018, Martin- Gallausiaux i wsp. 2021). SCFA indukowały także ekspresję IL-10 i dehydrogenazy aldehydowej 1a1 (Aldh1a1) w makrofagach jelitowych i komórkach dendrytycznych (DC) poprzez GPR109a, promując w ten sposób różnicowanie komórek T do komórek Treg i hamując Rozwój komórek Th17 (Singh i in. 2014). Ponadto w przypadku komórek Th17 kwas walerianowy nie tylko promuje zwiększone wydzielanie IL-10 poprzez pośredniczenie w wzmaganiu glikolizy, ale także wywiera działanie hamujące HDAC w celu zmniejszenia IL-17 ekspresja, która pomaga utrzymać homeostazę jelitową (Luu i in. 2019). Maślan aktywuje szlaki STAT3 i mTOR, w których pośredniczy PR43, i zwiększa ekspresję białka dojrzewania 1 indukowanego przez limfocyty B (Blimp-1) w komórkach Th1, co z kolei sprzyja wydzielaniu IL-10 i hamuje napęd zapalny w komórkach Th1 ( Sun i wsp. 2018). Kim i in. (2016) wykazali, że SCFA mogą znacząco zwiększać poziom acetylokoenzymu A i masę mitochondriów w komórkach B, a następnie promować syntezę kwasu palmitynowego i zwiększać poziom metabolizmu komórkowego, aby wspierać aktywację komórek B i produkcję przeciwciał. Odbywa się to częściowo poprzez szlak mTOR. SCFA zwiększały również ekspresję genów, takich jak Xbp1, Irf4 i Aicda, aby promować różnicowanie komórek B (Zhang i in. 2019). Wu i in. (2017) wykazali, że wiązanie octanu z GPR43 w DC ma kluczowe znaczenie dla napędzania produkcji immunoglobuliny A (IgA) w komórkach B. Luu i in. (2019) odkryli, że walerianian nie tylko znacząco hamował apoptozę regulatorowych komórek B (Breg), ale indukował wydzielanie IL-10 z komórek Breg w celu wywołania działania przeciwzapalnego, którego mechanizm uważa się za związany ze wzmocnionym glikoliza i aktywacja kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (p38 MAPK).

Metabolity tryptofanu

Cervantes-Barragan i in. (2017) odkryli, że symbiotyczna bakteria Lactobacillus wykorzystuje metabolity tryptofanu do aktywacji AhR w komórkach T CD4+, co z kolei powoduje obniżenie poziomu czynnika transkrypcyjnego ThPOK i indukuje podwójnie dodatnią śródnabłonkową T CD4+CD8 + komórki w celu utrzymania homeostazy jelitowej. Metabolity tryptofanu promują także transkrypcję IL-22 w komórkach T poprzez aktywację AhR, utrzymując integralność błony śluzowej (Gasaly i in. 2021). Ponadto IPA może promować regulatorowy T typu 1 (różnicowanie komórka-komórka, które z kolei wydziela wysoki poziom IL-10 (Aoki i in. 2018). Kwas indolowy-3-mlekowy wywołuje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie polaryzacji prozapalnych komórek Th17 w sposób aktywujący AhR (Wilck et al. 2017).Podobnie jak wiążąc się z AhR, kinurenina promuje różnicowanie limfocytów T do limfocytów T CD25+FoxP3+ (Mezrich i in. 2010). Ponadto metabolity tryptofanu mogą indukować różnicowanie komórek B w sposób zależny od GPR35-, promując w ten sposób wydzielanie przeciwciał (Wang i in. 2019a).

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

SBA

Hang i in. (2019) oraz Paik i in. wykazali, że 3- oxoLCA i isoLCA hamują różnicowanie prozapalnych komórek Th17 poprzez wiązanie się z receptorem sierocym związanym z retinoidami - t(ROR t), co z kolei zmniejsza wytwarzanie IL-17a, łagodząc stan zapalny jelit ( Paik i wsp. 2022). Wiązanie isoDCA z FXR w DC nie tylko zmniejsza właściwości immunostymulujące DC, ale zwiększa produkcję komórkową, równoważąc w ten sposób odpowiedź immunologiczną (Campbell i wsp. 2020). IsoalloLCA zwiększa również różnicowanie komórek Treg poprzez wytwarzanie mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (Hang i in. 2019). Dla kontrastu, badając myszy z defektami genetycznymi, Song i in. (2020) odkryli, że oś receptora witaminy D SBA ma kluczowe znaczenie dla regulacji homeostazy ROR + Treg w jelicie, ale nie jest powiązana z regulacją Foxp3+ Treg. Ponadto DCA hamuje aktywację NF-κB w DC przez GPR131, co z kolei hamuje ekspresję genów prozapalnych, w tym IL-1, IL-6 i TNF- (Hu i in. 2021).

Rycina 1. Mikrobiota jelitowa i jej metabolity w odporności wrodzonej. W przesłuchach pomiędzy florą jelitową a wrodzonym układem odpornościowym pośredniczą metabolity flory, a także IEC i komórki odpornościowe. SCFA mogą wiązać się z GPCR w celu regulacji wydzielania substancji przeciwzapalnych, takich jak -defensyny i substancji zapalnych, w tym TNF, przez IEC i komórki odpornościowe. Ponadto SCFA modulują IEC poprzez wiele ścieżek sygnalizacyjnych, aby promować wytwarzanie warstwy śluzu. SBA reguluje ekspresję substancji odpornościowych, takich jak peptydy przeciwdrobnoustrojowe, przez makrofagi i IEC poprzez wiązanie z GPR131 i FXR. Metabolity tryptofanu modulują wydzielanie substancji odpornościowych, takich jak IL-22, przez IEC i ILC3 poprzez wiązanie z PXR i AhR. IEC: komórki nabłonkowe jelit; SCFA: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe; GPCR: receptory sprzężone z białkiem G; IL: Interleukina; TNF-: Czynnik martwicy nowotworu-; SBA: wtórne kwasy żółciowe; FXR: receptor farnezoidu X; ILC3: 3 wrodzone komórki limfoidalne; PXR: receptor pregnanu X; AhR: Receptor węglowodoru arylowego.

Składniki flory

Oprócz metabolitów w regulację odporności jelitowej zaangażowane są także składniki samej flory. Flagelina bakteryjna może aktywować receptor Toll-like 5 (TLR5), co prowadzi do różnicowania limfocytów B w celu wytworzenia IgA w celu neutralizacji aktywności patogenu i zapobiegania infekcji (Yoo i wsp. 2020). Lipopolisacharyd (LPS) z Bacteroides vulgatus stymuluje wydzielanie IL-10 przez makrofagi w celu uzyskania działania przeciwzapalnego (Di Lorenzo i wsp. 2020). Poza tym polisacharyd A (PSA) Bacteroides fragilis może indukować różnicowanie ludzkich limfocytów T w komórki Tr1, co z kolei promuje ekspresję IL-10 w celu utrzymania homeostazy jelitowej (Arnolds i in. 2022). Egzopolisacharyd (EPS) z Bacillus subtilis w znacznym stopniu hamuje aktywację limfocytów T, a tym samym reguluje odpowiedź zapalną, w której pośredniczą limfocyty T (Jenab i wsp. 2020). Peptydoglikan (PGN), składnik ściany komórkowej Clostridium butyricum, indukuje ekspresję TGF 1 w DC poprzez szlak ERK, w którym pośredniczy TLR2-, promując wytwarzanie komórek Treg w jelicie, a autokrynna sygnalizacja TGF-Smad3 dodatkowo promuje ekspresję TGF (Kashiwagi i in. 2015) (ryc. 2).

Rycina 2. Mikroflora jelitowa i jej metabolity w odporności nabytej. W przesłuchu pomiędzy florą jelitową a nabytym układem odpornościowym może pośredniczyć flora i jej metabolity, a także komórki odpornościowe. Składniki flory, takie jak flagelina, mogą regulować komórki odpornościowe i promować wydzielanie przeciwciał, IL-10 itd. poprzez wiązanie się z receptorami TLR. Metabolity flory, takie jak SCFA, mogą wiązać się z GPCR, aktywując różne szlaki sygnałowe, które promują wydzielanie substancji odpornościowych, takich jak IL-10, i aktywują komórki odpornościowe. Metabolity tryptofanu regulują komórki odpornościowe, takie jak komórki B i komórki T, wiążąc się z GPR35 i AhR, promując wydzielanie mediatorów przeciwzapalnych i przeciwciał, takich jak IL-10. SBA hamuje wydzielanie mediatorów stanu zapalnego, takich jak IL-6, wiążąc się z receptorami, takimi jak FXR, promując wytwarzanie komórek Treg i hamując komórki Th17. TLR: receptor Toll-podobny; IL: Interleukina; SCFA: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe; GPCR: receptory sprzężone z białkiem G; SBA: wtórne kwasy żółciowe; FXR: receptor farnezoidu X; AhR: Receptor węglowodoru arylowego.

Zapalenie jelit wywołane lekami

Patofizjologia polekowego zapalenia jelit jest dość złożona i wieloczynnikowa, na przykład bezpośrednia cytotoksyczność, zmiany w syntezie prostaglandyn i aktywacja immunologiczna jelit (Hamdeh i wsp. 2021a). Po wyjaśnieniu, że stabilność flory jelitowej jest niezbędna do utrzymania jelitowej homeostazy immunologicznej, szczególne zainteresowanie wzbudziło wywoływanie zaburzeń flory jelitowej przez leki. Zaburzenia mikroflory jelitowej to zmiany w składzie i funkcjonowaniu mikroflory jelitowej, które mają szkodliwy wpływ na zdrowie gospodarza poprzez zmiany w jakości i ilości samej mikroflory jelitowej, jej aktywności metabolicznej i lokalnym rozmieszczeniu (Yoo i in. 2020), takie jak jako zwiększona podatność gospodarza na różne choroby immunologiczne, zapalne i alergiczne jelit i narządów dystalnych (Wang i in. 2019b). Charakteryzuje się to proliferacją bakterii chorobotwórczych, utratą symbiontów i utratą różnorodności (Levy et al. 2017). Przypuszcza się, że zaburzenia mikroflory jelitowej i w konsekwencji rozregulowanie odporności jelitowej odgrywają ważną rolę w rozwoju polekowego zapalenia jelit. Następnie osobno omówione zostaną mechanizmy chorobotwórcze, dzięki którym powszechnie stosowane leki wywołujące polekowe zapalenie jelit powodują zaburzenia mikroflory jelitowej, prowadzące do rozregulowania jelitowego układu odpornościowego i w konsekwencji uszkodzenia jelit.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Antybiotyki

Zwiększenie poziomu genów oporności na antybiotyki i pojawienie się opornych szczepów bakterii wywołanych przez antybiotyki, jako jeden z najczęstszych czynników sprawczych polekowego zapalenia jelit, stanowi dla badaczy poważny problem zdrowia publicznego (Grattagliano i in. 2018). W szczególności poziomy transfer genów oporności jest częstszy w leczeniu antybiotykami o szerokim spektrum działania, co predysponuje bakterie chorobotwórcze o dużej gęstości do kolonizacji i wzrostu w jelitach (Andremont i in. 2021), powodując rozregulowanie układu odpornościowego i promując zapalenie jelit. Jako jeden z powszechnych patogenów opornych na zapalenie jelit związane z antybiotykami (Frieri i in. 2017), Clostridium difficile może wytwarzać toksyny, takie jak TcdA i TcdB, zakłócać połączenia ścisłe i indukować apoptozę w IEC oraz sprzyjać uwalnianiu mediatorów stanu zapalnego, takich jak TNF - , IL-1 , IL-6 i IL-8 z makrofagów i monocytów oraz indukują naciek neutrofili (Chandrasekaran i Lacy 2017, Yoo i in. 2020), prowadząc do rozwoju powikłania, takie jak biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, toksyczne rozdęcie okrężnicy, a nawet śmierć (Srisajjakul i wsp. 2022).

Oprócz tego wszystkiego antybiotyki mogą powodować uszkodzenie zapalne jelit, powodując utratę normalnej różnorodności flory i dysbiozę. Kim i in. (2021) wykazali, że wankomycyna zmniejsza względną liczebność Bacteroidetes i Firmicutes oraz zwiększa względną liczebność Proteobacteria i Fusobacteria. Doprowadzi to do redukcji SCFA, szczególnie propionianu, co z kolei zmniejsza działanie hamujące na HDAC, promuje wydzielanie IL-17 przez komórki T δ i napędza proces zapalny (Dupraz i wsp. 2021). Abt i in. (2016) odkryli, że ampicylina zmniejsza poziom wydzielania IL-22 w mysich ILC poprzez zaburzenie mikroflory, a następnie zmniejsza ekspresję RegIII i zaburza funkcję bariery jelitowej. W innym badaniu oceniano mikroflorę jelitową dorosłych po 1-tygodniowej interwencji amoksycyliny z kwasem klawulanowym i stwierdzono znaczny wzrost liczebności Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), co sprzyjało podwyższonym poziomom LPS i maślanu, powodując zwiększone Wydzielanie IL-6 i IL-1 oraz uszkodzenie IEC (Okumura i in. 2021, Si i in. 2021), prowadzące do epizodów defekacji przypominających biegunkę (MacPherson i in. 2018). Strati i in. (2021) wykazali, że in vitro obejmująca wspólną hodowlę ludzkich komórek jednojądrzastych blaszki właściwej jelit i klonów komórek iNKT od pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit ze sterylną wodą kałową (FW) wstępnie traktowaną wankomycyną, ujawniła wypaczenie Th1/Th17 w CD4 + populacje komórek T; z drugiej strony metronidazol powodował polaryzację komórek iNKT w kierunku produkcji IL10. W końcu doszli do wniosku, że różnorodne terapie antybiotykowe mogą wpływać na zdolność mikroflory jelitowej do kontrolowania stanu zapalnego jelit poprzez zmianę struktury społeczności drobnoustrojów i metabolitów mikroflory. Metronidazol powoduje redukcję Bacteroidetes oraz zmniejsza poziom octanów i maślanów, co z kolei prowadzi do zmniejszonej ekspresji Muc2, jelitowego czynnika koniczyny 3 (TFF3) i cząsteczki rezystynopodobnej (Relm ) w komórkach kubkowych, powodując rozrzedzenie wewnętrznej warstwy śluzu oraz zaburzanie funkcji bariery jelitowej (Włodarska i in. 2011). Streptomycyna może zwiększać napięcie zapalne błony śluzowej (Litvak i in. 2018) poprzez zmniejszenie liczebności Firmicutes i zmniejszenie wytwarzania produktów fermentacji w celu hamowania sygnalizacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR-) (Byndloss i in. 2017), zakłócania niedotlenienia nabłonka i zmniejszania Treg numery komórek. Co więcej, zwiększone utlenowanie nabłonka sprzyja wydzielaniu cząsteczek odpornościowych, takich jak reaktywne formy tlenu lub azotany, które wywierają stres oksydacyjny na florę, a nawet są wykorzystywane przez określone patogeny do kolonizacji (Reese i in. 2018) i nasilania rozwoju polekowych chorób zapalenie jelit.

NLPZ

Jako jeden z najczęściej stosowanych leków w praktyce klinicznej, NLPZ mogą powodować szereg działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym krwawienie, owrzodzenie i perforację (Chao i wsp. 2020, Cho i wsp. 2021). W ostatnich latach liczne badania wykazały, że flora jelitowa odgrywa w tym procesie ważną rolę (Maseda i Ricciotti 2020). Colucci i in. (2018) wykazali, że diklofenak zaostrza stan zapalny, promując wiązanie PGN i kwasu lipotejchojowego z TLR-2 poprzez modulowanie bakterii Gram-dodatnich, co aktywuje zależną od MyD88-przekaźnictwo NF-κB i uwalnia TNF- i IL{{ 9}}. Ponadto diklofenak znacząco redukuje bakterie Lactobacillus oraz zmniejsza ekspresję okludyny, osłabiając działanie ochronne bariery jelitowej (Liu i in. 2014, Colucci i in. 2018). Indometacyna wywołuje polekowe zapalenie jelit, indukując nadmierny wzrost bakterii Gram-ujemnych, promując wiązanie LPS z TLR4 w celu aktywacji białka receptorowego typu nod-like 3 (NLRP3), co prowadzi do uwolnienia cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL{{19} } i indukowanie nacieku neutrofilów (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda i in. (2019) odkryli, że indometacyna może powodować wzrost liczebności Bacteroides, Akkermansia i Parasutterella oraz spadek Turicibacter i Porphyromonadaceae, co osłabia odporność kolonizacyjną na bakterie chorobotwórcze, takie jak C. difficile, pogłębiając w ten sposób brak równowagi w homeostazie jelitowej. Indometacyna, indukując spadek liczby Clostridiales, może powodować zmniejszone wydzielanie kwasu masłowego, mucyny w kale i poziomów IgA, co z kolei upośledza funkcję bariery jelitowej (Kawashima i wsp. 2020). Te SCFA, takie jak kwas octowy i kwas masłowy, zostały prawdopodobnie wytworzone w procesie wywołanym przez Clostridiales jako dobre bakterie w jelitach rozkładające sacharydy odporne na trawienie. Ponadto indometacyna może powodować nadmierną proliferację enterokoków, które wydzielają – glukuronidazę (GUS) i w ten sposób promują proces powstawania modyfikowanych w wątrobie metabolitów indometacyny, zwiększając ekspozycję leku w błonie śluzowej jelit i pogłębiając uszkodzenia zapalne (Mayo i in. 2016, Wang i in. al. 2021b).

FRP

Jako lek immunosupresyjny, MMF jest szeroko stosowany w przeszczepach szpiku kostnego i narządów stałych oraz w różnych chorobach autoimmunologicznych (Farooqi i wsp. 2020). Dane sugerują, że u pacjentów przyjmujących MMF może występować zaparcie (38%), biegunka (45%) i zapalenie jelita grubego (9%) (Farooqi i wsp. 2020). Chociaż mechanizmy leżące u podstaw nie zostały wyjaśnione, badania wykazały, że enterotoksyczność MMF wymaga jej zainicjowania i utrzymania przez mikroflorę jelitową (Flannigan i in. 2018). MMF powoduje spadek liczebności Bacteroidetes i Firmicutes (Jardou et al. 2021), co z kolei zmniejsza produkcję SCFA, zmniejsza działanie hamujące na HDAC, zwiększa ekspresję IL-6 i IL{{8 }} w lokalnych makrofagach i DC, sprzyja procesom zapalnym i uszkodzeniom tkanek, powodując powikłania, takie jak utrata masy ciała, biegunka i zapalenie jelita grubego (Flannigan i in. 2018, Hosseinkhani i in. 2021). Ponadto MMF może brać udział we wzbogacaniu genów na potrzeby biosyntezy LPS (Flannigan et al. 2018). Zwiększony poziom LPS w jelitach nie tylko aktywuje TLR4 w celu wzmocnienia aktywacji szlaku sygnałowego NF-κB i promuje wydzielanie TNF- i IL-1 (O'Mahony i in. 2022), ale także zakłóca połączenia ścisłe lub zwiększa przepuszczalność nabłonka jelitowego , zaburzając funkcję bariery śluzówkowej (Justino i wsp. 2020). Taylora i in. (2019) odkryli, że MMF selektywnie promuje wzbogacanie jelit myszy w bakterie eksprymujące gen GUS (Zhang i in. 2021). Natomiast GUS regeneruje kwas mykofenolowy (MPA) poprzez rozszczepienie metabolitu MMF, glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG), wydłużając w ten sposób okres półtrwania MPA i zwiększając ekspozycję jelitową MPA (Jia i in. 2018, Baghai Arassi i in. 2020 ). MPA może hamować wchłanianie płynów jelitowych, zakłócać replikację komórek nabłonkowych, a nawet może upośledzać ogólną funkcję bariery jelitowej poprzez zakłócanie funkcji połączeń ścisłych i indukowanie masowej apoptozy komórek, wywołując w ten sposób zapalenie jelit (Bentata 2020).

Inhibitor pompy protonowej (PPI)

Bezpieczeństwo IPP, które są powszechnie stosowane w leczeniu zaburzeń związanych z wydzielaniem kwasu żołądkowego, zostało ostatnio zakwestionowane. Pomimo tego, że są stosowane w celu łagodzenia skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego wywołanych przez NLPZ, stwierdzono, że IPP nasilają uszkodzenie jelit wywołane NLPZ (Grattagliano i wsp. 2018). Przypuszcza się, że ma to związek ze zmniejszeniem produkcji metabolitów indolu w wyniku zmniejszonej liczebności Lactobacillus johnsonii spowodowanej przez PPI, a tym samym zmniejszeniem wydzielania IL-22 i peptydów przeciwdrobnoustrojowych (Nadatani i in. 2019, Hosseinkhani i in. 2021). Ponadto badanie Yuji i in. ustalili, że przewlekłe stosowanie IPP może sprzyjać przerostowi bakteryjnemu jelita cienkiego (SIBO) (Naito i wsp. 2018). Hamujący wpływ IPP na wydzielanie kwasu żołądkowego prowadzi do utraty bariery obronnej kwasu żołądkowego, umożliwiając nadmierny wzrost między innymi Streptococcus, Escherichia coli i Klebsiella. To z kolei sprzyja podwyższonym poziomom składników i metabolitów bakteryjnych, takich jak PGN, flagelina i amoniak (Bruno i in. 2019). PGN wykorzystuje domenę oligomeryzacji wiążącej nukleotydy (NOD) do aktywacji szlaków NF-κB, MAPK i kaspazy-1, zwiększając ekspresję IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 i IL-8 oraz promują rekrutację immunologiczną komórek, takich jak DC, neutrofile i monocyty, a także napędzają proces zapalny (Potrykus i in. 2021). Podwyższona flagelina nadmiernie aktywuje TLR5 i indukuje ekspresję mediatorów prozapalnych, takich jak MCP-1 i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), co z kolei powoduje uszkodzenia zapalne (Hajam i in. 2017, Potrykus i in. 2021). Powyższe skutki łącznie prowadzą do rozwoju objawów, takich jak utrata masy ciała, biegunka i zaburzenia wchłaniania (Rizzatti i in. 2017).

Badanie wykazało również, że u pacjentów długoterminowo stosujących IPP występowało zwiększone ryzyko zakażenia bakteriami chorobotwórczymi, takimi jak C. difficile i biegunkowa E. coli (Bruno i wsp. 2019), w których ważną rolę odgrywa mikroflora jelitowa (Imhann i in. 2016). Przypuszcza się, że jest to związane ze spadkiem SCFA i wzrostem LPS spowodowanym ekspansją Proteobacteria wywołaną przez PPI, co z kolei powoduje wydzielanie cytokin, takich jak TNF- i IL-1 , co prowadzi do tworzenia i utrzymanie środowiska zapalnego (Rizzatti i in. 2017). Co więcej, proliferacja beztlenowców tolerujących aeroby zakłóca niedotlenienie nabłonka i zakłóca sygnalizację HIF w połączeniu z TNF- i IL-1 , co prowadzi do zmniejszenia produkcji śluzu i dysfunkcji bariery oraz zaburzenia homeostazy jelitowej (Yoon i Yoon 2018, Malkov i in. 2021). Ponadto badanie Wautersa i in. (2021) odkryli związek pomiędzy wzrostem liczby Streptococcus spowodowanym długotrwałym leczeniem IPP a naciekiem eozynofili w dwunastnicy, co dodatkowo spowodowało niestrawność i inne działania niepożądane.

Inne leki

Oprócz leków wymienionych powyżej wiele innych leków może powodować polekowe zapalenie jelit. Cyklofosfamid może modulować zmiany w mikroflorze jelitowej, znacznie zmniejszając poziom SCFA, promując masową produkcję reaktywnych form tlenu przez komórki nabłonkowe (Yang et al. 2016) i regulując w dół poziomy mRNA CLDN1 i zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong i in. 2020), które mogą upośledzać funkcję bariery jelitowej. Wywołane irynotekanem zaburzenia mikroflory jelitowej powodują upośledzoną produkcję BA i SCFA (Yue i in. 2021), co zmniejsza ekspresję CLDN1 (Wang i in. 2019c), hamują proliferację i różnicowanie jelitowych komórek macierzystych (Lee i in. 2018), i spowodował, że produkcja H2S osłabiła barierę nabłonkową (Lam i in. 2015). Menezes-Garcia i in. (2020) wykazali, że 5-fluorouracyl wywołuje zapalenie błony śluzowej jelit, promując ekspansję i kolonizację Enterobacteriaceae, co zwiększa poziom LPS w celu aktywacji TLR4, zwiększając ekspresję mRNA TNF i indukując rekrutację leukocytów (Zhao i in. 2022). Ponadto Enterobacteriaceae mogą modulować podstawowe poziomy kortykosteronu w krążeniu, aby zaostrzyć reakcję żywiciela na bodźce zapalne (Menezes-Garcia i in. 2020). Zmiany w regulacji odpowiedzi immunologicznej mikroflory jelitowej spowodowane przez powszechnie stosowane leki podsumowano w następujący sposób (Tabela 1).

Modulacja mikrobioty jelitowej na odporność jelitową stosowana w leczeniu zapalenia jelit wywołanego lekami

Rola mikroflory jelitowej i odporności jelitowej w rozwoju polekowego zapalenia jelit jest niekwestionowana i dostarcza nowych pomysłów na narzędzia diagnostyczne i podejścia terapeutyczne do polekowego zapalenia jelit, których wciąż brakuje.

Potencjał diagnostyczny

Jako wyłaniający się biomarker bakteryjne pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (BEV) zawierają wzorce molekularne powiązane z patogenami, takie jak PGN i LPS (Stott i in. 2021), które mogą brać udział w rozwoju wielu chorób poprzez wpływ na sygnalizację immunologiczną gospodarza (Yang i in. 2022). Na podstawie analiz metagenomicznych i metabolomicznych naukowcy odkryli, że za pomocą BEV można ocenić stan mikroflory jelitowej i poziom wydzielania związanych z nią metabolitów, a tym samym pośrednio ocenić funkcję immunologiczną organizmu (Kim et al. 2020). Badanie przeprowadzone przez Tulkensa i in. (2020) odkryli, że gęstość BEV w osoczu była wyższa u pacjentów z zapaleniem jelit w porównaniu do zdrowych osób, co odzwierciedlało silniejszą aktywność LPS i była powiązana ze zwiększoną ekspresją mediatorów prozapalnych, takich jak IL-6, IL-8 i MPK-1. Zatem BEV ma potencjał jako narzędzie diagnostyczne i oceniające polekowe zapalenie jelit.

Podejścia terapeutyczne

Przeszczep mikroflory można zastosować w celu optymalizacji składu i funkcji kolonii poprzez przeniesienie mikroflory jelitowej od zdrowych dawców, przywrócenie homeostazy mikroflory jelitowej pacjenta, a tym samym złagodzenie rozregulowania układu odpornościowego i złagodzenie objawów (Nishida i in. 2018, Vaughn i in. 2019) . Przeszczep mikroflory kałowej (FMT) może złagodzić zwiększenie ekspresji IL-1 i TNF indukowane przez szlak sygnałowy TLR/MyD88/NF-κB 5-fluorouracylu i oksaliplatyny oraz złagodzić objawy, takie jak biegunka (Chang i in. al. 2020). FMT może również zwiększać integralność bariery nabłonkowej poprzez przywrócenie poziomu SCFA i promowanie ekspresji połączeń ścisłych (Geirnaert et al. 2017). Xie i in. (2021) wykazali, że przeszczep mikroflory jelita cienkiego spowodował znaczny wzrost liczebności Lactobacillus spp. w porównaniu z nieleczonymi myszami, co prowadzi do zmniejszenia poziomu IFN-, TNF- i IL-1 oraz znacznego wzrostu IL-4. Dlatego też oczekuje się, że przeszczep mikroflory będzie jedną z bezpiecznych opcji skutecznego leczenia polekowego zapalenia jelit, do czasu uzyskania dalszych wiarygodnych dowodów. Probiotyki to żywe mikroorganizmy, które wywierają korzystny wpływ na gospodarza poprzez modulację flory jelitowej i łagodzenie zaburzeń mikroflory jelitowej (Nishida i in. 2018). Chang i in. (2018) wykazali, że Lactobacillus casei odmiany rhamnosus nie tylko odwracał zaburzenia mikroflory jelitowej, ale także hamował aktywność NF-κB, osłabiając w ten sposób wywołaną przez leki regulację w górę TNF- i IL-6. Lactobacillus casei i Lactobacillus paracasei hamują nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu i cytokin prozapalnych przez makrofagi, zwiększając jelitową aktywność przeciwdrobnoustrojową i wzmacniając barierę nabłonkową jelit (Monteros i wsp. 2021). Połączenie Bifidobacterium longum i laktoferyny hamowało zapalenie jelit poprzez modulację szlaku TLR/NF-κB (Fornai i in. 2020a, Fornai i in. 2020b). Podsumowując, probiotyki będą również popularnym narzędziem w leczeniu polekowego zapalenia jelit.

W miarę postępów badań naukowcy odkryli, że ekstrakty ziołowe mogą również odgrywać rolę w polekowym zapaleniu jelit poprzez modulację flory jelitowej. Qu i in. (2021) odkryli, że sfermentowany żeń-szeń zmniejsza poziom ekspresji TLR4 i NF-κB, przywracając obfitość flory jelitowej w celu złagodzenia objawów zapalenia okrężnicy u szczurów z biegunką związaną z antybiotykami. Polisacharydy Schisandra chinensis indukują wzrost Blautia i Lachnospiraceae oraz spadek Erysipelatoclostridium i Ruminococcus, promując wydzielanie SCFA, które z kolei hamują wydzielanie IL-8 i TNF- za pośrednictwem szlaku NF-κB i łagodzą objawy zapalenia jelit wywołanego antybiotykami (Qi i wsp. 2019). Całkowita zawartość flawonoidów Glycyrrhiza uralensis łagodziła wywołaną irynotekanem utratę masy ciała i skrócenie okrężnicy poprzez modulację flory jelitowej i regulację w dół poziomów ekspresji TNF-, IL-1 i IL-6 (Yue i in. 2021) . Dlatego też oczekuje się, że przyszłym kierunkiem leczenia polekowego zapalenia jelit będzie zastosowanie ziołolecznictwa. Chociaż dużo miejsca poświęcono powyżej na opisanie wywoływania zapalenia jelit przez leki, nie można zaprzeczyć, że niektóre leki mogą stanowić część strategii leczenia. Naukowcy odkryli, że stachioza sprzyja proliferacji Lactobacillus i Akkermansia, co z kolei powoduje zmniejszenie IL-6, IL-10, IL-17a i TNF-, łagodząc stan zapalny jelit ( On i in. 2020b). Wiązanie witaminy D z receptorami witaminy D w okrężnicy zwiększa liczebność pożytecznych bakterii i hamuje stymulowaną przez bakterie aktywność NF-κB, zmniejszając stan zapalny jelit (Battistini i in. 2020).

Dieta może również kontrolować florę jelitową w celu regulowania stanu zapalnego jelit. Dieta śródziemnomorska reguluje produkcję metabolitów, takich jak SCFA i SBA, zwiększając liczebność Faecalibacterium prausnitzii i Eubacterium, a następnie sprzyja wzrostowi poziomu czynnika przeciwzapalnego IL-10 i poziomu czynników prozapalnych, takich jak C-reaktywny spadek białka, IL-2 i IL-17 (Ghosh i in. 2020). Podsumowując, badacze potrzebują dalszych badań i uogólnień, aby zapewnić nowe strategie do zastosowania klinicznego (Tabela 2).

Tabela 1. Zaburzenia mikroflory jelitowej i odpowiadające im zmiany w odpowiedzi immunologicznej spowodowane powszechnie stosowanymi lekami.

Tabela 1. Ciąg dalszy

Tabela 2. Podejścia terapeutyczne w przypadku polekowego zapalenia jelit polegające na modulowaniu odpowiedzi immunologicznej poprzez regulację mikroflory jelitowej

Wnioski i perspektywy

Leki przyczyniają się do rozwoju zapalenia jelit poprzez indukowanie zaburzeń w mikroflorze jelitowej i metabolitach, powodując wydzielanie mediatorów prozapalnych, naciek komórek zapalnych i uszkodzenie bariery jelitowej. Badania stale pogłębiają naszą wiedzę na temat tej choroby i dostarczają nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych. Niemniej jednak pozostaje wiele istotnych, ale nierozwiązanych pytań: wiele mechanizmów pozostaje do wyjaśnienia w procesie rozregulowania układu odpornościowego spowodowanego zaburzeniami flory jelitowej i metabolitów wywołanymi lekami. Biorąc pod uwagę różnice w układzie odpornościowym, opracowanie humanizowanych modeli w celu zastąpienia modeli zwierzęcych przy ograniczonych badaniach podstawowych przyczyni się do postępu w tej dziedzinie (Yoo i in. 2020). Spersonalizowane, oparte na specyficzności biomarkery flory jelitowej mogą pomóc w identyfikacji osób z grupy ryzyka, a tym samym ukierunkować kliniczne stosowanie leków. Na przykład rodzaj i dawkę leków można określić na podstawie tolerancji pacjenta na ekspozycję na lek, a nie na podstawie całkowitego przestrzegania wytycznych klinicznych i średnich zakresów w całej populacji. Ponadto ocena wrażliwości probiotyków może również pomóc w dostosowaniu zindywidualizowanych schematów leczenia i poprawie skuteczności implantacji. Podsumowując, badania nad mikroflorą jelitową i metabolitami odporności jelitowej są bardzo obiecujące w przypadku polekowego zapalenia jelit. Jednakże istniejące badania w dalszym ciągu nie odpowiadają potrzebom klinicznym i nadal potrzebne są dalsze badania.

Bibliografia

Abt MC, Buffie CG, Susac B i in. Aktywacja TLR-7 zwiększa oporność na kolonizację za pośrednictwem IL-22- wobec enterokoków opornych na wankomycynę. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ i in. Metabolity indolu pochodzące z mikroflory promują homeostazę jelitową ludzi i myszy poprzez regulację receptorów interleukin-10. Am J. Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA i in. Oszczędzaj i naprawiaj mikroflorę jelitową przed dysbiozą wywołaną antybiotykami: najnowocześniejsze rozwiązanie. Odkrywanie leków dzisiaj 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C i in. Kwas indolowy-3-pirogronowy, aktywator receptora węglowodoru arylowego, hamuje doświadczalne zapalenie jelita grubego u myszy. J. Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP i in. Zakłócenie genów kodujących domniemane obojniaczojonowe polisacharydy otoczkowe różnych Bacteroides jelitowych zmniejsza indukcję czynników przeciwzapalnych gospodarza. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Wydanie elektroniczne przed papierowym. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N i in. Mikrobiom jelitowy w przeszczepianiu narządów stałych. Przeszczep Pediatryczny 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME i in. Witamina D moduluje mikroflorę jelitową w chorobach zapalnych jelit. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mykofenolan: najnowsze, nowoczesne i silne leki immunosupresyjne w przeszczepianiu nerki u dorosłych: co powinniśmy o nich wiedzieć? Organy Artif 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S i in. Receptor kwasu żółciowego GPBAR1 reguluje fenotyp M1/M2 makrofagów jelitowych, a aktywacja GPBAR1 ratuje myszy przed mysim zapaleniem okrężnicy. J. Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T., Gunther K., Neid M. i in. Czynniki wywołujące histologicznie podejrzane polekowe zapalenie jelita grubego. Świat J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G i in. Inhibitory pompy protonowej i dysbioza: aktualna wiedza i aspekty do wyjaśnienia. Świat J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F i in. Sygnalizacja PPAR-gamma aktywowana przez mikrobiotę hamuje ekspansję dysbiotycznych Enterobacteriaceae. Nauka 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D i in. Bakteryjny metabolizm kwasów żółciowych sprzyja wytwarzaniu obwodowych limfocytów T regulatorowych. Przyroda 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD i in. Lactobacillus reuteri indukuje śródnabłonkowe komórki T CD4(+)CD8alfa(+) jelit. Nauka 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Rola toksyn w zakażeniu Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH i in. Przeszczep mikrobioty kałowej zapobiega uszkodzeniom jelit, zwiększeniu poziomu receptorów Toll-podobnych i toksyczności wywołanej przez fluorouracyl/oksaliplatynę w przypadku raka jelita grubego. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC i in. Probiotyk Lactobacillus casei rhamnosus zapobiegawczo łagodzi uszkodzenie jelit wywołane 5-fluorouracylem/oksaliplatyną w syngenicznym modelu raka jelita grubego. Przedni Mikrobiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y i in. Berberyna łagodzi uszkodzenie jelit wywołane niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi poprzez naprawę jelitowego układu nerwowego. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K i in. Eozynofilowe zapalenie żołądka/zapalenie żołądka i jelit. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW i in. Skuteczność medycyny komplementarnej w leczeniu uszkodzeń jelita cienkiego wywołanych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi: przegląd narracyjny. Medycyna (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M i in. Patofizjologia zmian jelitowych związanych z NLPZ u szczurów: bakterie światła i zapalenie błony śluzowej jako cele zapobiegania. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M i in. Łączenie struktury LPS Bacteroides vulgatus z jej wpływem immunomodulującym na ludzkie modele komórkowe.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Bariera jelitowa w zdrowiu i chorobie człowieka. Int J Environ Res Zdrowie Publiczne 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z i in. Receptor jądrowy kwasu żółciowego FXR a choroby układu trawiennego. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N i in. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe pochodzące z mikroflory jelitowej regulują wytwarzanie IL-17 przez mysie i ludzkie jelitowe komórki T gamma delta. Przedstawiciel komórki 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Zapalenie jelita grubego wywołane mykofenolanem: opis przypadku z konkretnym przeglądem literatury. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK i in. W celu wykrycia toksycznego działania immunosupresyjnego mykofenolanu mofetylu na przewód pokarmowy konieczna jest nienaruszona mikroflora. J. Przeszczep płuc serca 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C i in. Rola receptorów aktywowanych proteinazami 1 i 2 w enteropatii po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L i in. Ochronne działanie kombinacji Bifidobacterium longum i laktoferyny przeciwko enteropatii wywołanej NLPZ. Odżywianie 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Oporność na antybiotyki. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Wpływ metabolitów bakteryjnych na funkcję bariery jelitowej i odporność gospodarza: skupienie się na metabolizmie bakterii i jego znaczeniu dla zapalenia jelit. Przedni Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C i in. Bakterie wytwarzające maślan uzupełnione in vitro mikroflorą pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna zwiększyły wytwarzanie maślanu i wzmocniły integralność bariery nabłonkowej jelit. Naukowiec Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB i in. Interwencja dietą śródziemnomorską zmienia mikrobiom jelitowy u osób starszych, zmniejszając osłabienie i poprawiając stan zdrowia: interwencja dietetyczna NU-AGE 1-rok w pięciu krajach europejskich. Gut 2020;69:1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Polekowe zapalenie jelit: zapobieganie i leczenie w podstawowej opiece zdrowotnej. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C i in. Probiotyki w zapobieganiu biegunce związanej z antybiotykami u dzieci. System bazy danych Cochrane Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I i in. Flagelina bakteryjna o silnym działaniu immunomodulującym. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Polekowe zapalenie jelita grubego. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Artykuł przeglądowy: polekowe uszkodzenie jelita cienkiego. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L i in. Metabolity kwasów żółciowych kontrolują różnicowanie komórek TH17 i Treg. Natura 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T i in. Podwójna terapia przeciwpłytkowa nie wpływa na częstość występowania uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego wywołanego aspiryną w małych dawkach u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej z powodu zwężenia tętnicy wieńcowej: wieloośrodkowe badanie przekrojowe. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L i in. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i ich związek ze szlakami sygnalizacyjnymi w zapaleniu, metabolizmie glukozy i lipidów. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z i in. Stachioza moduluje mikroflorę jelitową i łagodzi ostre zapalenie jelita grubego wywołane siarczanem dekstranu sodu u myszy. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y i in. Mechanizmy aktywacji inflammasomu NLRP3 i jego rola w enteropatii indukowanej NLPZ. Immunol śluzówkowy 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I i in. Udział metabolitów bakterii jelitowych w ludzkim szlaku sygnalizacji immunologicznej chorób niezakaźnych. Mikroby jelitowe 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X i in. Wtórne kwasy żółciowe zależne od mikroflory jelitowej regulują komórki dendrytyczne w celu osłabienia autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka poprzez sygnalizację TGR5. Przedstawiciel komórki 2021;36:109726.

Imhann F., Bonder MJ, Vich Vila A. i in. Inhibitory pompy protonowej wpływają na mikrobiom jelitowy. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C i in. Zmiana mikrobiomu jelitowego w enteropatii wywołanej mykofenolanem: wpływ na profil krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w modelu mysim. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.