Implikacje niespecyficznych skutków dla testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek

Abstrakcyjny

Obecne ramy testowania i regulowania szczepionek ustalono, zanim zdano sobie sprawę, że szczepionki, oprócz ich działania przeciwko chorobie specyficznej dla szczepionki, mogą również wywoływać „niespecyficzne skutki” wpływające na ryzyko chorób niepowiązanych. Coraz liczniejsze dowody z badań epidemiologicznych pokazują, że w niektórych sytuacjach szczepionki mogą wpływać na śmiertelność i zachorowalność ze wszystkich przyczyn w sposób, którego nie da się wytłumaczyć zapobieganiem chorobie, której celem jest szczepionka. Czasami powiązano stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek ze zmniejszeniem śmiertelności i zachorowalności większym niż oczekiwano. Z drugiej strony, niektóre szczepionki nieżywe w pewnych kontekstach wiążą się ze wzrostem śmiertelności i zachorowalności ze wszystkich przyczyn. Niespecyficzne skutki są często większe u kobiet niż u mężczyzn. Badania immunologiczne dostarczyły kilku mechanizmów wyjaśniających, w jaki sposób szczepionki mogą modulować odpowiedź immunologiczną na niepowiązane patogeny, na przykład poprzez wytrenowaną odporność wrodzoną, granulopoezę awaryjną i odporność heterologiczną limfocytów T. Spostrzeżenia te sugerują, że ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek należy zaktualizować, aby uwzględnić niespecyficzne skutki. Obecnie niespecyficzne skutki nie są rutynowo uwzględniane w badaniach klinicznych fazy I–III ani w nadzorze bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia. Na przykład zakażenie Streptococcus pneumoniae występujące kilka miesięcy po szczepieniu przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi nie będzie uważane za skutek szczepienia, chociaż dowody wskazują, że mogłoby to dotyczyć kobiet. Tutaj jako punkt wyjścia do dyskusji proponujemy nowe ramy, które uwzględniają nieswoiste skutki szczepionek zarówno w badaniach III fazy, jak i po uzyskaniu pozwolenia.

Cistanche suplement korzyści-zwiększają odporność

Kluczowe punkty

Istniejące ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek nie uwzględniają szerokiego wpływu szczepionek na układ odpornościowy, który może zmienić ryzyko niepowiązanych infekcji. Obecnie jest jasne, że szczepionki mogą mieć ważne, niespecyficzne skutki, które czasami mogą być bardzo korzystne, a czasami szkodliwe. W obecnej praktyce może to pozostać niezauważone. Proponujemy nowe ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek, obejmujące badania III fazy, w których należy zebrać dane na temat wszystkich objawów pojawiających się w trakcie obserwacji, oraz badania IV fazy mające na celu ocenę wpływu szczepionki na ogólny stan zdrowia.

Korzyści z suplementu cistanche – jak wzmocnić układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Wprowadzenie: Aktualne ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek

Szczepionki opisuje się jako preparaty biologiczne, które indukują odporność na określony patogen poprzez indukcję komórek B, komórek B i T pamięci wytwarzających przeciwciała specyficzne dla patogenu, lub poprzez kombinację odpowiedzi komórkowych, które zapamiętują patogen i reagują na jego działanie. szybko po zakażeniu. Powszechnie wiadomo, że szczepionki mogą powodować częste, ale na ogół łagodne działania niepożądane, takie jak ból w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie, bolesność i być może gorączkę lub zmęczenie w ciągu kilku dni po szczepieniu. Przyjmuje się również, że szczepionki w rzadkich przypadkach mogą powodować poważne działania niepożądane, które mogą wystąpić od tygodni do miesięcy po szczepieniu. Obecny proces badań klinicznych i zatwierdzania opiera się na następujących ogólnie przyjętych koncepcjach. Podczas I fazy badania małe grupy zdrowych ochotników otrzymują szczepionkę-kandydat. W fazie II szczepionkę podaje się osobom o cechach odpowiadających tym, dla których przeznaczona jest nowa szczepionka. W fazie III szczepionka jest podawana tysiącom uczestników w sposób randomizowany i zaślepiony, z udziałem zarówno grupy interwencyjnej, jak i kontrolnej, w celu sprawdzenia skuteczności i bezpieczeństwa. Głównym celem jest zazwyczaj skuteczność; bezpieczeństwo jest najczęściej celem drugorzędnym. Skuteczność zazwyczaj ocenia się poprzez porównanie grupy zaszczepionej i grupy kontrolnej pod względem występowania choroby specyficznej dla szczepionki i/lub korelatów ochrony przed chorobą kliniczną. Nie istnieją żadne ustandaryzowane protokoły określające, w jaki sposób badania III fazy powinny gromadzić dane dotyczące bezpieczeństwa, ale istnieją pewne wytyczne [1]. Zazwyczaj dane dotyczące bezpieczeństwa są gromadzone i raportowane w dwóch grupach. „Pożądane” zdarzenia niepożądane (AE) to spodziewane zdarzenia związane z reaktogennością, takie jak ból, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zbierane zazwyczaj do 2 tygodni po szczepieniu. „Niezamówione” zdarzenia to nieoczekiwane zdarzenia, które są spontanicznie zgłaszane przez uczestnika. Zazwyczaj zbiera się je do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Ponadto uczestnicy są obserwowani pod kątem poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE; zgonów i hospitalizacji z dowolnej przyczyny) oraz wszelkich wcześniej określonych zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku szczepionek zawierających nowe adiuwanty zaleca się przeprowadzenie obserwacji przez co najmniej 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki, aby umożliwić udokumentowanie wszelkich chorób autoimmunologicznych lub innych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym [1]. Rzadkie zdarzenia niepożądane zazwyczaj nie są ujawniane w programach badań klinicznych, a nawet jeśli tak się dzieje, zwykle jest zbyt mało przypadków, aby stwierdzić związek przyczynowy. Na przykład, jeśli szczepionka spowodowała poważną reakcję niepożądaną w 1 na 10000 przypadków, konieczne byłoby badanie z udziałem 30000 osób, aby mieć 95% szans na wykrycie choćby jednego przypadku [2 ] Dlatego też po wprowadzeniu szczepionki na rynek istnieje system zgłaszania, w ramach którego dostawcy szczepionek i społeczeństwo mogą zgłaszać problemy zdrowotne („nadzór bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia”). Jeżeli istnieją wątpliwości co do rzeczywistej skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki, organy regulacyjne mogą również zażądać przeprowadzenia badania fazy IV, czyli badania bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia [3]. Ramy te sprawdziły się, dostarczając na rynek wiele nowych szczepionek; szczepionki, które były skuteczne przeciwko konkretnej chorobie, na którą miała być skierowana szczepionka, i w przypadku których mamy wystarczającą pewność, że szczepionka nie wiąże się z częstymi poważnymi zdarzeniami, które mogłyby zmienić stosunek korzyści do ryzyka. Obecnie jest jednak oczywiste, że szczepionki mogą wpływać na ryzyko innych chorób w sposób, który nie był przewidziany w momencie ustalania obecnych ram. W tym miejscu proponujemy, że potrzebne są nowe ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek. Ramy te obejmują ocenę wpływu szczepionki na zakażenia inne niż infekcja docelowa oraz na ogólny stan zdrowia (taki jak śmiertelność z dowolnej przyczyny, hospitalizacja ze wszystkich przyczyn lub odsetek konsultacji ze wszystkich przyczyn).

Poniżej przedstawiamy tło tej propozycji, która opiera się na odkryciu niespecyficznego działania szczepionek. Następnie zarysowujemy kontury proponowanych ram, jako punkt wyjścia do dyskusji.

cistanche roślina zwiększająca układ odpornościowy

1.1 Obserwacje niespecyficznych skutków szczepionek: badania epidemiologiczne

Historycznie rzecz biorąc, istnieją niepotwierdzone dowody na to, że szczepionka przeciwko ospie zmniejszała ryzyko kilku innych chorób [4]. Calmette, współtwórca szczepionki Bacillus Calmette-Guérin (BCG), zauważył, że śmiertelność wśród dzieci zaszczepionych BCG w Paryżu spadła o 75%, czyli o wiele więcej, niż można wytłumaczyć zapobieganiem gruźlicy; spekulował, że szczepionka może dawać dodatkowe korzyści, wzmacniając ogólną odporność na inne infekcje [5]. W latach 60. i 70. XX w. rosyjska wirusolog Woroszyłowa przeprowadziła duże badania żywych enterowirusów, w tym doustnej szczepionki przeciwko polio, i stwierdziła, że ​​znacząco zmniejszają one ryzyko zakażenia grypą [6]. W latach 80. XX w., kiedy duńsko-gwinejska stacja terenowa Ban Dim Health Project rozpoczęła systematyczne badanie ogólnych skutków zdrowotnych rutynowo stosowanych szczepionek dla dzieci, stało się jasne, że większość szczepionek wpływa na śmiertelność i zachorowalność z jakiejkolwiek przyczyny w większym stopniu, niż można to wytłumaczyć zapobieganiem docelowa choroba. Efekty te nazwano „niespecyficznymi skutkami” szczepionek [7]. Pojawił się wzorzec charakteryzujący się różnicami w działaniu szczepionek żywych, atenuowanych i szczepionek nieżywych. Żywe, atenuowane szczepionki mają szeroko korzystne, niespecyficzne działanie [8], korzystne niespecyficzne działanie, które obserwuje się w przypadku stosowania ich jako ostatnio podawanej szczepionki. Na przykład w przypadku dzieci afrykańskich, które otrzymały żywe szczepionki, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny jest znacznie niższa w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymały żywych szczepionek, a różnicy nie można wytłumaczyć różnicami w śmiertelności spowodowanej infekcją ukierunkowaną na szczepionkę [8]. Ponieważ śmiertelność w takich warunkach wynika głównie z chorób zakaźnych, sugeruje to, że szczepionki zmniejszają podatność na niepowiązane infekcje lub ich nasilenie, a tam, gdzie możliwe było dokonanie stratyfikacji według przyczyn zgonów, badania wykazały szczególny wpływ na zgony zakaźne [ 9, 10]. W przypadku czterech żywych szczepionek: szczepionki zawierającej odrę, szczepionki przeciw ospie prawdziwej, szczepionki BCG i doustnej szczepionki przeciwko polio zaobserwowano niższą niż przewidywano śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny [8]. Wstępne dane pochodziły z badań obserwacyjnych. Trudno jest przetestować już zatwierdzone szczepionki w randomizowanych badaniach, ale w niektórych sytuacjach było to możliwe, na przykład poprzez losowy przydział dzieci do grupy otrzymującej szczepionkę w różnym wieku, co umożliwiło bezstronne porównanie w przedziale czasowym pomiędzy wczesną grupą a ostatnia grupa została zaszczepiona. Takie randomizowane badania w dużej mierze potwierdziły korzystne nieswoiste działanie szczepionki BCG [9, 11], szczepionki przeciw odrze [12, 13] i doustnej szczepionki przeciwko polio [14]. Jednakże wyniki nie zawsze były spójne [15–17], co można interpretować jako prawdopodobnie spowodowane różnicami w szczepach szczepionkowych, tym, że niektóre szczepy mają silniejsze działanie immunologiczne niż inne[18] lub interakcjami z innymi szczepionkami, których częstotliwość różniła się w poszczególnych badaniach ustawienia [19]. Zatem niespecyficzne efekty zależą od kontekstu [20]. W przeciwieństwie do szczepionek żywych, niektóre szczepionki nieżywe, choć chronią przed chorobą docelową szczepionki, mogą w pewnych sytuacjach zwiększać ryzyko innych infekcji, szczególnie u kobiet. Na przykład w krajach o niskich dochodach u kobiet, które otrzymały nieżywą szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP), wskaźnik śmiertelności jest 1,5–2 razy wyższy w porównaniu z kobietami, które nie otrzymały szczepionki, i podobnie zwiększone ryzyko wyższa niż u mężczyzn zaszczepionych DTP [21]. Ten wzór zaobserwowano dla sześciu nieżywych szczepionek: [8] szczepionki DTP, szczepionki pięciowalentnej [22] (DTP plus szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i Haemophilus influenza typu B), szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [23], inaktywowanej szczepionki przeciwko polio [24], Szczepionka przeciw grypie H1N1 [25] oraz szczepionka przeciwko malarii RTS i S. [26]. Nie potwierdziło się to we wszystkich badaniach [27, 28], zatem nieswoiste efekty, zarówno pozytywne, jak i negatywne, można modyfikować – najwyraźniej ze względu na płeć [8, 21], ale także takie czynniki, jak podawanie innych leków rodzaje szczepionek [8]. Te niespecyficzne skutki są najbardziej widoczne, gdy dana szczepionka jest najnowszą szczepionką. Większość badań przeprowadzono wśród dzieci, które zazwyczaj są często szczepione, dlatego istnieje niewiele badań dotyczących czasu trwania nieswoistych skutków w przypadku niepodania innych szczepionek. Wydaje się jednak, że niespecyficzne efekty utrzymują się co najmniej 6 miesięcy [8, 29], a czasami utrzymują się przez wiele lat [30, 31]. Niespecyficzne skutki szczepionek początkowo obserwowano w środowiskach o niskich dochodach i wysokiej śmiertelności z powodu chorób zakaźnych, ale w niektórych badaniach przeprowadzonych w środowiskach o wysokich dochodach zgłaszano także niespecyficzne skutki, w których oceniano ryzyko nieukierunkowanej infekcji hospitalizacji [32, 33], co potwierdza, że ​​szczepionki mogą wpływać na ryzyko niepowiązanych infekcji.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

1.2 Mechanizmy immunologiczne leżące u podstaw niespecyficznego działania szczepionek

Potwierdzając spójne obserwacje z badań epidemiologicznych, badania immunologiczne wykazały co najmniej trzy skutki działania szczepionki na układ odpornościowy, które mogą wyjaśniać, w jaki sposób szczepionka może wpływać na ryzyko niepowiązanych infekcji. Po pierwsze, wykazano, że kilka szczepionek zmienia zdolność wrodzonych komórek odpornościowych do reagowania na kolejne niepowiązane wyzwania, „wytrenowaną odporność wrodzoną” [34]. Monocyty i komórki NK od ludzi zaszczepionych BCG wykazują zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych, nie tylko po prowokacji Mycobacterium tuberculosis (specyficzny patogen), ale także po prowokacji niepowiązanymi patogenami, takimi jak Staphylococcus aureus i Candida albicans [35]. Dzieje się tak za pośrednictwem zmian epigenetycznych w promotorach i wzmacniaczach genów cytokin prozapalnych. Wykazano implikacje kliniczne: gdy ochotnikom podano szczepionkę BCG przed prowokacją żywą szczepionką przeciwko żółtej febrze, miano wirusa żółtej febry w krążeniu zmniejszyło się [36]. Podobnie w badaniach eksperymentalnych na ludziach szczepionka BCG modyfikowała przebieg eksperymentalnego zakażenia malarią [37]. W niedawnym badaniu dopęcherzowe podanie BCG pacjentom z rakiem pęcherza moczowego indukowało wytrenowaną odporność i zmniejszało ryzyko infekcji dróg oddechowych [38]. Wrodzony trening odporności wykazano w przypadku żywych szczepionek, takich jak szczepionka BCG i szczepionka przeciwko ospie [39], a ostatnio także szczepionka przeciwko COVID-19 na bazie adenowirusa [40], co może wyjaśniać, dlaczego szczepionki te mają korzystne nieswoiste działanie efekty. Dla kontrastu wykazano, że kilka nieżywych szczepionek (szczepionka DTP [41, 42], szczepionka przeciw durowi brzusznemu [43] i niereplikująca szczepionka przeciwko ospie prawdziwej [39]) indukuje wrodzoną tolerancję immunologiczną na niepowiązane czynniki chorobotwórcze. Zwiększona wrodzona tolerancja na inne patogeny może wyjaśniać, dlaczego szczepionki nieżywe są powiązane ze zwiększoną podatnością na inne infekcje. Jednakże schemat szczepionek żywych wywołujących wrodzony trening odporności i szczepionek nieżywych wywołujących wrodzoną tolerancję nie jest całkowicie spójny, ponieważ ostatnio niektóre szczepionki nieżywe, takie jak inaktywowana szczepionka przeciw grypie, łączono z indukcją wytrenowanej odporności, chociaż efekty te wydają się zależne od adiuwantów w preparacie [44, 45]. Po drugie, wykazano, że szczepionka BCG podawana noworodkom prowadzi do awaryjnej granulopoezy, która zwiększa pulę magazynujących neutrofile, uwalniając w ten sposób ich większą liczbę w odpowiedzi na trwające lub późniejsze zakażenie patogenami nieobjętymi szczepionką [46], co jest wiarygodnym wyjaśnieniem silne działanie ochronne szczepionki BCG podanej przy urodzeniu na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w pierwszym miesiącu życia [9]. Po trzecie, szczepionki mogą indukować krzyżowo ochronne limfocyty T, które mogą reagować na patogeny niezwiązane z patogenem szczepionkowym. Na przykład u ludzi reaktywne krzyżowo limfocyty T CD8+ specyficzne dla wirusa grypy mogą przyczyniać się do limfoproliferacji w mononukleozie zakaźnej związanej z wirusem Epsteina-Barra [47] Mechanizmy immunologiczne leżące u podstaw różnic między płciami w nieswoistych skutkach szczepionek nie zostało jeszcze w pełni poznane, ale dobrze udokumentowano, że mężczyźni i kobiety mają odmienną odpowiedź immunologiczną na kontakt z patogenem oraz że wykazują różną dynamikę i kinetykę [48, 49]. Dlatego należy spodziewać się różnych wyników leczenia ze względu na płeć [48, 49]. Chociaż nadal istnieje niewiele badań łączących nieswoiste skutki immunologiczne z klinicznymi skutkami heterologicznymi, obecnie jest jasne, że szczepionki wpływają na układ odpornościowy w dodatkowy sposób, wykraczający poza indukcję odporności swoistej dla szczepionki. Zwiększa to biologiczną wiarygodność badań epidemiologicznych wykazujących, że szczepionki mogą wpływać na ryzyko niepowiązanych infekcji. Ta nowa wiedza wymaga ponownej oceny obecnych ram testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek.

2 Luki w dotychczasowej praktyce

2.1 Niewystarczająca ocena wpływu szczepionek na niepowiązane choroby zakaźne oraz śmiertelność i zachorowalność z jakiejkolwiek przyczyny

Obecne badania III fazy mogą uwzględniać niepowiązane infekcje jako działania niepożądane, ale takie zdarzenia byłyby „niechciane” i zgłaszane jedynie w przypadku podejrzenia uczestnika badania lub badacza. Jeżeli niepowiązane infekcje w trakcie obserwacji doprowadziłyby do zgonu lub hospitalizacji, zostałyby one ujęte jako SAE, ale badania zwykle nie byłyby w stanie wykryć znaczących różnic w SAE pomiędzy grupami. Jeżeli pomiędzy grupami leczenia występowały statystycznie istotne różnice w częstości występowania SAE, wytyczne stanowią, że należy je interpretować z ostrożnością, chyba że badanie zaprojektowano w taki sposób, aby uwzględnić wcześniej określone hipotezy dotyczące takich punktów końcowych [1]. Ponadto zastrzega się, że przy podejmowaniu decyzji o potrzebie przeprowadzenia dalszych badań przed lub po wydaniu pozwolenia w celu zbadania i określenia ilościowego potencjalnego ryzyka należy wziąć pod uwagę biologiczne prawdopodobieństwo, że SAE mogą być powiązane ze szczepieniem [1]. Przy obecnym poglądzie, że istotne skutki wywołane szczepionką to wyłącznie te, które są specyficzne dla patogenu: jeśli istniałaby znacząca różnica w występowaniu SAE z powodu niepowiązanych infekcji w obu grupach – albo niższe, albo wyższe ryzyko w przypadku interwencji niż w grupie kontrolnej – prawdopodobnie można to przypisać przypadkowi, ponieważ biologicznie nieprawdopodobne byłoby, aby było to spowodowane szczepionką. Po wydaniu licencji pracownicy służby zdrowia i laicy nie mają pojęcia, że ​​niepowiązane infekcje występujące być może tygodnie lub miesiące po szczepieniu mogą mieć związek ze skutkami szczepienia, dlatego też raporty o takich zdarzeniach nie będą zgłaszane lub będą bardzo ograniczone. W związku z tym możliwe jest wprowadzenie do programu szczepień nowej szczepionki, która będzie powiązana z wpływem na inne zakażenia oraz śmiertelnością i zachorowalnością z jakiejkolwiek przyczyny – dodatnią lub ujemną – bez ich wykrycia. Na przykład szczepionka przeciw odrze o wysokim mianie (HTMV), wprowadzona przez Światową Organizację Zdrowia w 1989 r. na obszarach o dużej częstości występowania zakażenia odrą, w pełni chroniła przed odrą. Jej wprowadzenie opierało się na jej zdolności do wywoływania serokonwersji w obecności przeciwciał matczynych i braku działań niepożądanych w porównaniu z kilkoma setkami dzieci otrzymujących standardową szczepionkę przeciwko odrze i 63 dziećmi nieszczepionymi [50]. Kiedy niezależni badacze badali niespecyficzne działanie szczepionki w randomizowanych badaniach, porównując HTMV ze standardową szczepionką przeciwko odrze, wykazano, że HTMV powoduje podwojenie śmiertelności wśród kobiet w porównaniu ze standardową szczepionką przeciwko odrze [51]. W odpowiedzi Światowa Organizacja Zdrowia wycofała HTMV w 1992 r. [52], kiedy to ustalenia te powtórzono kilkakrotnie. Wyniki przeprowadzonej później metaanalizy [53] wykazały, że przy ówczesnym poziomie śmiertelności w Afryce dalsze stosowanie HTMV mogło doprowadzić do nawet o 500000 dodatkowych zgonów kobiet rocznie w Afryka. Gdyby niezależni badacze nie ocenili wpływu HTMV na ogólny stan zdrowia, negatywne, niespecyficzne i śmiertelne skutki wprowadzenia HTMV u kobiet prawdopodobnie pozostałyby niezauważone. Nawet gdyby zaobserwowano nadmierną śmiertelność, przy obecnym postrzeganiu mechanizmów szczepionek, niewiele uwagi poświęcono możliwości, że wprowadzenie wirusa HTMV będzie związane ze śmiertelnymi, nieswoistymi skutkami w przypadku szczepionki uznanej za skuteczną i bezpieczną. Podobnie obecna praktyka nie pozwala na wykrycie korzystnego, nieswoistego działania szczepionek.

2.2 Niezależność od kontekstu a zależność od kontekstu

Wiele badań pokazuje, że kobiety reagują silniejszymi przeciwciałami, ale także większą liczbą skutków ubocznych niż mężczyźni [54–57]. Chociaż siła odpowiedzi immunologicznej może różnić się w zależności od płci i innych czynników, takich jak wiek [55–57] i szerokość geograficzna, obecna praktyka kliniczna w dużej mierze zakłada, że ​​działanie szczepionki jest niezależne od kontekstu, to znaczy, że prawidłowo zastosowana szczepionka wywoła specyficzne ochrona u większości osób. Celem badań III fazy często jest włączenie obu płci, ale często stosuje się dość wąskie kryteria włączenia i wyłączenia. Rzadko uwzględnia się inne interwencje zdrowotne, które mogą mieć wpływ na układ odpornościowy, takie jak inne szczepionki otrzymane przed lub w trakcie obserwacji; jednocześnie podawane szczepionki można zbadać, ale jedynie w celu wykrycia, czy występuje interferencja w wytwarzaniu odpowiedzi immunologicznych lub niedopuszczalna reaktogenność. Jak wskazano we wstępie, niespecyficzne działanie szczepionek różni się natomiast znacznie w zależności od kontekstu [8, 20]. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę nie ogranicza się do określonych limfocytów B i T, ale ma na nią wpływ stan układu odpornościowego w momencie szczepienia, w tym inne interwencje i czynniki zewnętrzne wpływające na układ odpornościowy. Interakcje takie mogą nie być brane pod uwagę przez waginologów, ale są dobrze znane w farmakologii, gdzie standardową praktyką jest poszukiwanie interakcji np. pomiędzy lekami wpływającymi na cytochrom P450 [58]. Niespecyficzne skutki mogą w dużym stopniu zależeć od tymczasowej kolejności szczepień [8]. Na przykład nieżywa szczepionka DTP podana po żywej szczepionce zawierającej odrę wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością ze wszystkich przyczyn u kobiet, podczas gdy szczepionka zawierająca odrę podana po szczepionce DTP wiąże się ze zmniejszoną śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny [27]. ] Inne zidentyfikowane modyfikatory działania obejmują interwencje wpływające na układ odpornościowy, takie jak suplementy witaminy A, oraz choroby współistniejące wpływające na stan odporności. Wykazano, że efekt suplementacji witaminą A zależy bardziej od szczepionek, z którymi jest ona podawana, niż od stopnia niedoboru witaminy A, przy czym jest ona bardzo korzystna, gdy jest podawana w czasie podawania żywej szczepionki zawierającej odrę, ale nie w momencie nieżywej szczepionki DTP kobietom [59]. Interakcje mogą również zachodzić między pokoleniami. Wstępne zaszczepienie matki szczepionką może wpływać na nieswoistą reakcję dziecka na szczepionkę, na przykład szczepienie BCG jest znacznie bardziej korzystne dla dzieci kobiet, które same zaszczepiły się BCG, niż u dzieci kobiet nieszczepionych BCG [60, 61]. Obecna praktyka ma zatem dwa istotne braki: nie kładzie nacisku na systematyczną ocenę nieswoistego wpływu na niepowiązane infekcje i ogólne skutki dla zdrowia oraz rzadko uwzględnia modyfikatory skutków.

3 Proponowane nowe ramy

Aby wykryć, czy szczepionka ma istotne, niespecyficzne skutki mające konsekwencje dla ogólnego stanu zdrowia, proponujemy nowe ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionki przeciwko chorobie, na którą nie istnieje jeszcze szczepionka (Tabela 1) [Jeśli istnieje czy szczepionka przeciw tej chorobie została już zatwierdzona, należy rozważyć inne kwestie: np. czy nową szczepionkę i zatwierdzoną szczepionkę należy porównać bezpośrednio w randomizowanym badaniu; miałoby to sens, gdyby zatwierdzona szczepionka została już oceniona pod kątem jej niespecyficznych skutków].

3.1 Próby fazy III

• Badania powinny obejmować przewidywaną populację docelową, jak już zalecono, ale nie zawsze przestrzegano [62]. • Grupa kontrolna powinna otrzymywać wyłącznie sól fizjologiczną, inny neutralny lek lub nie stosować żadnej interwencji – a nie inną szczepionkę lub adiuwant, który mógłby mieć niespecyficzne działanie, a zatem nie stanowić prawdziwej kontroli [63]. • W idealnym przypadku, jeśli to możliwe, badania powinny być prowadzone na wystarczająco dużej populacji badawczej, aby z określonym stopniem pewności wykluczyć jakiekolwiek poważne ryzyko poważnych skutków ubocznych szczepionki, takich jak zwiększona śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizacja.

Tabela 1 Aktualna i proponowana ocena bezpieczeństwa szczepionek

• Systematyczna obserwacja wszystkich objawów powinna trwać co najmniej 12 miesięcy w celu zarejestrowania ogólnych skutków zdrowotnych, niespecyficznych skutków (pozytywnych i negatywnych) oraz możliwych działań niepożądanych. Wszystkie objawy występujące przez cały czas trwania choroby należy kodować według kategorii objawu/choroby oraz płci i wieku. Należy je zgłosić w publikacji dotyczącej badania oraz organom regulacyjnym w sposób wystarczająco szczegółowy, aby umożliwić kontrolę niezależnym badaczom. • Ocena wiarygodności biologicznej powinna uwzględniać możliwość, że niepowiązana infekcja lub zwiększone nasilenie infekcji może być spowodowane nieswoistymi skutkami, na przykład infekcja Streptococcus pneumoniae występująca kilka miesięcy po szczepieniu DTP może być skutkiem szczepionki. • Należy przeanalizować i zgłosić specyficzne i nieswoiste skutki szczepionki, stosując zasadę zamiaru leczenia od dnia randomizacji. • Badania szczepionek powinny systematycznie rejestrować i raportować inne interwencje podjęte w trakcie obserwacji, które mogą mieć wpływ na układ odpornościowy, na przykład, jeśli uczestnicy otrzymali inne szczepionki. Należy zgłosić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przed i po takich dodatkowych interwencjach. • Równolegle zaleca się poszukiwanie odpowiednich biomarkerów zarówno pozytywnych, jak i negatywnych, niespecyficznych skutków. W przyszłości takie biomarkery mogłyby potencjalnie służyć jako sygnały „stop-go” już w badaniach fazy I/II.

3.2 Testowanie po uzyskaniu licencji

Po zatwierdzeniu szczepionki należy ją losowo przydzielić, aby zapewnić możliwość śledzenia i porównywania dużych grup początkowo porównywalnych zaszczepionych i nieszczepionych grup populacji. Umożliwiłoby to wykrycie różnic w częstości występowania lub nasileniu innych chorób oraz umożliwiłoby ocenę wpływu szczepionki na ogólny stan zdrowia i jej opłacalność. Można to zrobić na kilka sposobów. Jednym ze sposobów jest wprowadzenie nowej szczepionki w formie randomizowanego badania klastrowego; jednostką randomizacyjną mogą być kliniki ogólnej praktyki, gminy lub regiony. Takie populacyjne, randomizowane badania przeprowadzono w Finlandii [64]. Alternatywnie szczepionkę można wprowadzać stopniowo, metodą klina schodkowego. Na przykład rozpoczęcie szczepień w jednym regionie i stopniowe, w ciągu miesięcy lub lat, wprowadzanie ich w innych regionach. Ostateczny projekt oceny po wydaniu pozwolenia (niezależnie od tego, czy jest ona przeprowadzana jako badanie randomizowane, etapowe, czy też w inny sposób) powinien zostać ustalony w oparciu o wcześniejszą wiedzę z badania III fazy oraz informacje o rodzaju szczepionki . W oparciu o aktualne dowody, jeśli jest to nowy typ szczepionki lub szczepionka nie jest żywa, powinno to skłonić do przeprowadzenia randomizowanego badania. Ponadto, jeśli badanie III fazy nie wykaże wpływu na śmiertelność lub zachorowalność ze wszystkich przyczyn zgodnego z przewidywaniami na podstawie działania szczepionki przeciwko docelowej chorobie i/lub jeśli zebrane biomarkery i/lub badania immunologiczne wykażą, że sygnały zwiększonej wrodzonej tolerancji immunologicznej, powinno to skłonić do dokładniejszej oceny fazy IV. Co ważne, te oceny przeprowadzane po wydaniu pozwolenia powinny zawierać informacje dotyczące kontekstu, ponieważ, jak wspomniano, wpływ szczepionki na ogólny stan zdrowia zależy od czynników takich jak płeć i może być modyfikowany w zależności od statusu szczepienia biorcy, innych szczepionek i interwencji biorca otrzymuje w trakcie wizyty kontrolnej oraz inne czynniki, które mogą mieć wpływ na układ odpornościowy. Program powinien przynajmniej oceniać ogólny wpływ nowych szczepionek na zdrowie oddzielnie dla kobiet i mężczyzn. Zalecenia te stopniowo doprowadziłyby do utworzenia globalnej bazy wiedzy na temat interakcji szczepionek z konsekwencjami klinicznymi oraz sposobów ich testowania.

3.3 Względy ekonomiczne

Za koszt podjęcia badań III fazy szczepionki odpowiada obecnie twórca. Perspektywa rozszerzenia badań fazy III w celu włączenia większej liczby uczestników wiąże się ze znacznymi kosztami. Jednakże bardziej wiarygodne wyniki mogą zmniejszyć potrzebę niektórych badań po wydaniu pozwolenia, a dodatkowe korzyści zdrowotne wykraczające poza konkretną ochronę przed chorobą mogą skutkować szerszym przyjęciem szczepionek, co nieuchronnie będzie wspierane przez rządy i władze ds. zdrowia. Dlatego istnieje potencjał współsponsorowania przez rząd i sektor prywatny badań III fazy nad szczepionkami. Ocena po uzyskaniu licencji może odbywać się w formie próbnej fazy IV, sponsorowanej przez dewelopera we współpracy z rządem. W rzeczywistości może być lepiej, aby nadzór nad oceną po wydaniu pozwolenia podlegał wyłącznej jurysdykcji organów ds. zdrowia publicznego, aby zapewnić autentyczność.

3.4 Względy etyczne

Proponowane ramy wiążą się z pewnymi ważnymi kwestiami etycznymi. Nawet w sytuacjach, w których nie istnieją żadne szczepionki, niektórzy twierdzą, że grupa kontrolna powinna zostać objęta jakimś rodzajem interwencji. Jednakże, jak zatwierdził panel ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia, stosowanie placebo w badaniach nad szczepionkami jest etycznie dopuszczalne, jeśli nie istnieje skuteczna i bezpieczna szczepionka [65]. Większe badania III fazy, trwające dłużej, mogą spowodować opóźnienia we wprowadzeniu na rynek nowej szczepionki. Losowe lub etapowe wprowadzanie nowej szczepionki oznaczałoby, że od dnia zatwierdzenia szczepionka nie będzie dostępna dla wszystkich. Biorąc jednak pod uwagę ograniczenia zdolności produkcyjnych w połączeniu z często powolnym uwalnianiem nowej szczepionki, sugerowane ramy są nie tylko realistyczne, ale prawdopodobnie także korzystniejsze dla ogólnego stanu zdrowia populacji. Nie da się już obronić ignorowania gromadzących się dowodów na to, że szczepionki mają szeroki wpływ na układ odpornościowy, a tym samym zwiększają ryzyko innych infekcji, a ostatecznie ryzyko śmiertelności i zachorowalności ze wszystkich przyczyn. Ignorowanie niespecyficznych skutków szczepionek groziłoby zwiększeniem przez nowe szczepionki zachorowalności, a nawet śmiertelności ze wszystkich przyczyn, tym samym poważnie podważając wiarygodność programów szczepień. Na przykład wprowadzenie wirusa HTMV doprowadziłoby do znacznego wzrostu śmiertelności wśród dzieci, gdyby niezależni badacze nie wykryli niespecyficznych skutków. Istnieje obawa, że ​​proponowane zmiany w obecnych ramach testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek mogą otworzyć drzwi do nieuzasadnionej dyskusji na temat bezpieczeństwa szczepionek, wzmacniając w ten sposób ruch antyszczepionkowy. Jednakże naszym zdaniem byłoby druzgocące, gdyby ruch antyszczepionkowy otrzymał tego rodzaju władzę w zakresie definiowania i ewentualnie ograniczania stosowania solidnej metody naukowej. Wierzymy, że społeczeństwo zrozumie logikę tego uzasadnionego podejścia pod względem zdrowotnym, naukowym i ekonomicznym. Najprawdopodobniej inicjatywy te rozwiążą problemy związane z bezpieczeństwem i zwiększą zaufanie do organów ds. zdrowia, aby złagodzić niechęć do szczepień i przeciwstawić się retoryce ruchu antyszczepionkowego.

Proszek Cistanche

4. Konkluzje

Obecnie istnieją dobrze opracowane ramy testowania, zatwierdzania i regulowania szczepionek. Jednak biorąc pod uwagę dzisiejszą wiedzę, nie testujemy szczepionek w optymalny sposób przed ich wprowadzeniem. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że szczepionki mają szeroki wpływ na układ odpornościowy i ryzyko niepowiązanych infekcji. Aby zoptymalizować korzyści ze szczepionki, zmniejszyć możliwe szkody i utrzymać zaufanie społeczne, konieczne jest udokumentowanie, że dana szczepionka ma korzystny wpływ netto na ogólny stan zdrowia. Mamy nadzieję, że niniejszym artykułem rozpoczniemy dyskusję na temat najlepszego sposobu osiągnięcia tego celu.

Bibliografia

1. KTO. Wytyczne dotyczące oceny klinicznej szczepionek: oczekiwania regulacyjne; 2017. Seria raportów technicznych WHO 1004, załącznik 9, 2017. Dostępne pod adresem https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9

2. Onakpoya IJ. Rzadkie zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych: zrozumienie zasady trzech. Med. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (red.) Próby terenowe dotyczące interwencji zdrowotnych: zestaw narzędzi. Oksford: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Wykorzystanie pozytywnych skutków ubocznych szczepienia przeciwko ospie. J Vet Med B Infect Dis Vet Zdrowie publiczne. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Szczepienie profilaktyczne przeciwko gruźlicy szczepionką BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.

6. Woroszyłowa MK. Potencjalne zastosowanie niepatogennych enterowirusów do zwalczania chorób u ludzi. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.

7. Aaby P., Benn CS. Opracowanie koncepcji korzystnego nieswoistego działania żywych szczepionek wraz z badaniami epidemiologicznymi. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Technologia Vac: czas na zmianę paradygmatu? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB i in. Wczesna BCG-Dania i śmiertelność noworodków wśród niemowląt ważących<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H i ​​in. Natychmiastowe szczepienie Bacille Calmette Guérin u noworodków wymagających leczenia okołoporodowego na oddziale położniczym w Gwinei Bissau: randomizowane badanie kontrolowane. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H i in. Niespecyficzny wpływ BCG na heterologiczną chorobę zakaźną u noworodków w Ugandzie: randomizowane, kontrolowane badanie z ślepą próbą badacza. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A i in. Niespecyficzny wpływ standardowej szczepionki przeciw odrze w wieku 4,5 i 9 miesięcy na śmiertelność dzieci: randomizowane badanie kontrolowane. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL i in. Wpływ drugiej dawki szczepionki przeciw odrze w wieku 18 miesięcy na nieprzypadkowe zgony i przyjęcia do szpitala w Gwinei Bissau: tymczasowa analiza randomizowanego, kontrolowanego badania. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S i in. Wpływ doustnej szczepionki przeciwko polio po urodzeniu na śmiertelność noworodków: randomizowane badanie. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M i in. Dwa randomizowane badania wpływu rosyjskiego szczepu Bacillus Calmette-Guérin samego lub z doustną szczepionką przeciw polio na śmiertelność noworodków u niemowląt o masie ciała<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C i in. Wpływ wczesnego dwudawkowego szczepienia przeciwko odrze na śmiertelność dzieci i modyfikację przez matczyne przeciwciała przeciwko odrze w Gwinei Bissau w Afryce Zachodniej: jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane. EKliniczna Medycyna. 2022;49:101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A i in. Dwuośrodkowe, randomizowane badanie dodatkowej wczesnej dawki szczepionki przeciw odrze: wpływ na śmiertelność i poziom przeciwciał przeciw odrze. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Curtis N. BCG Szczepienia i śmiertelność noworodków ze wszystkich przyczyn. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC i in. Czy doustna szczepionka przeciwko polio ma nieswoisty wpływ na śmiertelność ze wszystkich przyczyn? Naturalne eksperymenty w ramach randomizowanego, kontrolowanego badania wczesnej szczepionki przeciwko odrze. Otwarte BMJ. 2016;6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Korzystne, niespecyficzne działanie żywych szczepionek przeciwko COVID-19 i innym niepowiązanym infekcjom. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Czy błonica, tężec i krztusiec (DTP) wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością kobiet? Metaanaliza testująca hipotezy dotyczące nieswoistego wpływu szczepionki DTP na płeć. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS i in. Jednoczesne podawanie żywych szczepionek przeciwko odrze i żółtej febrze oraz inaktywowanych szczepionek pięciowalentnych wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie szczepionek przeciwko odrze i żółtej febrze. Badanie obserwacyjne z Gwinei Bissau. Szczepionka. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM i in. Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wiąże się z wyższą śmiertelnością kobiet niż mężczyzn w Gwinei Bissau: badanie obserwacyjne. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C i in. Zwiększony współczynnik śmiertelności kobiet i mężczyzn związany z inaktywowanymi szczepionkami przeciwko polio i błonicy, tężcowi i krztuścowi: obserwacje z prób szczepień w Gwinei Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N i in. Krajowe kampanie szczepień doustną szczepionką przeciwko polio zmniejszają śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny: naturalny eksperyment przeprowadzony w siedmiu randomizowanych badaniach. Front Zdrowia Publicznego. 2018;6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, Szczepionka na malarię S i zwiększona śmiertelność u dziewcząt. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H i in. Stowarzyszenie szczepionek zawierających BCG, DTP i odrę ze śmiertelnością dzieci: przegląd systematyczny. BMJ. 2016;13(355): i5170.

28. Aaby P., Ravn H., Benn CS. Przegląd WHO dotyczący możliwych nieswoistych skutków szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Fine PE, Smith PG. „Niespecyficzne skutki szczepionek”: ważne spostrzeżenie analityczne i wezwanie do zorganizowania warsztatów. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A i in. Szczepienia przeciwko ospie i gruźlicy wiążą się z lepszym przeżyciem długoterminowym: duńskie badanie kohortowe przypadków 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M i in. Związek szczepienia BCG w dzieciństwie z późniejszymi rozpoznaniami raka: 60-letnia obserwacja badania klinicznego. JAMA Netw Otwarte. 2019;2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Żywa szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce a ryzyko hospitalizacji z powodu infekcji nieukierunkowanych. JAMA. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Ryzyko hospitalizacji dzieci w USA z powodu nieukierunkowanych chorób zakaźnych po szczepionkach inaktywowanych i żywych, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J., van der Meer JW. Wytrenowana odporność: pamięć wrodzonej obrony gospodarza. Mikrob gospodarz komórkowy. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S i in. Bacille Calmette-Guerin indukuje zależną od NOD2-niespecyficzną ochronę przed ponowną infekcją poprzez epigenetyczne przeprogramowanie monocytów. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M i in. Szczepienie BCG chroni przed eksperymentalną infekcją wirusową u ludzi poprzez indukcję cytokin związanych z wytrenowaną odpornością. Mikrob gospodarz komórkowy. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M i in. Skutki kontrolowanego zakażenia malarią u ludzi po szczepieniu BCG. Nat Commun. 2019;10(1):874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH i in. Dopęcherzowe podanie BCG u pacjentów z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego indukuje wytrenowaną odporność i zmniejsza infekcje dróg oddechowych. J Immunoinny rak. 2023;11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS i in. Przeciwne działanie Vaccinia i zmodyfikowanej Vaccinia Ankara na wytrenowaną odporność. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ i in. Wytrenowana odporność jest indukowana u ludzi po immunizacji szczepionką przeciwko wektorowi adenowirusowemu-19. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P i in. Oddziałujące, niespecyficzne, immunologiczne skutki Bacille Calmette-Guerin i inaktywowanych szczepionek przeciwko polio przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi: eksploracyjne, randomizowane badanie. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT i in. Zróżnicowane pod względem płci, niespecyficzne dla szczepionki skutki immunologiczne szczepień przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi i odrze. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS i in. Różnicowy wpływ szczepionki BCG na odpowiedzi immunologiczne indukowane przez szczepienie przeciwko durowi brzusznemu vi: eksploracyjne, randomizowane badanie. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C i in. Jednokomórkowy krajobraz epigenomiczny i transkrypcyjny odporności na szczepienie przeciwko grypie. Komórka. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z i in. Indukcja wytrenowanej odporności poprzez szczepienie przeciwko grypie: wpływ na COVID-19. PLoS Pathog. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R i in. Granulopoeza awaryjna wywołana szczepieniem BCG zapewnia szybką ochronę przed posocznicą noworodków. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K i in. Limfocyty T CD8+, reagujące krzyżowo, specyficzne dla wirusa grypy, przyczyniają się do limfoproliferacji w mononukleozie zakaźnej związanej z wirusem Epsteina Barra. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Płeć i różnice między płciami w wynikach szczepień w ciągu życia. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L i in. Różnice między płciami w specyficznych i nieukierunkowanych skutkach szczepionek. Szczepionka. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER i in. Szczepienie sześciomiesięcznych niemowląt różnymi dawkami szczepionek przeciwko odrze Edmonston-Zagrzeb i Schwarz. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J i in. Specyficzne dla płci różnice w śmiertelności po szczepieniu przeciwko odrze wysokim mianem na obszarach wiejskich Senegalu. Światowy Organ Zdrowia Byka. 1994;72(5):761–70.

52. Rozszerzony Program Szczepień (EPI). Bezpieczeństwo wysokomianowych szczepionek przeciwko odrze. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F i in. Śmiertelność dzieci po standardowym, średnim lub wysokim mianie szczepionki przeciwko odrze w Afryce Zachodniej. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Płeć biologiczna wpływa na skuteczność szczepionki i ochronę przed grypą u myszy. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H i in. Specyficzny dla płci wpływ wieku i wskaźnika masy ciała na odpowiedź przeciwciał na szczepionki przeciw grypie sezonowej u pracowników służby zdrowia. Szczepionka. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M i in. Związek słabości, wieku i płci biologicznej z odpornością indukowaną szczepionką RNA wirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego u osób starszych. Clin Infect Dis. 2022;75(Uzupełnienie_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L i in. Związane z wiekiem zmiany wpływu sterydów płciowych na odpowiedź na szczepionkę przeciw grypie u mężczyzn i kobiet. Szczepionki NJ. 2019;4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Interakcje leków ze względu na cytochrom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Zagadka: dlaczego suplementacja witaminą A nie zawsze zmniejsza śmiertelność, mimo że niedobór witaminy A wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT i in. Szczepienie BCG po urodzeniu i wskaźnik hospitalizacji z powodu infekcji do 15 miesiąca życia duńskich dzieci: randomizowane wieloośrodkowe badanie kliniczne. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H i in. Przygotowanie matczyne: Blizny po szczepionce Bacillus Calmette-Guerin (BCG) u matek zwiększają przeżycie ich dzieci z blizną po szczepionce BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. Doshi P. Czy szczepionki przeciwko-19 Covid-19 uratują życie? Obecne badania nie mają na celu nam tego powiedzieć. BMJ. 2020;371:m4037.

63. Byberg S., Benn CS. Stosowanie placebo w badaniach szczepionek: należy zachować ostrożność podczas stosowania aktywnych szczepionek jako placebo. Szczepionka. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H i in. Bezpośrednia i pośrednia skuteczność 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom przeciwko nosicielstwu w randomizowanym badaniu klastrowym. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC i in. Stosowanie placebo w badaniach szczepionek: zalecenia panelu ekspertów WHO. Szczepionka. 2014;32(37):4708–12.