Rola odporności w patogenezie zakażenia SARS-CoV{1}} oraz w ochronie zapewnianej przez szczepionki przeciwko COVID{2}} w różnych grupach wiekowych Część 2

3. Odpowiedź immunologiczna dzieci na różne rodzaje szczepionek

Do tej pory zgłoszono ograniczone obawy dotyczące powszechnie stosowanych szczepionek przeciwko COVID{0}} (Pfizer-BioNTech, Moderna i COVAVAX) u dzieci, biorąc pod uwagę, że odpowiedź immunologiczna u dzieci jest silniejsza niż u dorosłych (patrz poniżej punkt 3.2) [44,63,64]. Podczas szczepienia objawia się to zwiększonym bólem i obrzękiem w miejscu wstrzyknięcia w ciągu kilku dni i możliwą gorączką o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Wszystkie grupy wiekowe, od jednodniowych noworodków do 15-latków, są podatne na zakażenie COVID{2}}. Choroba wydaje się być mniej dotkliwa u dzieci niż u dorosłych ze względu na dobrą wydolność układu odpornościowego u dzieci. Doniesiono, że 21 procent dzieci wykazuje oczywiste objawy kliniczne COVID{4}} w porównaniu z 69 procentami dorosłych. Ponadto stwierdzono, że dzieci w wieku poniżej 15 lat są mniej zakaźne niż dorośli, ponieważ zwykle mają mniejsze miano wirusa. Dzieci mają również częste wirusowe infekcje dróg oddechowych, w tym innymi koronawirusami, a różne rodzaje szczepień, takie jak BCG, mogą indukować wytrenowaną odporność wrodzoną (patrz poniżej, sekcja 4.1) [5,68]. BCG zapewnia krzyżową ochronę przed innymi patogenami (innymi niż Mycobacterium tuberculosis), takimi jak infekcja SARS-CoV-2 [68]. BCG ma właściwości immunomodulujące, które mogą indukować komórkową odpowiedź immunologiczną, a także aktywować elementy wrodzonego układu odpornościowego, takie jak monocyty, makrofagi i komórki NK [5,68].

Istnieje ścisły związek między odpowiedzią immunologiczną dziecka a odpornością. Odpowiedź immunologiczna odnosi się do odpowiedzi obronnej układu odpornościowego u dzieci na infekcje, bodźce lub obce substancje, często objawiającej się reakcjami zapalnymi, wytwarzaniem przeciwciał itp. Odporność odnosi się do zdolności układu odpornościowego dzieci do opierania się różnym mikroorganizmom chorobotwórczym i ciał obcych, w tym odporności komórkowej i odporności humoralnej. Odpowiedź immunologiczną dzieci można wzmocnić różnymi sposobami, takimi jak wielokrotna ekspozycja na mikroorganizmy chorobotwórcze, szczepienia itp., aby poprawić odporność. Dojrzały układ odpornościowy może skutecznie radzić sobie z różnymi mikroorganizmami chorobotwórczymi i zapobiegać występowaniu chorób.

Dlatego odpowiednio pokierowując dzieci w celu wzmocnienia ich odpowiedzi immunologicznej, mogą poprawić swoją odporność i zmniejszyć częstość występowania chorób zakaźnych. Jednak nadmierna odpowiedź immunologiczna może mieć również niekorzystny wpływ na zdrowie dziecka. Nadmierne reakcje zapalne mogą prowadzić do uszkodzenia tkanek i dysfunkcji narządów, wpływając na wzrost i rozwój dzieci. Dlatego, kierując dzieci w celu wzmocnienia ich odpowiedzi immunologicznej, należy przeprowadzić skuteczną kontrolę w zależności od konkretnej sytuacji, a związek między odpowiedzią immunologiczną a odpornością powinien być rozsądnie zrównoważony. Z tego punktu widzenia my dorośli również musimy poprawić naszą odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność naszego organizmu.

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

3.1. Odpowiedź immunologiczna na szczepionki przeciwko COVID{2}}

Szczepionki COVID{0}} wywołują reakcje immunologiczne. Wektory adenowirusowe oparte na mRNA lub inaktywowane wirusy mogą wytworzyć skoordynowaną odpowiedź wrodzoną i adaptacyjną, w szczególności zmniejszając szkody spowodowane przez prawdziwą infekcję SARS-CoV-2 [69,70].

Wrodzona odpowiedź immunologiczna jest pierwszą linią obrony przed SARS-CoV-2. APC, w tym monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne (DC), mogą rozpoznawać PAMP generowane przez SARS-CoV-2 poprzez swoje receptory rozpoznawania wzorców (PRR), w tym TLR3 i -7. Zwiększa to aktywność wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, prowadząc do wytwarzania interferonów typu I i III (IFN), które z kolei pobudzają wrodzone komórki odpornościowe do produkcji prozapalnych cytokin i chemokin. Powoduje to rekrutację i aktywację neutrofili, większej liczby APC i innych wrodzonych komórek odpornościowych, takich jak komórki naturalnych zabójców (NK) [71]. We wszystkich przypadkach identyfikacja białka wypustek stymuluje wrodzony układ odpornościowy i szlaki interferonu, wykazując właściwości przeciwwirusowe i powodując wzrost cytolitycznych limfocytów T i przeciwciał przeciwko SARS-CoV{8}} [72].

Podczas szczepienia przeciwko COVID{1}} adaptacyjna odpowiedź immunologiczna jest wyzwalana po wychwycie wirusa i przetwarzaniu antygenu przez APC. Komórki te przekazują wirusowy antygen do komórek B, które następnie różnicują się w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała. Przeciwciała neutralizujące (nAb) przyczepiają się do kilku białek wirusowych, w tym białka kolca (S), i neutralizują ich skuteczność. Inne efekty przeciwwirusowe, w których pośredniczą przeciwciała, obejmują cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał i zależną od przeciwciał aktywację dopełniacza [71–73].

Cytotoksyczne limfocyty T CD8 plus (komórki zabójcze) niszczą zainfekowane wirusem komórki poprzez wytwarzanie granzymów i perforyny oraz poprzez ekspresję ligandu Fas (FasL). Wszystkie te metody poprawiają usuwanie cząstek wirusa przez śmierć komórkową. Populacje limfocytów T CD4 plus są również zaangażowane w odpowiedź immunologiczną SARS-CoV-2. Pęcherzykowe komórki pomocnicze T (TFH) i limfocyty T Th2 CD4 plus wspomagają komórki B w wytwarzaniu specyficznych przeciwciał. Ponadto limfocyty T Th1 i Th17 CD4 plus przyczyniają się do odpowiedzi zapalnej i eliminacji wirusa. W zakażeniu lub szczepieniu SARS-CoV{10}} limfocyty T CD4 plus regulatorowe regulują układ odpornościowy poprzez wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych i supresję komórkową za pośrednictwem kontaktu [71].

Kiedy homologiczny wirus dostanie się do zaszczepionego organizmu w warunkach fizjologicznych, jest neutralizowany lub eliminowany przez przeciwciała neutralizujące wywołane przez szczepionkę (Abs) i/lub określone limfocyty T. Szczepionki indukują głównie nieneutralizujące Abs lub niskie miana neutralizujących Abs i/lub odpowiedzi komórek pomocniczych T typu 2 (komórek Th2) w kontekście nasilenia choroby związanej ze szczepionką. Kiedy te immunizowane osoby są narażone na homotypowe lub heterotypowe wirusy serotypowe, przeciwciała natychmiast rozpoznają patogeny i powodują chorobę zależną od przeciwciał (ryc. 2). Kompleksy wirus-przeciwciało, które wiążą się z receptorem Fc (FcR) na komórkach, takich jak komórki dendrytyczne i monocyty, następnie wchodzą w internalizację przez ADE, mogą aktywować trzy szlaki. Po początkowym zakażeniu wirus może indukować złośliwą odpowiedź immunologiczną, prowadzącą do uwolnienia cytokin prozapalnych (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, i TNF-), (ryc. 1 i 2) [12,69].

Po drugie, tworzenie kompleksów może aktywować klasyczny dopełniacz, prowadząc do nasilenia reakcji zapalnych. Po trzecie, to nasilenie choroby związane ze szczepionką może również obejmować Th{1}}obciążoną odpowiedź immunologiczną, która skutkuje tworzeniem się pewnych izotypów przeciwciał. Dodatkowo komórki Th2 wydzielają chemoatraktant eozynofili, powodując infiltrację eozynofili i syntezę cytokin prozapalnych w płucach. Wszystkie trzy z tych szlaków przyczyniają się do rozwoju ostrego uszkodzenia płuc lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Warto wspomnieć, że komórki naturalnych zabójców (NK) i CD8 plus cytotoksyczne limfocyty T są słabo stymulowane w odpowiedzi immunologicznej typu Th{4}}[74].

3.2. Bezpieczeństwo szczepionek przeciw COVID{3}} od niemowlęctwa do okresu dojrzewania

Aby zrozumieć skuteczność i bezpieczeństwo różnych szczepionek przeciwko COVID{1}}, ich działanie i wytwarzaną odporność ochronną podzielono na kategorie według rodzaju szczepionki [69–72].

3.2.1. Żywe atenuowane szczepionki

Żywe atenuowane szczepionki są przygotowywane z całego wirusa SARS-CoV-2 i mają zdolność stymulacji układu odpornościowego poprzez indukcję TLR. Generowanie osłabionych wersji szczepionek może stymulować receptory TLR odporności wrodzonej, takie jak TLR3, TLR7/8 i TLR9. Ta aktywacja może wypełnić lukę między drugim rodzajem odporności nabytej, która obejmuje limfocyty B, pomocnicze limfocyty T CD4 i cytotoksyczne limfocyty T CD8 [11,69]. Donosowe szczepionki przeciw COVID{12}} mogą stanowić opcję w tym celu. Odporność generowana przez błony śluzowe może chronić górne drogi oddechowe przed infekcją SARS-CoV-2. Firma Codagenix Company we współpracy z Serum Institute of India wyprodukowała zmodyfikowanego wirusa SARSCoV-2 (żywego atenuowanego) jako szczepionkę donosową (COVI-VAC), która jest w fazie badań klinicznych (Tabela 2) [69,70].

3.2.2. Szczepionki inaktywowane

Inaktywowane szczepionki są łatwe do wytworzenia z całego wirusa SARS-CoV-2, wykazują ekspresję epitopów antygenowych zależnych od konformacji i można je łączyć z adiuwantami w celu zwiększenia ich immunogenności. Te szczepionki wywołują słabszą odpowiedź immunologiczną niż inne rodzaje szczepionek i wymagane są dawki przypominające/dodatkowe, ponieważ nie wytwarzają długotrwałej odporności; w ten sposób możliwa jest ponowna infekcja. Ponieważ cały wirus jest prezentowany układowi odpornościowemu, odpowiedzi immunologiczne mogą być ukierunkowane nie tylko na białko szczytowe, ale także na inne epitopy wirusowe. Skuteczność i bezpieczeństwo tych szczepionek zostały udowodnione laboratoryjnie [50,69]. Najczęściej stosowanymi klinicznie szczepionkami inaktywowanymi są Sinovac (Coronavac), Sinopharm (BIBP i WIBP), Covaxin i Valneva SE (tab. 2) [69–74].

3.2.3. Szczepionki DNA

Szczepionki DNA wzmacniają humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną oraz są stabilne i łatwe do przygotowania w dużych ilościach. Niedawno zastosowaną szczepionką DNA jest ZyCoV, która, jak wykazano, zapewnia skuteczność szczepionki na poziomie 66,6 procent [75].

3.2.4. Szczepionki RNA

Zarówno szczepionki Pfizer/BioNTech, jak i Moderna wykorzystują technologię mRNA do przenoszenia kodu genetycznego wirusa SARS-CoV{1}} do organizmu bez zmiany komórek organizmu. Kontrastuje to ze szczepieniami opartymi na DNA, które mogą skutkować anomaliami genomowymi gospodarza. Szczepionki oparte na mRNA to skuteczny i bezpieczny sposób na wywołanie silnej odpowiedzi immunologicznej, która może przypominać prawdziwą infekcję SARS-CoV{5}}. W pobliżu miejsca wstrzyknięcia komórki prezentujące antygen (makrofagi i komórki dendrytyczne) przyjmują podaną szczepionkę mRNA. Wewnątrz tych komórek mRNA wykorzystuje rybosomy komórki gospodarza do wytworzenia białka kolczastego SARS-CoV{8}}, które następnie ulega ekspresji na powierzchni komórki, indukując humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną [76,77].

3.2.5. Szczepionki podjednostkowe

Szczepionki podjednostkowe nie zawierają żywych składników cząstek wirusowych. Są bezpieczne i mają mniej skutków ubocznych niż inne szczepionki. Białka wirusowe lub fragmenty białek wirusa SARSCoV{0}}, zwłaszcza białko S, są wykorzystywane do przygotowania tych szczepionek [69,78]. Szczepionki te mają słabą immunogenność, są bezpieczne i mają niewiele skutków ubocznych. Adiuwanty (sam „ałun” siarczanu glinu lub ałun z CpG) miesza się z nimi w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej przeciwko nim [69].

3.2.6. Szczepionki wektorowe

Szczepionki wektorowe mogą bezpośrednio infekować komórki prezentujące antygen (APC). Te szczepionki są stabilne fizycznie i genetycznie. Uważa się, że szczepionki te są żywymi atenuowanymi szczepionkami, które mogą integrować się z genomem gospodarza, dlatego pojawiły się obawy dotyczące możliwego rozwoju raka [77]. Wytwarzają silną odpowiedź immunologiczną przeciwko wirusowi SARS-CoV-2 i nie zaleca się ich stosowania u niemowląt i dzieci, a także u osób w ciąży lub osób z niedoborem odporności.

Do przygotowania różnych szczepionek wykorzystano dziewięć rodzajów wektorów wirusowych, w tym pięć wektorów niereplikujących i cztery wektory replikujące. Pierwsza grupa, która jest wykorzystywana do przygotowania szczepionek przeciwko COVID{1}}, obejmuje AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics z Chin) oraz Ad5 i Ad26 (szczepionki Sputnik i Sputnik Light Instytutu Badawczego Gamaleya w Rosji) [69,70]. Ta ostatnia grupa obejmuje różne wektory adenowirusowe (Adv), zmodyfikowany wirus krowianki Ankara (MVA), wektor wirusa grypy rzekomej (PIV) i lentiwirus (LV). Te replikujące się wektory są konstruowane przez usunięcie ich zdolności do replikacji przez usunięcie genów. Jednak żaden z tych wektorów nie został zastosowany do przygotowania szczepionek przeciwko COVID{9}}, ponieważ indukują one silną i trwałą odpowiedź immunologiczną oraz generowanie wyciszonych cząsteczek wirusa [78]. Ich skuteczność wynika z ich zdolności do infekowania komórek, co umożliwia im wywoływanie znaczących odpowiedzi immunologicznych. Jednak może istnieć wcześniej odporność na wektor i tylko niewielka liczba antygenów CoV może być narażona na działanie układu odpornościowego gospodarza. Integracja z genomem gospodarza może powodować raka, a przebudowa odporności na wektor jest wadą [69].

3.3. Różne mechanizmy immunologiczne po szczepieniu na COVID{2}}

Tabela 2 podsumowuje różne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym typom szczepionek powszechnie dystrybuowanych na całym świecie. Pokazano cztery mechanizmy: przeciwko mRNA, szczepionki wektorowe, szczepionki inaktywowane, szczepionki z podjednostkami białkowymi i żywe atenuowane szczepionki. Wszystkie rodzaje szczepionek generują mechanizmy ochronne przeciwko SARS-CoV{2}}, ale mają one różną wielkość i skuteczność [72,73,79].

3.4. Szczepienia dzieci w wieku 5–15 lat

FDA w USA wydała awaryjną zgodę (EUA) na trzy szczepionki do stosowania u dzieci: dwie szczepionki mRNA (Pfizer/BioNTech i Moderna) oraz jedną szczepionkę wektorową, Ad26 (Johnson & Johnson). 10 maja 2021 roku FDA zatwierdziła szczepionkę Pfizer/BioNTech do stosowania u młodzieży w wieku 12–15 lat, a 29 października 2021 roku dla dzieci w wieku 5–11 lat [2]. Dzieciom w wieku 5–11 lat szczepionki Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) i Moderna (mRNA 1273) podaje się w dwóch dawkach, w odstępie trzech tygodni, w dawkach mniejszych (10 µg) niż stosowane u dzieci starszych (30 µg). [3,80,81]. Ten protokół szczepienia chroni około 91 procent tych dzieci [3,81]. Szczepienie w tej grupie wiekowej może nie wywołać silnej odpowiedzi immunologicznej, dlatego CDC zaleca podanie dodatkowej dawki 28 dni po drugiej dawce szczepionki [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 lat). Szczepienie to daje stuprocentową ochronę w tej grupie dzieci. W Indiach inaktywowana szczepionka Covaxin z adiuwantem i szczepionka ZyCoV (nowe DNA) zostały również zatwierdzone do stosowania u dzieci w wieku 12–17 lat [3,75,80,81].

Ponadto chińskie władze zezwoliły na stosowanie dwóch inaktywowanych szczepionek (Sinovac-CoronaVac i BBIBp-CorV) dla dzieci w wieku od trzech lat [81]. Szczepionki inaktywowane są bardziej odpowiednie dla bardzo małych dzieci, ponieważ ich układ odpornościowy wciąż znajduje się w fazie ewolucji w kierunku dojrzałości (patrz wyżej). Trwa kilka prób szczepionek przeciwko COVID{3}} dla niemowląt w wieku sześciu miesięcy, ale potwierdzone wyniki nie zostały jeszcze opublikowane [81].

Spośród wszystkich podtypów szczepionek, szczepionki oparte na mRNA są najbardziej skuteczne, ponieważ są bezpieczniejsze, mogą wywołać silniejszą odpowiedź immunologiczną i mogą naśladować naturalną infekcję [69-73,76,79]. Szczepionki mRNA mają tę wadę, że wymagają szczególnych warunków przechowywania i transportu. Ponieważ szczepionki nieaktywne zawierają pełną komórkę wirusa, ich działania niepożądane są poważne, a do utrzymania odporności wymagana jest dawka przypominająca (tab. 2) [4,69,71].

3.5. Szczepienia dzieci w wieku poniżej pięciu lat

U młodych ludzi układ odpornościowy przechodzi proces rozwojowy, podczas gdy szczepienie zapewnia ochronę i oba te czynniki mogą zachodzić jednocześnie [4]. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła awaryjne zastosowanie szczepionek Moderna i Pfizer/BioNTech COVID-19 w zapobieganiu COVID-19 u niemowląt w wieku od sześciu miesięcy w dniu 17 czerwca 2{{ 12}}22 [82]. Ponadto 3 sierpnia 2022 r. Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) rozpoczęła ocenę wniosku firmy Pfizer Australia Pty Ltd. o zwiększenie stosowania jej szczepionki COVID-19 (COMIRNATY) do cyklu trzydawkowego dla dzieci w wieku od sześciu miesięcy do mniej niż pięciu lat [83]. Niższa dawka szczepionki (3 µg w 0,2 ml) zostanie oceniona dla młodszych dzieci. Jest to w porównaniu z dawką 10 µg dla dzieci w wieku 5–11-lat i 30 µg dla osób w wieku 12 lat i starszych (patrz powyżej, punkt 3.4). Ponadto 19 lipca 2022 r. TGA wydała tymczasową zgodę na stosowanie pediatrycznej dawki szczepionki Moderna COVID-19 (SPIKEVAX) u dzieci w wieku od sześciu miesięcy do mniej niż sześciu lat.

Dzieci do piątego roku życia są znacznie mniej narażone na koronawirusa niż dorośli, ale nie są niewrażliwe na jego poważne konsekwencje. W Stanach Zjednoczonych ponad 460 dzieci w wieku poniżej pięciu lat zmarło z powodu COVID-19 [2]. Dzieci te umierały częściej niż dzieci w wieku 5–11 lat. W związku z tym trudno jest podejmować decyzje dotyczące podania szczepionki na COVID-19 tej grupie dzieci. Frustrujące jest informowanie o dzieciach, które zmarły z powodu COVID{6}}, ponieważ były nieszczepione lub miały powikłania po szczepieniu [2,81,84].

Wykrywanie nowych wariantów o zwiększonej zdolności przenoszenia i zmniejszonej wrażliwości na szczepionki oraz zmniejszonej zdolności do zapobiegania zakażeniom doprowadziło do skupienia się na grupach zaszczepionych, w których odpowiedź immunologiczna może być upośledzona [85].

Szczepienie tych dzieci mogłoby ograniczyć rozprzestrzenianie się choroby i pomóc w ochronie innych wrażliwych osób. W świetle pojawienia się wariantów delta i omicron ochrona odporności zbiorowiskowej wydaje się mieć ograniczoną wartość. Wygląda na to, że wirus zostanie z ludzkością, a najlepszą praktyczną metodą ochrony są szczepienia [85]. Obecnie szczepionka może być zalecana dla dzieci poniżej piątego roku życia, zarówno ze względu na dopuszczenie do jej stosowania, jak i dostępne dane wykazują akceptowalny poziom bezpieczeństwa i skuteczności. Pocieszające jest to, że ciężkie skutki są rzadkie u dzieci, ale się zdarzają. Dostępne dane globalne wskazują jednak, że ryzyko związane ze szczepieniem dzieci w wieku 5–18 lat występuje, ale na bardzo ograniczoną skalę. Podobnie dane dotyczące dzieci w wieku poniżej pięciu lat mają ten sam schemat, dlatego zaleca się szczepienie wszystkich dzieci, chyba że istnieją przeciwwskazania [85,{4}}].

3.6. Wirusologia SARS-CoV-2 i generowana odporność na komponenty wirusowe

Koniec 30 genomu wirusa koduje białka strukturalne otoczki (E), błony (M), kolca (S) i nukleokapsydu (N) SARS-CoV-2 [87]. Białko S promuje wiązanie SARS-CoV-2 z ACE2 na komórce gospodarza, ułatwiając wejście wirusa i patogenezę. Uważane za kluczowy czynnik wirulencji, białko E odgrywa rolę w wydzielaniu czynników zapalnych. Białko N jest odpowiedzialne za transkrypcję mRNA i replikację RNA oraz wytwarza nukleokapsyd. Białko M odgrywa ważną rolę w składaniu wirusa. Ze względu na swój rozległy genom wirus jest mniej zależny od gospodarza podczas replikacji i może rozmnażać się niezależnie od genomu gospodarza. Ponadto gen polimerazy RNA zależnej od RNA (RdRp) umożliwia wirusowi reprodukcję genomu w cytoplazmie gospodarza. SARS-CoV{9}} wnika do komórki przez endocytozę po przyłączeniu się do swojego receptora, uwalnia wirusowe RNA do cytozolu i wykorzystuje mechanizm replikacji komórki. W ostatniej fazie retikulum endoplazmatyczne i ciałko Golgiego łączą białka wirusowe i genom RNA w wiriony, które są następnie wydalane z komórki przez egzosomy [69,87]

3.6.1. Rola ekspresji receptora ACE podczas zakażenia i szczepienia COVID{3}}

Około 80 procent wszystkich ludzkich komórek wykazujących ekspresję ACE{1}} to komórki pęcherzykowe typu II, a pozostała część występuje w komórkach błony śluzowej nosa, górnych dróg oddechowych, śródbłonka, serca, nerek i jelit [13,14,88– 90]. Aby skutecznie przeciwdziałać ogólnoustrojowym infekcjom wirusowym niezwiązanym z układem oddechowym, szczepionka musi chronić biorcę przed ogólnoustrojowym rozprzestrzenianiem się wirusa poprzez indukcję produkcji IgG. Ekspresja receptora wejścia SARS-CoV-2 ACE2 wzrasta od dzieciństwa do dorosłości, a następnie maleje wraz z wiekiem [91]. Jest obecny w większości tkanek; jednak jego ekspresja jest najwyższa w pneumocytach typu 2 [92]. Pełni funkcję ochronną, a dokładny związek między ACE2 a ciężkością choroby COVID{13}} jest nieznany. Dorośli z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, mają obniżoną aktywność ACE2 [92]. Badania na zwierzętach wykazały, że ACE2 chroni przed uszkodzeniem płuc spowodowanym przez SARS-CoV-2 [91]. Powinowactwo do ACE2 może wpływać na ciężkość choroby. Przypuszcza się, że u dzieci ACE2 ma zmniejszone powinowactwo do SARS-CoV-2, a tym samym hamuje wejście wirusa do komórek gospodarza [91].

3.6.2. Klasy przeciwciał wytwarzanych w odpowiedzi na szczepionki przeciwko COVID{3}}

Zróżnicowanie indywidualnych odpowiedzi immunologicznych na zakażenie COVID{0}} pokazuje, że zastosowanie jednej strategii immunologicznej podczas projektowania szczepionki nie jest odpowiednie do osiągnięcia długotrwałej ochrony dla wszystkich ludzi [93,94]. Szczepionki muszą szybko i niezawodnie reprodukować specyficzne odpowiedzi immunologiczne, które indukują usuwanie wirusów.

Dolne drogi oddechowe są w większości chronione przez IgG, podczas gdy górne drogi oddechowe są głównie chronione przez wydzielniczą IgA. Naturalne zakażenie wirusami układu oddechowego powoduje zarówno ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną, jak i śluzówkową odpowiedź immunologiczną, w których pośredniczą odpowiednio IgG i IgA [95,96]. Szczepienie podane domięśniowo lub śródskórnie powoduje znaczny wzrost poziomu IgG we krwi, ale nie IgA w błonie śluzowej. Szczepienie podawane donosowo może skutecznie indukować odpowiedź przeciwciał błony śluzowej, a tym samym nadawać odporność górnych dróg oddechowych na sterylizację. Jednak ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna na tego rodzaju szczepienie jest często słaba. Obecnie większość kandydatów na szczepionki SARS-CoV-2 w ramach badań klinicznych jest podawana domięśniowo i koncentruje się na odpowiedzi na IgM, IgG lub całkowitą immunoglobulinę we krwi [95,96].

3.6.3. Mutacje wirusowe i immunizacja dziecięca

Od grudnia 2020 r. w różnych regionach świata pojawiło się wiele nowych szczepów COVID{0}} [97–99]. Nowe szczepy są bardziej zaraźliwe i zjadliwe i mogą powodować zwiększoną zachorowalność i śmiertelność. Obecnie nie ma dowodów na to, że młodzież jest podatna na nowe odmiany. Istnieją poważne obawy, że zmiany w glikoproteinie szczytowej mogą sprawić, że przeciwciała wywołane szczepionką staną się nieskuteczne lub staną się mniej neutralne [100]. Uważa się, że obecne szczepionki COVID-19 są nadal skuteczne przeciwko wariantowi N501Y, ale ich skuteczność może być zmniejszona w przypadku innych nowych wariantów budzących obawy [99,100]. Wykazano, że szczepionka Pfizer/BioNTech COVID{11}} zmniejsza prawdopodobieństwo zakażenia omikronową wersją SARS-CoV{13}} o 31% u dzieci w wieku 5–11 lat io 59% u nastolatków w wieku 12 lat –15 lat [101]. Ponadto doniesiono, że szczepionka chroni młodzież przed zakażeniem wariantem delta o 87 proc. Warianty te wykazywały wzorzec proliferacyjny, zanim młodzież miała dostęp do szczepionek [99-101].

W przeciwieństwie do tego wykazano, że surowice od uczestników w wieku powyżej 80 lat mają niższą skuteczność neutralizacji wobec B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta) i P.1. (Gamma) budzące obawy warianty (LZO) niż wirus typu dzikiego i istnieje większe prawdopodobieństwo braku neutralizacji wobec LZO po podaniu dawki początkowej [102]. Niezależnie od wieku neutralizacja VOC jest widoczna po drugiej dawce. Po pierwszym leczeniu starsze osoby reagujące (której krew wykazuje działanie neutralizujące) mają wyższe stężenie komórek B pamięci specyficznych dla SARS-CoV-2 niż osoby niereagujące. Wytwarzanie interferonu i interleukiny-2 przez limfocyty T swoiste dla SARS-CoV-2 jest zmniejszone u osób starszych, a obie cytokiny są głównie wytwarzane przez limfocyty T CD4. W związku z tym osoby starsze są populacją wysokiego ryzyka i konieczne są dodatkowe metody poprawy odpowiedzi na szczepienia w tej populacji [102,103], zwłaszcza jeśli lotne związki organiczne są szeroko rozpowszechnione.

3.7. Bezpieczeństwo szczepionek COVID{2}} dla niemowląt i dzieci

Pojawiły się obawy dotyczące stosowania szczepionek przeciwko COVID{0}} u dzieci, biorąc pod uwagę, że odpowiedź immunologiczna u dzieci jest silniejsza niż u dorosłych [101–104]. Bezpośrednie korzyści zdrowotne wynikające ze szczepienia dzieci i młodzieży są mniejsze niż u dorosłych, ponieważ w pierwszej grupie było mniej ciężkich przypadków i zgonów niż w drugiej grupie. Warto jednak wspomnieć o ryzyku rozwoju zapalenia mięśnia sercowego. Chociaż zdarza się to rzadko, może wystąpić po drugiej dawce szczepionki Pfizer/BioNTech (BNT162b2 lub mRNA{5}}) u młodzieży w wieku 12–17 lat [105–108]. Model FDA przewiduje również, że korzyści ze szczepionki przewyższą ryzyko u dzieci w wieku 5–11 lat [80, 107].

3.7.1. Wahania rodziców wobec szczepienia ich dzieci

Szczepienie dzieci przeciwko COVID{0}} jest przedmiotem troski i kontrowersji opinii publicznej, aw krajach, w których dostępne są szczepionki przeciwko COVID{1}}, stosuje się różne strategie szczepień. Wykazano, że w porównaniu ze szczepieniem przeciwko COVID{2}} u dorosłych, szczepionka mRNA BNT162b2 ma wyższą skuteczność u 5-15-letnich dzieci i młodzieży [109]. W tych przedziałach wiekowych przeprowadzono ostatnio badania nad immunogennością i bezpieczeństwem szczepionek mRNA. Badania wykazały również immunogenność i bezpieczeństwo inaktywowanej szczepionki CoronaVac u dzieci w wieku 3–11 lat [110]. Badania nad niemowlętami naczelnych innych niż człowiek przy użyciu szczepionek mRNA ujawniły silne i trwałe odpowiedzi przeciwciał i komórek T [111]. Szczepionki mRNA i inaktywowane COVID{14}} zostały dopuszczone do stosowania w nagłych wypadkach u małych dzieci i starszych nastolatków przez organy regulacyjne w wielu krajach i wprowadzone w innych na podstawie tych badań.

Decyzja o zaproponowaniu i podaniu szczepionki COVID{0}} młodzieży i młodszym dzieciom zazwyczaj opiera się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka [112–115]. Rozważając konieczność szczepienia dzieci, należy pamiętać, że większość dzieci pozostaje bezobjawowa, 6 procent jest hospitalizowanych, z czego 13 procent hospitalizowanych spełnia kryteria ciężkiej choroby, a śmiertelność wynosi 1 procent, a inne cierpią z powodu przedłużających się objawów (długi COVID) i mogą odnieść korzyści ze szczepienia [116]. Ogólnie rzecz biorąc, korzyści są większe dla wrażliwych dzieci, które są zagrożone rozwojem ciężkiego COVID{7}}, a także dla ochrony całej społeczności.

Chociaż dzieci nie są populacją wysokiego ryzyka przenoszenia SARS-CoV{2}}, szczepienie zminimalizowałoby ryzyko infekcji i zachorowań u ich kontaktów. Jeśli te kontakty są podatne i słabo reagują na immunizację z powodu immunosupresji, byłoby to całkiem korzystne. Zaproponowano, aby dzieci były szczepione przeciwko COVID{3}}, aby osiągnąć wysoki odsetek szczepień i odporność stadną [117–119]. Biorąc jednak pod uwagę, że w wielu krajach nadal istnieje duża niechęć do szczepień pozajelitowych dzieci, szansa na uzyskanie odporności zbiorowiskowej, szczególnie w przypadku szczepów budzących obawy, staje się coraz bardziej odległa, a argumenty przemawiające za nakazaniem szczepień dzieci słabną w ostatnich latach .

Kolejną zaletą szczepień przeciwko COVID{0}} dla młodych ludzi jest to, że pozwalają one na złagodzenie mechanizmów kontrolnych, co prowadzi do wzrostu nieustraszonych interakcji społecznych. [113]. W związku z tym można dostrzec kilka zalet szczepienia przeciwko COVID{2}} u zdrowych młodych ludzi, choć są one mniej oczywiste niż u dorosłych. Chociaż badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo mRNA i inaktywowanych szczepionek przeciwko COVID-19, potrzeba więcej danych dotyczących bezpieczeństwa. W dającej się przewidzieć przyszłości szczepienia dzieci przeciwko COVID{4}} prawdopodobnie będą bardziej promowane, biorąc pod uwagę rosnące uznanie korzyści i bezpieczeństwa szczepień zarówno wśród dorosłych, jak i dzieci.

3.7.2. Mechanizmy działań niepożądanych szczepień u dorosłych i dzieci

Aby wyjaśnić kwestię niepożądanych skutków szczepień, jakie mogą wystąpić u dorosłych, można omówić kilka mechanizmów. Możliwości te, choć rzadkie i ograniczone, są warte wspomnienia i są również brane pod uwagę w bieżących i przyszłych ocenach. Efekty te mają zmienny zakres i mogą wystąpić od pierwszego dnia szczepienia do tygodni, a nawet miesięcy później. Te działania niepożądane, przypisywane głównie reakcjom immunologicznym, obserwuje się zarówno u dorosłych, jak iu dzieci [120].

U dorosłych obejmują one zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) proporcjonalny do burzy cytokinowej; szeroka interakcja między białkami wirusa S a szeroko eksprymowanymi receptorami ACE2; oddziaływanie między białkami wirusa S a płytkami krwi i/lub komórkami śródbłonka, prowadzące do krzepnięcia, krwawienia i skutków neurologicznych; zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS); i uogólniona limfadenopatia. Wręcz przeciwnie, najważniejsze mechanizmy działań niepożądanych u dzieci są powszechnie klasyfikowane jako hiperzapalne, nadkrzepliwe, alergiczne i neurologiczne. Efekty te wykazują związek z zaburzeniami krwi, chorobami neurodegeneracyjnymi i chorobami autoimmunologicznymi [120].

Mechanizmy związane z tymi działaniami u dorosłych i dzieci można przypisać następującym interakcjom. Białko S wykorzystywane w szczepionkach może być toksyczne i chorobotwórcze dla organizmu, uszkadzać śródbłonek naczyń, hamować ekspresję receptora ACE i podnosić poziom angiotensyny II [121]. Zwiększa to wywołaną przez koronawirusa dysfunkcję komórek naczyniowych [122], wywołuje zmiany funkcjonalne w perycytach naczyń sercowych, stymuluje fosforylację/aktywację ERK1/2 przez receptor CD147, wiąże się z fosfolipidami nerwowymi i powoduje ich mechaniczną destabilizację i przepuszczalność oraz przenika przez krew-mózg barierę u myszy [123]. Opierając się na odkryciu, że przeciwciała przeciwko białkom SARS-CoV-2 reagują krzyżowo z 28 z 55 różnych antygenów tkanek ludzkich, zasugerowano, że białka kolczaste SARS-CoV-2 mogą również indukować reakcję prozapalną odpowiedź w komórkach śródbłonka mózgu i pogarszają autoimmunizację u osób, które już mają choroby autoimmunologiczne [124].

Dodatkowo, zarówno w immunizacji śródskórnej, jak i donosowej, warstwa nanocząsteczek lipidowych (LNP) otaczająca mRNA szczepionki jest wysoce zapalna [125]. Uważa się również, że glikol polietylenowy (PEG), składnik szczepionki, jest czynnikiem w reakcjach anafilaktycznych na szczepionkę Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 [126]. Ze względu na kontakt z powszechnymi przedmiotami zawierającymi PEG, ludzie są podatni na rozwój przeciwciał anty-PEG, co może prowadzić do nasilenia reakcji alergicznych po kolejnych szczepieniach [127]. Dodatkowo, badania nad podostrym zapaleniem tarczycy po szczepieniu i nadczynnością tarczycy po szczepieniu sugerują, że składniki otoczki LNP mogą prowadzić do zespołu autoimmunologicznego/zapalnego wywołanego przez zespół adiuwantów (ASIA), jak wykazano w badaniach nad nadczynnością tarczycy po szczepieniu [128] ] i podostre zapalenie tarczycy po szczepieniu [129]. Wykazano, że ChaAdOx1 (kandydat na rekombinowaną szczepionkę adenowirusową firmy AstraZeneca przeciwko SARS-CoV-2) stymuluje komórki mózgowe do tworzenia białek kolczastych COVID{14}}, które mogą wyzwalać odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom mózgowym lub indukowanym białkiem szczytowym zakrzepica. Może to pomóc w wyjaśnieniu dziwnych przypadków śmiertelnej zakrzepicy zatok żylnych mózgu (CVST) związanych ze szczepionkami przeciwko COVID{16}} opartymi na wektorach wirusowych [130,131].

Podsumowując, wszystkie wyżej wymienione mechanizmy zostały wyprowadzone z badań naukowych, a zebrane dane kliniczne nie negują ogólnoświatowego stosowania szczepionek anty-SARS-CoV{3}}, ponieważ są one rzadkie i budzą ograniczone obawy. Korzyści ze szczepienia są zdecydowanie większe niż skutki uboczne o ograniczonej skali.

4. Odpowiedź immunologiczna na zakażenie SARS-CoV-2

4.1. COVID{2}}generował odporność u noworodków i nastolatków

Większość dzieci z COVID{0}} ma minimalne objawy lub nawet nie ma ich wcale, ale niektóre mogą mieć ciężkie lub przedłużające się objawy (długi COVID), w którym to przypadku pomocne może być szczepienie [116]. Należy zauważyć, że dzieci w wieku 10–14 lat są mniej podatne na zakażenie SARS-CoV-2 niż dorośli [3,5,101–104]. Aby osiągnąć wysoki odsetek szczepień w okresie dojrzewania i zwiększyć odporność zbiorową, niedawno zasugerowano szczepienie dzieci na COVID{10}}, począwszy od piątego miesiąca życia [82,83,117–119].

Początkową linią obrony przed pierwotnym zakażeniem SARS-CoV-2 u dzieci jest odporność wrodzona [132]. Podczas gdy przeciwstawne reakcje zdarzają się w łagodnej chorobie, odpowiedź interferonu (IFN) jest zmniejszona w ciężkich przypadkach z silną odpowiedzią zapalną [133]. Wykazano, że dzieci z ciężką i łagodną postacią COVID{4}} u dzieci mają wysoki poziom cytokin zapalnych [134–137]. Wniosek ten może wiązać się z potencjalnym udziałem wcześniej nabytej wytrenowanej odporności wrodzonej dzieci [138,139]. Podobne cechy obejmujące aktywację różnych komórek, takich jak monocyty i komórki dendrytyczne (DC), a także krótkotrwałe spadki stężeń limfocytów, monocytów, komórek DC i komórek NK obserwowano po wystąpieniu COVID{9} } objawy zarówno u dzieci, jak iu dorosłych [138,140]. W porównaniu z COVID{12}} u dorosłych, aktywacja neutrofili jest mniejsza u dzieci z COVID{13}}, co może zmniejszyć uszkodzenie tkanek i stan zapalny [141]. Przeciwnie, wysoki odsetek krążących limfocytów u zdrowych młodych ludzi może pozwolić im lepiej regulować chorobę [142]. Wrodzony układ odpornościowy odgrywa główną rolę we wczesnej regulacji replikacji SARS-CoV-2 podczas pierwotnej infekcji [132].

Zmniejszona początkowa odpowiedź na interferon (IFN), po której następuje niekontrolowany i utrzymujący się stan zapalny, jest charakterystyczna dla ciężkiej choroby [133]. Kluczowym pytaniem jest, czy dzieci mają silniejszą wrodzoną odpowiedź immunologiczną, która może skuteczniej hamować replikację wirusa, czy też wywołują mniej intensywną odpowiedź zapalną, która skutkuje mniejszą liczbą i łagodniejszymi objawami. Na ogół poziomy cytokin są niższe u dzieci [134], a cytokiny zapalne występują w mniejszych ilościach u dzieci z zespołem ostrej niewydolności oddechowej niż u dorosłych (Tabela 3) [143].

Wcześniej mówiono, że dzieci z COVID{0}} mają kliniczne wskaźniki stanu zapalnego, które były albo niewykrywalne, albo niewielkie [144–147]. Późniejsze badania na hospitalizowanych dzieciach i dorosłych wykazały jednak porównywalne lub wyższe ogólnoustrojowe poziomy cytokin [148]. Ponadto zarówno dzieci z łagodną chorobą [138], jak i te z ciężkimi przypadkami dziecięcego COVID{5}} [135–137] wykazały znaczny poziom cytokin zapalnych. Ponadto wykazano, że dzieci, w przeciwieństwie do dorosłych, mają silniejszą wrodzoną odpowiedź immunologiczną nosa, w tym wyższy poziom IFN- i IFN-. Według tych badań dzieci mogą wykazywać silniejsze odpowiedzi przeciwwirusowe we wczesnym stadium na poziomie błony śluzowej [148]. Obrona dzieci przed chorobami związanymi z COVID{12}}może być wspomagana przez silną i skuteczną odpowiedź IFN [149]. Na tę sytuację może mieć również wpływ potencjalna funkcja wytrenowanej odporności wrodzonej w zapobieganiu zakażeniu SARS-CoV-2 u dzieci wywołanym wcześniejszymi szczepieniami lub częstymi infekcjami [139].

Analizy komórek odpornościowych krwi obwodowej we wczesnych stadiach objawów u dzieci i dorosłych ujawniły podobne cechy, w tym aktywację monocytów i komórek dendrytycznych (DC) oraz chwilowo mniejszą liczbę limfocytów, monocytów, DC i komórek NK [138, 140]. Wydaje się, że neutrofile są mniej aktywne w młodzieńczych przypadkach COVID{2}} niż w przypadkach dorosłych, co może zmniejszać uszkodzenia tkanek i stany zapalne [48]. Ponadto dzieci mają więcej krążących limfocytów niż dorośli, co może pomóc w leczeniu choroby [142]. U dzieci komórki te mogą być rekrutowane w miejscu zakażenia wcześniej iw większej liczbie niż u dorosłych. (Tabela 4).

Obecnie dobrze wiadomo, że dzieci mogą wytworzyć silną odpowiedź przeciwciał neutralizujących na SARS-CoV-2 [150–153]. Wstępne doniesienia z małych badań kohortowych u dzieci wykazały niższą aktywność neutralizacji surowicy w porównaniu z dorosłymi [148,154], jak również zmniejszoną odpowiedź przeciwciał na białko szczytowe [154]. Dodatkowo zauważono, że niezależnie od ciężkości choroby dzieci mają niższy poziom przeciwciał SARS-CoV{8}}, przy znacznie wyższym odsetku tych przeciwciał skierowanych przeciwko niestrukturalnym białkom wirusowym [155]. U dzieci i dorosłych z łagodnym COVID{10}} dalsze badania ujawniły porównywalny funkcjonalny profil przeciwciał, w tym IgG aktywujące fagocyty i dopełniacz [151, 156]. Dodatkowo, w porównaniu z dorosłymi, dzieci wykazują szybszy początek odpowiedzi przeciwciał na domenę wiążącą receptor (RBD) i szybsze pojawianie się sygnatury transkryptomicznej limfocytów B krwi obwodowej. Szybsze reakcje komórek B dzieci na SARS-CoV-2 mogą pomóc im lepiej powstrzymać wirusa i złagodzić objawy. Poziomy przeciwciał neutralizujących i komórek B wydzielających przeciwciała u dzieci wykazują odwrotną zależność od wiremii siedem dni po wystąpieniu objawów (ryc. 3) [157].

Ponadto dłuższe reakcje przeciwciał i poziomy mutacji somatycznych w komórkach B pamięci są powiązane z szybszym powrotem do zdrowia po objawowym COVID{0}} u dorosłych [158]. Dzieci mają niższy poziom anty-SARS-CoV-2 IgG sześć miesięcy po zakażeniu niż ich zainfekowani rodzice w tym samym czasie [159]. Po umiarkowanej lub bezobjawowej infekcji kilka badań na dzieciach i nastolatkach wykazało silną i długotrwałą odpowiedź przeciwciał na SARS-CoV{8}} [160]. Jeśli chodzi o odporność komórkową, tylko w niewielkiej liczbie prac opisano obniżone lub porównywalne poziomy limfocytów T specyficznych dla SARS-CoV{12}}u dzieci (Tabela 5) [36,63,71,148,161].

Podsumowując, stopień i ciężkość zakażenia COVID{0}} u danej osoby może zależeć od rozwoju przeciwwirusowej odpowiedzi IFN typu I we wczesnym okresie po zakażeniu. U osób z ciężkim zakażeniem COVID{1}} odkryto również, że liczba autoprzeciwciał przeciwko IFN-I wzrasta proporcjonalnie do wieku. W związku z tym zaleca się, aby dzieci z APS-1, które miały kontakt z SARS-CoV{5}}, były leczone poprzez usunięcie neutralizujących autoprzeciwciał anty-IFN-I poprzez wymianę osocza. Poważne problemy z COVID{8}} wynikają z wczesnych odpowiedzi IFN-I i/lub IFN-III, które nie ograniczają replikacji SARS-CoV{12}}. Występowanie ciężkiego COVID{13}} zapalenia płuc u dzieci i młodzieży jest spowodowane zmianami genetycznymi w genie IFN typu I. Ponadto różnice między składem komórek odpornościowych tkanek dzieci i dorosłych oraz wyjściową ekspresją genów przeciwwirusowych w komórkach nabłonka pokazują, że reakcje przeciwwirusowe dzieci są znacznie silniejsze.

4.2. Informacje kliniczne dotyczące COVID{2}} u dzieci

Według wcześniejszych badań dorośli, zwłaszcza starsi, są bardziej narażeni na zarażenie SARS-CoV-2. Każdy, nawet niemowlęta, może zarazić się tą chorobą [162,163]. Według raportów dzieci z COVID{4}} mają średnio 6,7 roku (zakres: od 1 dnia do 15 lat) [164]. Zakażenie SARS-CoV-2 występuje rzadziej u dzieci w wieku od 10 do 14 lat [12]. Wydaje się, że dzieci doświadczają objawów COVID-19 subtelniej niż dorośli. Chociaż 69 procent zarażonych dorosłych ma wskazania kliniczne, tylko około 21 procent dzieci ma oczywiste objawy [165].

Najczęstszymi objawami infekcji górnych dróg oddechowych u dzieci są gorączka i kaszel. Gorączka może wahać się od niskiej do ciężkiej. Dyskomfort w oddychaniu, ból gardła, katar lub zatkany nos, osłabienie, bóle mięśni i ból głowy to inne objawy kliniczne. Ponadto zgłaszano problemy żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, wymioty i nudności [166–168]. Ze względu na mniejsze miano wirusa dzieci są również mniej zaraźliwe; niemniej jednak, gdy osiągną wiek 15 lat, ich zaraźliwość zbliża się do dorosłych.

Dzieci są mniej podatne na COVID{0}} ze względu na częstotliwość, z jaką zapadają na wirusowe infekcje dróg oddechowych, oraz możliwy niedawny kontakt z jednym z głównych szczepów koronawirusa. Ochrona enzymu konwertującego angiotensynę (ACE2) u dzieci z wysokim poziomem COVID{3}} może skutkować łagodniejszą postacią choroby [91,92]. Ciężki COVID{6}} może pojawić się u dzieci ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, takimi jak deficyty immunologiczne, nowotwory hematologiczne lub onkologiczne oraz astma, z powodu utrzymywania się ogólnoustrojowego stanu zapalnego [77, 169].

Cechą charakterystyczną ciężkiego COVID{0}} jest nadmierna reaktywność układu odpornościowego. Podczas początkowej odpowiedzi immunologicznej na infekcje wirusowe generowany jest interferon typu I (IFN). IFN promuje rozpad wewnątrzkomórkowego RNA i eliminację wirusów, wspomaga naprawę tkanek i inicjuje przedłużoną adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Uważa się, że opóźnienie w uwalnianiu IFN typu I jest pierwotną przyczyną pogorszenia kontroli wirusa i epizodu hiperzapalnego w ciężkich przypadkach COVID-19 [170–172]. Co więcej, można zauważyć, że osoby z poważnymi chorobami w sposób chaotyczny i niekontrolowany wytwarzają cytokiny, co pogarsza ich objawy i stan. Zapalenie wywołane burzą cytokin, które narusza barierę naczyniową płuc i pęcherzyków płucnych, powoduje pogrubienie śródmiąższu pęcherzyków płucnych, przeciek naczyniowy, zwłóknienie płuc i śmierć [170-172].

4.3. Immunopatologia ciężkiego COVID{2}} u dzieci i dorosłych

4.3.1. Funkcja odporności wrodzonej

U dorosłych z ciężkim COVID{0}} wrodzony układ odpornościowy jest nadpobudliwy, ale nieskuteczny, a nabyty układ odpornościowy jest stłumiony [173]. Może to prowadzić do niewydolności wielu narządów, ciężkiego uszkodzenia płuc o podłożu immunologicznym i niekontrolowanej produkcji cytokin prozapalnych (ryc. 1 i 2) [173]. Wysokie stężenie krążących neutrofili i monocytów występuje w ciężkich przypadkach COVID{6}} u dorosłych. Cytokiny zapalne są uwalniane przez klasyczne (CD14 plus CD16 plus) i pośrednie (CD14 plus CD16 plus) monocyty w ciężkich przypadkach COVID{11}} [173]. Te aktywowane komórki wrodzone są niezwykle rzadkie u pacjentów z łagodną chorobą lub u pacjentów bezobjawowych. Nieklasyczne monocyty (CD{13}}CD16 plus), które mają właściwości przeciwzapalne i odgrywają rolę w utrzymaniu integralności śródbłonka, są mniej rozpowszechnione w ciężkich przypadkach COVID{16}} u dorosłych [173,174].

Zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili (NETS), które są tworzone przez aktywne neutrofile, „łapią” zainfekowane komórki i bakterie. Te NETS mogą również napędzać kaskadę krzepnięcia. Tak więc mikroangiopatię i zakrzepicę obserwowane w zakażeniu COVID{0}} powiązano z NETS [174]. U dzieci z PIMS-TS dochodzi do śmierci komórek śródbłonka i mikrozakrzepicy, zwłaszcza w zmianach skórnych [175]. Mikronaczyniowa i zakrzepowa etiologia wieloukładowego zespołu zapalnego u dzieci, która jest czasowo związana z SARS-CoV{5}} i ciężkim COVID{6}} u dorosłych, może być porównywalna.

W COVID{0}} stężenie komórek NK stale się zmniejsza, ale jest to bardziej oczywiste u osób z ciężką postacią choroby [173]. Według jednego z badań [176] pacjenci z COVID{3}} przebywający na oddziałach intensywnej terapii (OIOM) mieli mniej komórek NK wytwarzających perforynę niż pacjenci nie przebywający na OIT. W ciężkiej chorobie komórki NK są nie tylko mniej funkcjonalne, ale także mniej liczne. Jednak liczba komórek NK jest zachowana w przypadkach COVID{6}} u dzieci. Podobne spadki liczby komórek NK i nieklasycznych monocytów stwierdzono u dzieci z PIMS-TS [177].

Po typowych dziecięcych infekcjach i/lub szczepieniach wrodzone komórki odpornościowe są funkcjonalnie przeprogramowywane, co pozwala na rozwój komórek pamięci przypominających adaptacyjny układ odpornościowy, co prowadzi do wytrenowanej odporności u dzieci [178-180]. APC, podobnie jak DC, są tłumione przez SARS-CoV{3}}, co pośrednio uniemożliwia aktywację i funkcjonowanie limfocytów T [174]. DC wytwarzają interferon (IFN) I i III, które są silnymi cytokinami przeciwwirusowymi, które są ważne w początkowych fazach infekcji wirusowych. Supresja IFN, najskuteczniejszego przeciwwirusowego mechanizmu obronnego gospodarza, umożliwia SARS-CoV{6}} ominięcie układu odpornościowego [177].

4.3.2. Rola odporności adaptacyjnej

Składniki komórkowe

Limfopenia i wysoki stosunek liczby neutrofili do limfocytów są obserwowane w ciężkich przypadkach COVID{2}} u dorosłych, ale są rzadkie u dzieci [181, 182]. Dorośli mają obniżony poziom limfocytów T CD4 plus i CD8 plus naiwnych i pamięciowych [183]. Jednakże, podczas gdy u dzieci z COVID{8}} są one nienaruszone, poziomy limfocytów w PIMS-TS są obniżone [177, 180].

Dorośli pacjenci z COVID{0}} mają nienormalnie wysoką liczbę limfocytów T CD8 plus [183]. Ponadto osoby z pośrednią postacią choroby wykazują wyższą odpowiedź limfocytów T specyficzną dla SARS-CoV{4}} w porównaniu z osobami z ciężką postacią choroby. Pokazuje to, w jaki sposób nienaruszona odporność adaptacyjna jest powiązana z lepszą kontrolą choroby i powrotem do zdrowia [174, 183].

Limfocyty T od osób z ciężkim COVID{0}} mają wyższy poziom ekspresji zmęczenia komórek i hamujące wskaźniki zaprogramowanej śmierci komórkowej, takie jak PD-1, LAG-3, immunoglobulina limfocytów T i domena mucynowa zawierająca -3 (TIM3) [174,182]. Wyczerpanie komórek T wiąże się z niższą wydajnością efektorową, co oznacza, że ​​odpowiedź humoralna wpływa zarówno na funkcjonalne, jak i ilościowe aspekty odporności komórkowej [174,183,183].

Odpowiedź humoralna

Dorośli pacjenci z COVID{0}} wytwarzają przeciwciała neutralizujące przeciwko glikoproteinie kolczastej (S), która występuje u większości rekonwalescentów [174]. Pacjenci ci mają wyższą liczbę komórek plazmatycznych, ale niższą ogólną liczbę komórek B [173]. Poziomy IgG i IgA są krótkotrwale podwyższone u dorosłych bezobjawowych lub tylko lekko chorych [173]. Osoby z ciężkim COVID{4}} mają stale wysokie poziomy IgG i IgA. Silniejsze stężenia IgG i IgA, szczególnie w neutrofilach wykazujących ekspresję powierzchniowych receptorów Fc, mogą również utrzymywać wrodzoną aktywność komórek, co może być skorelowane z silniejszymi przeciwciałami neutralizującymi [184, 185]. Wczesny wzrost poziomu IgM obserwowano u pacjentów bezobjawowych, łagodnych i ciężkich [173]. Wykazano, że przypadki COVID{8}} u dzieci mają podwyższony poziom IgM we wczesnym stadium, utrzymujące się poziomy IgG i spadające poziomy IgA [173, 174].

Z drugiej strony kompleksy immunologiczne IgG i IgA SARS-CoV-2 również aktywują układ dopełniacza poprzez MBL i szlaki klasyczne w ramach odporności humoralnej. Kompleksy MAC (C5b{3}}) powodują lizę komórek po aktywacji dopełniacza, promując fagocytozę i tworzenie NETS [174].

I odwrotnie, dzieciom z PIM-TS brakuje IgM [184]. Dalsze dowody na to, że PIMS-TS jest stanem klinicznym, który objawia się kilka tygodni po ostrym zakażeniu, wykryto u tych dzieci i są one dostarczane przez wyniki SARS-CoV-2 PCR, które były ujemne [184]. Dzieci z PIMS-TS są bardziej podatne na aktywację monocytów i długotrwałą aktywność hiperzapalną ze względu na wysoki poziom IgG i długotrwałą zdolność wiązania receptora Fc [185].

4.3.3. Anamnestyczne odpowiedzi na SARS-CoV-2

Postęp ciężkiego COVID{0}} u dorosłych jest raczej stopniowy (tj. 19 dni po wystąpieniu objawów w przypadkach śmiertelnych) [186,187], co pokazuje, że ochronna rola limfocytów B pamięci i limfocytów T rozwija się dopiero po kilku dniach [187 ]. Specyficzne dla wirusa odpowiedzi limfocytów T CD4 plus i CD8 plus pozostają aktywne przez co najmniej sześć miesięcy, ale odpowiedź przeciwciał swoistych dla wirusa spada po trzech miesiącach infekcji [188]. Ponadto wykazano, że odpowiedzi komórek B pamięci na SARS-CoV-2 powstają między 1,3 a 6,2 miesiąca po zakażeniu, co odpowiada trwałości antygenów wirusowych w enterocytach [189]. Immunostarzenie może również predysponować osoby do nieskutecznego usuwania wirusów, a tym samym przyspieszać przebieg COVID{17}}.

Odpowiedzi immunologiczne, które pojawiają się szybko po ustąpieniu infekcji, nie pozwalają przewidzieć długoterminowej pamięci dorosłych [189]. Dzieje się tak, ponieważ u 28 do 50 procent osób, które nie były wcześniej narażone na zakażenie SARS-CoV{5}}, występują limfocyty T reagujące krzyżowo, które prawdopodobnie powstały w odpowiedzi na innych członków rodziny koronawirusów, takich jak koronawirusy przeziębienia HCoV -OC43, HCoV-HKU1 i HCoV-229E [190]. Dzieci mogą wytworzyć krzyżowo ochronne przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2 z typowych infekujących sezonowych koronawirusów (ryc. 4) [174,178–180].

4.3.4. Burza cytokin

U dorosłych z ciężkim i zagrażającym życiu COVID{1}} reakcja hiperzapalna (tj. burza cytokinowa) rozpoczyna się w drugim tygodniu infekcji. Pacjenci mogą cierpieć na zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolność wielonarządową i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) z powodu obecności podwyższonego poziomu krążących cytokin prozapalnych [191, 192]. W ARDS infiltracja płuc przez makrofagi i neutrofile inicjuje burzę cytokinową [191, 192]. Te komórki odporności wrodzonej wytwarzają silne cytokiny zapalne, takie jak IL-6, IL-12, IL-10 i TNF-. Inne badania wykazały podwyższone poziomy IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 i czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) [193, 194]. Podwyższone poziomy IL{18}}, IL-10 i białka C-reaktywnego (CRP) są uważane za wskaźniki prognostyczne [193, 194]. Ponadto limfopenia, podwyższone poziomy ferrytyny i D-dimerów korelują z ciężkością choroby u dorosłych zakażonych COVID-19 [192].

Profile cytokin wytwarzanych przez dzieci i dorosłych zakażonych SARS-CoV-2 są różne [177,184,190,194]. Większość z nich jest zasadniczo niezmieniona w ciężkich/PIMS-TS, a u dzieci występują umiarkowane przypadki w stosunku do ich podwyższonego poziomu u dorosłych, pomimo ich konsystencji w przypadkach bezobjawowych (Tabela 6).

4.3.5. PIMS-TS w ciężkim przebiegu COVID u dzieci-19

W kwietniu 2020 roku zidentyfikowano u dzieci przypadki przypominające chorobę Kawasaki, poinfekcyjne zapalenie tętnic średnich, takich jak naczynia wieńcowe [196–199]. W porównaniu z poprzednimi latami częstość występowania tych przypadków dramatycznie wzrosła. Badania immunologiczne wykazały stan hiperzapalny, różny zarówno od choroby Kawasaki, jak i burzy cytokinowej obserwowanej w ciężkim, ostrym COVID{4}} [200, 201]. Stan ten jest obecnie określany jako wieloukładowy zespół zapalny u dzieci, MIS-C (oraz u dorosłych, MIS-A przez Amerykańskie Centrum Kontroli Chorób (CDC) i WHO) lub wieloukładowy zespół zapalny u dzieci tymczasowo związany z SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) przez brytyjskie Królewskie Kolegium Pediatrii i Zdrowia Dziecka (RCPCH)). Jest to rzadkie schorzenie, które rozwija się u dzieci i młodych dorosłych 1–2 miesiące po zakażeniu SARS-CoV{15}} i często przebiega bezobjawowo lub bezobjawowo. Choroba ta przypomina zespół wstrząsu toksycznego i jest leczona kortykosteroidami i immunoglobulinami [202]. W niektórych przypadkach stosuje się immunomodulatory, takie jak IL-1RA i anty-TNF. Zespół ten charakteryzuje się występowaniem autoprzeciwciał skierowanych na różne antygeny tkankowe [200,203,204] w sposób proteaniczny [205].

Aby wyjaśnić powszechną aktywację i dysregulację immunologiczną, wykazano, że region superantygenu w białku wypustki SARS-CoV-2 może wiązać, sieciować i aktywować komórki T ze specyficznymi receptorami komórek T (TCR), w wyniku czego w tworzeniu łańcuchów [202,206–209]. Do wywołania MIS-C oprócz zakażenia SARS-CoV{8}} mogą być potrzebne inne patogeny zawierające składniki superantygenu. Te patogeny są prawdopodobnie ograniczone do dzieci i młodzieży. Teoria ta może wyjaśniać, dlaczego MIS-C jest rzadkością wśród osób starszych. Alternatywnie, początkowa odpowiedź immunologiczna wywołana przez SARS-CoV-2 różni się u dzieci i dorosłych (patrz powyżej, sekcja 1), stąd wytwarza warunki wymagane dla późniejszego MIS-C, w którym pośredniczy superantygen, tylko u tych osób w celu wzmocnienia odporności odpowiedź. Jest to dodatkowo wzmocnione faktem, że MIS-C objawia się później niż inne choroby, w których pośredniczą superantygeny.

Ponadto MIS-C może wymagać do rozwoju składnika genetycznego [210], w tym obecności genów HLA klasy I [209]. Jelito, a nie błona śluzowa dróg oddechowych, jest źródłem superantygenów w MIS-C [211], co dostarcza innego wyjaśnienia opóźnionego rozwoju MIS-C. Możliwe wyjaśnienia obejmują przedłużone wydalanie wirusa w jelitach dzieci, potencjalnie większe niż u dorosłych, oraz naruszenie integralności bariery jelitowej u pacjentów z MIS-C [211]. Potwierdza to fakt, że większość dzieci z MIS-C ma objawy jelitowe i zapalenie końcowego odcinka jelita krętego [212]. U osób podatnych genetycznie wirus SARS-CoV-2 może powodować miejscową aktywację i zapalenie limfocytów T za pośrednictwem superantygenów, utratę integralności bariery jelitowej oraz uwalnianie superantygenów do krwioobiegu u dzieci w większym stopniu niż u dorosłych. Zmienne te mogą odpowiadać za ogólnoustrojowe reakcje hiperzapalne obserwowane u dzieci i młodzieży z MIS-C. Dwie trzecie dzieci z ciężką chorobą COVID{16}} cierpi na PIMS-TS [212]. Ten ostatni zespół charakteryzuje się szerokim spektrum objawów klinicznych i różnym stopniem ciężkości choroby, w tym wstrząsem, niewydolnością wielonarządową, dysfunkcją lewej komory i anomaliami tętnic wieńcowych [213]. Czasami burza cytokin leżąca u podstaw PIMS-TS jest określana jako zespół aktywacji makrofagów (MAS) [184, 213].

Co więcej, wykazano, że dzieci z PIMS-TS mają wyższy poziom IL-6, IFN-, TNF- i CXCL10 (ligand chemokiny „motyw CXC”) niż dzieci z ostrym COVID-19 [186 ]. Osoby dorosłe z zakażeniem COVID{9}} mają duże ilości chemokin CXCL10 (znanych również jako białko indukowane interferonem gamma 10), CXCL8 i CCL2 (ligand chemokin CC, znany również jako białko chemotaktyczne monocytów-1) [ 194]. Inne badania wykazały jednak, że poziomy IL-6, IFN- i TNF u dzieci z COVID{19}} były stabilne i niezmienione [181]. Podobnie jak pacjenci z ciężkim dorosłym COVID{21}}, pacjenci z PIMS-TS wykazywali wysokie wartości CRP, ferrytyny i D-dimerów, co wskazuje na zapalny charakter choroby podstawowej [214]. Odkrycia te ujawniają, że reakcje immunologiczne i poziomy biomarkerów u osób z ciężkim COVID{25}} i PIMS-TS są zasadniczo porównywalne. Uszkodzenia narządów spowodowane tymi zaburzeniami są dość wyjątkowe. Wydaje się, że PIMS-TS nie jest bezpośrednią konsekwencją zakażenia SARS-CoV{29}}, ale raczej konsekwencją zmian immunologicznych generowanych przez SARS-CoV-2 u gospodarza [215]. Pacjenci z PIMS-TS pojawili się kilka tygodni po szczycie pierwszej fali COVID{34}}, a większość zgłaszających się dzieci była SARS-CoV{36}} dodatnia pod względem PCR i IgG [213, 214]. W przeciwieństwie do tego dorośli pacjenci z COVID{41}} mogą pozostawać z dodatnim wynikiem testu PCR w miarę postępu choroby.

4.4. Perspektywa alokacji energii w przypadku COVID{2}} u dzieci

Rozwój fizyczny to znacząca różnica fizjologiczna między dziećmi a dorosłymi. Ludzie rodzą się słabo rozwinięci i bezradni; dlatego istnieje silna ewolucyjna potrzeba zachęcania do wczesnego wzrostu [216]. W konsekwencji alokacja energii równoważy konieczność między odpowiedziami immunologicznymi a rozwojem, faworyzując ten drugi, dopóki patogen nie stanowi poważnego zagrożenia dla życia i sprawności dziecka [216]. Tolerancja choroby jest mechanizmem obrony immunologicznej, który jest stosowany, gdy odpowiedź immunologiczna na patogen jest bardziej szkodliwa niż sama infekcja [216]. Decyzja o walce lub tolerowaniu konkretnego wirusa prawdopodobnie będzie inna u rozwijającego się dziecka niż u osoby dorosłej. Przypuszcza się, że młodzież jest bardziej skłonna do przyjęcia tolerancji choroby, aby zminimalizować ogólnoustrojową odpowiedź zapalną, kiedy tylko jest to możliwe. Zapotrzebowanie na energię dzieci w wieku 0–20 lat wykazuje stały spadek, przy czym chłopcy potrzebują nieco więcej energii niż dziewczynki. Spośród wszystkich procesów układu odpornościowego ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna jest najdroższa i często powoduje utratę masy ciała u dzieci podczas epizodów wirusowych charakteryzujących się gorączką, bólami mięśniowymi i innymi objawami ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Podczas zakażenia SARS-CoV{6}} największe zachorowania na bezobjawowego COVID{7}} obserwuje się u dzieci o największym zapotrzebowaniu energetycznym [217].

Umiarkowana i bezobjawowa infekcja COVID{0}} u dzieci wiąże się z serokonwersją, wytwarzaniem przeciwciał neutralizujących i swoistych limfocytów T, ale nie z ogólnoustrojowym stanem zapalnym ani aktywacją limfocytów T przez obserwatora. Biorąc pod uwagę, że reakcje, w których pośredniczą limfocyty T, mają kluczowe znaczenie dla usuwania wirusa, można założyć, że niższa aktywacja limfocytów T u osób postronnych i łagodniejsza ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna mogą zwiększać ryzyko przetrwania wirusa. Niedawny raport wskazuje, że bezobjawowe dzieci zakażone SARS-CoV-2 mają podobne adaptacyjne odpowiedzi limfocytów T i/lub B, ale niższą odpowiedź cytokinową [218].

Jeśli dzieci i młodzież częściej wybierają tolerancję na chorobę niż odporność na choroby ze względu na alokację energii na wzrost, może to wyjaśniać, dlaczego MIS-C jest najbardziej rozpowszechniony u dzieci i młodzieży. W okresie dzieciństwa chłopcy mają nieco większe zapotrzebowanie na energię niż dziewczęta, co zgodnie z opisaną tu hipotezą alokacji energii powinno przekładać się na większą predyspozycję do tolerancji choroby i częstsze występowanie łagodnych lub bezobjawowych chorób u chłopców [202, 210].

5. Końcowe uwagi immunologiczne

Zakażenie SARS-CoV-2 u dzieci i osób starszych objawia się różnie, w zależności głównie od odpowiedzi immunologicznej. Zrozumienie szczególnych cech układu odpornościowego dzieci i młodzieży może pomóc w zaprojektowaniu skutecznych i wydajnych środków kontroli, zapobiegania i terapii chorób. Możliwe jest również lepsze zrozumienie innych chorób związanych z układem odpornościowym, pomimo ich różnych objawów w przedziale wiekowym. Ponieważ SARS-CoV-2 jest nowym patogenem odzwierzęcym, nie istnieje wcześniejsza odporność; w związku z tym cała populacja ludzka jest podatna na infekcję i rozwój choroby COVID{4}}. Wszystkie dzieci są podatne na zakażenie SARS-CoV{6}}, ale zdecydowana większość przypadków pediatrycznych ma przebieg łagodny; poważna choroba COVID{7}} występuje rzadko u dzieci w porównaniu z dorosłymi [219]. Niska ekspresja receptora ACE2 u dzieci może przyczyniać się do ich względnej oporności [13,14,88–92]. Jednak wrodzony układ odpornościowy dzieci może być kluczem do zrozumienia odporności i podatności na SARS-CoV-2. Ponadto powtarzające się infekcje, które występują w ciągu pierwszych kilku lat życia, przyczyniają się do powstania limfocytów T i B pamięci, które hamują ponowną infekcję lub rozwój choroby wywołanej przez powszechnie spotykane patogeny [220].

W większości przypadków COVID{0}} miano wirusa osiąga szczyt w pierwszym tygodniu od zakażenia, a główna odpowiedź immunologiczna u pacjentów pojawia się między 10. a 14. dniem, po której następuje eliminacja wirusa, w której pośredniczą przeciwciała o wysokim powinowactwie i komórki T. Odpowiedź naiwnych limfocytów B na każdą świeżą infekcję lub szczepionkę zachodzi poprzez reakcję ośrodka rozmnażania i trwa dwa tygodnie [221]. Układ odpornościowy dzieci jest przygotowany do reagowania na każdą chorobę, w tym SARS-CoV-2, w oparciu o trzy czynniki. Po pierwsze, naturalne przeciwciała odgrywają kluczową rolę we wczesnych stadiach infekcji [222]. Przeciwciała te są głównie izotypem IgM, wytwarzanym niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na antygen i mają szeroki zakres reaktywności i zmienne powinowactwo. Mogą ograniczyć infekcję na dwa tygodnie wymagane do wytworzenia przeciwciał o wysokim powinowactwie i komórek B pamięci (MBC), co eliminuje wirusa i zapobiega ponownemu zakażeniu [223]. Zmienione MBC wytwarzają przeciwciała o wysokim powinowactwie [223].

Po drugie, młodzi ludzie mogą szybko tworzyć naturalne przeciwciała o szerokiej reaktywności, które nie zostały jeszcze wyselekcjonowane i zmodyfikowane przez odpowiedź immunologiczną na powszechne infekcje środowiskowe. Można to osiągnąć poprzez współpracę MBC CD27dim i CD27bright w celu wytworzenia odpowiednio przeciwciał specyficznych dla antygenu lub przeciwciał IgM (wrodzonych) [224].

Po trzecie, u niemowląt i dzieci większość MBC to CD27null, co czyni je wysoce adaptacyjnymi do nowych antygenów. Natomiast u osób starszych większość MBC jest CD27bright i nie jest zdolna do przystosowania się do nowych antygenów. Wydzielanie cytokin to kolejna funkcja komórek B. Noworodkowe limfocyty B, aktywowane limfocyty B i plazmablasty IgA uwalniają silną cytokinę przeciwzapalną IL-10 [225]. W konsekwencji odpowiedź immunologiczna u dzieci może mieć podwójny cel: zapewnienie ochrony i zmniejszenie uszkodzeń tkanek o podłożu immunologicznym, szczególnie w płucach.

Autorskie Wkłady:

Konceptualizacja, ZAA; pisanie — przygotowanie pierwotnego szkicu, ZAA; pisanie — streszczenie i sekcja 1, SMA-B .; pisanie — sekcja 2, HA; pisanie — sekcja 3, NSA-S .; pisanie — sekcja 4, AAA; pisanie — sekcja 5 AZA; piśmiennictwo, recenzja i redakcja, ZAA Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie:

Badania te nie otrzymały żadnego zewnętrznego finansowania.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych:

Nie dotyczy.

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Franck, R.; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman S.; Spearmanet, P. Warp rozprzestrzenianie szczepionek przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID{2}}): Dlaczego dzieci utknęły w neutralności? Clin. Infekować. Dis. 2020, 73, 336–340. [Odnośnik]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Choroba koronawirusowa 2019 (COVID{2}}) u dzieci. Dostępne w Internecie: https://emedicine.medscape. com/article/{3}}overview (dostęp: 10 lutego 2022 r.).

3. Personel kliniki Mayo. COVID{1}} u niemowląt i dzieci. Dostępne online: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art{8}} (dostęp: 7 lipca 2022 r.).

4. Peppers, B. Dlaczego dawki szczepionek są różne dla niemowląt, dzieci, nastolatków i dorosłych — immunolog wyjaśnia, jak zmienia się układ odpornościowy w miarę dojrzewania. Rozmowa.

5. Elahi, SH Układ odpornościowy noworodków i dzieci a COVID{1}}: stronnicza tolerancja immunologiczna kontra strategia odporności. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [Odsyłacz] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Chiu, CH Zakażenie SARS-CoV-2 u dzieci: dynamika transmisji i charakterystyka kliniczna. J. Formos. Med. doc. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; On, JX; Liu, L.; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; i in. Chińska grupa ekspertów ds. leczenia Covid{1}}. Charakterystyka kliniczna choroby koronawirusowej 2019 w Chinach. N. angielski J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [Odnośnik]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Zrozumienie przewlekłych infekcji nicieniami: względy ewolucyjne, aktualne hipotezy i dalsze działania. Int. J. Parazytol. 1992, 22, 861 –907. [CrossRef] [PubMed]

9. Miedżitow, R.; Schneider DS; Soares, MP Tolerancja choroby jako strategia obrony. Nauka 2012, 335, 936–941. [Odnośnik]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malik, A.; Davidson, B.; Salles, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Odporność wrodzona noworodków i niemowląt. Przód. immunol. 2018, 9, 1759–1778. [Odnośnik]

11. Fidel PL Jr.; Noverr, MC Czy niepowiązana żywa atenuowana szczepionka może służyć jako środek zapobiegawczy w celu złagodzenia zapalenia septycznego związanego z zakażeniem COVID{1}}? mBio 2020,11, e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, S.; Ertelt, JM; Kinder, M.; Jaing, Teksas; Zhang, X.; Xin, X.; Chaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; i in. Immunosupresyjne komórki CD71 plus erytroidy osłabiają obronę gospodarza noworodka przed infekcją. Przyroda 2013, 504, 158–162. [Odnośnik]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Nitsche, A. SARS-CoV{3}} wnikanie komórek zależy od ACE2 i TMPRSS2 i jest blokowane przez klinicznie potwierdzony inhibitor proteazy. Komórka 2020, 181, 271–280.e8. [Odnośnik]

14. Guo, J.; Huang, Z.; Lin, L.; Lv, J. Choroba koronawirusowa 2019 (COVID{2}}) i choroby sercowo-naczyniowe: punkt widzenia na temat potencjalnego wpływu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę/blokerów receptora angiotensyny na początek i ciężkość infekcji koronawirusem 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej. J. Am. Doc. Serca 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Wyzwania w noworodkowej infekcji COVID{1}}. Indyjski J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H.; Baker, A. Rekombinowany ludzki ACE2: Acing angiotensyny II w terapii ARDS. Krytyk. Opieka 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z.; McGoogan, JM Charakterystyka i ważne wnioski z wybuchu choroby koronawirusowej 2019 (COVID{2}}) w Chinach. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E.; Bucher, K. Choroba koronawirusowa 2019 (COVID{2}}) we Włoszech. JAMA 2020, 323, 1335. [Odsyłacz]

19. Zespół reagowania CDC na COVID{1}}. Choroba koronawirusowa 2019 u dzieci – Stany Zjednoczone, 12 lutego – 2 kwietnia 2020 r. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020, 69, 422–426. [Odnośnik]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Paulsen, Wielka Brytania; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; i in. Ocena szczepionki BNT162b2 Covid{3}} u dzieci w wieku od 5 do 11 lat. N. angielski J. Med. 2022, 386, 35–46. [Odnośnik]

21. Nussbaum, C.; Gloning, A.; Pruenster, M.; Frommhold, D.; Bierschenk S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Neutrofil i funkcja adhezyjna śródbłonka podczas ontogenezy ludzkiego płodu. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [Odnośnik]

22. Filias, A.; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Zdolność fagocytarna neutrofili i monocytów u noworodków. BMC Pediatr. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK Długowieczność pamięci komórek T po ostrej infekcji wirusowej. adw. Do potęgi. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [Odnośnik]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B.; Hallwirth, U.; Rohrmeister, K.; Hayde, M.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; i in. Ekspresja receptora toll podobnego do monocytów 4 i produkcja cytokin indukowana przez LPS zwiększają się podczas starzenia ciążowego. Pediatr. Rez. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G.; Byers, DM; Stadnik, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. Rola MyD88 w zmniejszonej produkcji czynnika martwicy nowotworu-alfa przez nowonarodzone komórki jednojądrzaste w odpowiedzi na lipopolisacharyd. Infekować. odporność 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Berger, A.; Langgartner, M.; Prusa, AR; Hayde, M.; Herkner, K.; Pollak, A.; Spittler, A.; Forster-Waldl, E. Niedojrzałość kontroli infekcji u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie jest związana z upośledzoną sygnalizacją receptora toll-like. J. Zarażać. Dis. 2007, 195, 296–302. [Odnośnik]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Ludzkie nowonarodzone wielojądrzaste neutrofile wykazują obniżony poziom MyD88 i osłabioną fosforylację p38 w odpowiedzi na lipopolisacharyd. Clin. badać. Med. 2007, 30, E44–E53. [Odnośnik]

28. Blahnik, MJ; Ramanathan, R.; Riley, CR; Minoo, P. Wywołany lipopolisacharydem czynnik martwicy nowotworów-alfa i produkcja IL -10 przez makrofagi płuc u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie. Pediatr. Rez. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Vollstedt S.; Suter, M. Fenotyp i funkcja noworodkowego DC. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [Odnośnik]

30. Schüller SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L.; Dangl, A.; Diesner, Karolina Południowa; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber-Platzer, S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; i in. Wcześniaki wykazują zmienioną funkcję i morfologię plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [Odnośnik]

For more information:1950477648nn@gmail.com