Leczenie nowotworu: Terapia komórkami CAR-T i jej zastosowanie kliniczne

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Immunoterapia limfocytów T z receptorem chimerycznego antygenu (komórka T z receptorem chimerycznym, CAR-T) polega na genetycznej inżynierii limfocytów T wyizolowanych od pacjentów lub dawców allogenicznych w celu ekspresji chimerycznego receptora antygenowego (receptor antygenu chimerycznego). receptor, CAR), adoptywną terapię komórkową, która specyficznie rozpoznaje i zabija komórki nowotworowe. CAR-T to jeden z największych przełomów w dziedzinie immunoterapii nowotworów w ostatnich latach. Ma duże zalety w leczeniu nowotworów hematologicznych i ma szerokie perspektywy rozwoju. W artykule dokonano przeglądu podstawowej budowy i funkcji komórek CAR-T, ich zastosowań w nowotworach hematologicznych oraz wyzwań, przed którymi stoją.

Przeciwnowotworowe:cistanche deserticola iChimeryczna komórka T receptora antygenu

Struktura i funkcja komórek CAR-T

CAR-T wykorzystuje technologię modyfikacji genów do transdukcji materiału genetycznego ze specyficznymi domenami rozpoznającymi antygen i sygnałami aktywacji komórek T do komórek T, dzięki czemu komórki T mogą celować i rozpoznawać odpowiednie antygeny na powierzchni komórek nowotworowych, aktywując w ten sposób efektorowe komórki T. komórki, wywierając w ten sposób działanie przeciwnowotworowe. Ten proces rozpoznawania celu nie zależy od interakcji między tradycyjnym receptorem komórek T (TCR) a głównym kompleksem zgodności tkankowej (MHC) i pozwala uniknąć komórek nowotworowych poprzez obniżenie ekspresji MHC. Ucieczka immunologiczna. CAR-T można podzielić na domenę zewnątrzkomórkową, domenę transbłonową i domenę wewnątrzkomórkową ze względu na jej strukturę. Region zewnątrzkomórkowy jest zwykle jednołańcuchowym fragmentem zmiennym (scFv), który celuje w antygen i rozpoznaje go. Region przezbłonowy zwykle pochodzi z CD28 lub CD8 i może wpływać na interakcję między CAR. Domena wewnątrzkomórkowa to domena sygnalizacyjna CD3ζ, która zawiera trzy motywy aktywacji immunoreceptorowej opartej na tyrozynie (ITAM), które mogą inicjować transdukcję sygnału wewnątrzkomórkowego poprzez aktywację fosforylacji, aktywować limfocyty T, promować proliferację, wydzielanie cytokin i cytotoksyczność.

Pierwsza generacja CAR, składająca się z domen sygnalizacyjnych scFv i CD3ζ, wykazywała toksyczność zabijania komórek T in vitro, ale nie wykazała działania przeciwnowotworowego w badaniach klinicznych. Druga generacja CAR dodała domenę kostymulującą pochodzącą z CD28 lub 4-1BB na podstawie pierwszej generacji, co wydłużyło czas przeżycia komórek CAR-T in vivo oraz zwiększyło zdolność proliferacji i toksyczność zabijania. CAR trzeciej generacji dodały dwie cząsteczki kostymulujące na podstawie CAR pierwszej generacji, a ich działanie przeciwnowotworowe zostało dodatkowo ulepszone. Czwarta generacja CAR, znana również jako „opancerzone” komórki T (komórki T przekierowane do uniwersalnego zabijania cytokin, TRUCK), zwiększa skuteczność CAR-T poprzez modyfikację genetyczną w celu wydzielania określonych cytokin lub ekspresji dodatkowych ligandów kostymulujących, wprowadzając samobójstwo układ genowy kontroluje aktywność CAR-T i jest aktywowany w razie potrzeby w celu zmniejszenia cytotoksyczności.

Obecnie badania kliniczne prowadzone na całym świecie skupiają się głównie na CAR-T drugiej generacji złożonej z domen kostymulujących CD28 lub 4-1BB. Domena kostymulująca CD28 lub 4-1BB ma ogromne znaczenie w promowaniu proliferacji i przeżycia komórek CAR-T in vivo i może znacząco poprawić całkowity wskaźnik remisji u pacjentów otrzymujących terapię CAR-T. Badania wykazały, że domena kostymulująca CD28 może indukować szybszą odpowiedź przeciwnowotworową, ale mniej trwałą; podczas gdy 4-1BB ma wolniejszy wskaźnik usuwania guza, ale może wywoływać utrzymujący się wysoki poziom odpowiedzi, ale badania kliniczne wykazały, że ekspresja odpowiedzi kostymulującej CD28. Skuteczność kliniczna komórek CAR-T w domenie stymulacyjnej jest podobna do skuteczności komórek CAR-T wykazujących ekspresję 4-1BB w leczeniu nowotworów hematologicznych. Oprócz CD28 i 4-1BB, aktywnie prowadzone są również badania nad komórkami CAR-T pochodzącymi z innych domen kostymulujących, takich jak OX40 (CD137), ICOS itp.

Funkcjaekstrakt z cistanchei komórki CAR-T: przeciwnowotworowe

Kliniczne zastosowanie komórek CAR-T

Immunoterapia CAR-T dokonała przełomu w leczeniu nowotworów hematologicznych. Obecnie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła cztery produkty komórek CAR-T skierowane przeciwko CD19, a mianowicie Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) i Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), produkty te są stosowane głównie w leczeniu dzieci i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B (ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B, B-ALL) i niektórymi typami Chłoniak nieziarniczy z komórek B (B-NHL) u dorosłych, w tym nawracający/oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), nawracający/oporny na leczenie chłoniak z komórek płaszcza (chłoniak z komórek płaszcza, MCL) i nawracający/oporny na leczenie chłoniak grudkowy (chłoniak grudkowy, FL), a efekt leczniczy jest znaczący. Wraz z rozwojem dużej liczby badań klinicznych CAR-T oczekuje się, że komórki CAR-T ukierunkowane na różne cele będą również stosowane w B-NHL, szpiczaku mnogim (MM), przewlekłej białaczce limfocytowej (przewlekła białaczka limfocytowa, CLL), ostrej białaczce limfocytowej. białaczka szpikowa (AML), chłoniak T-komórkowy i guzy lite.

2.1 Nowotwory złośliwe z komórek B

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 procent , w tym duża liczba pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby po CD19-ukierunkowanej terapii CAR-T.

Korzyści z ekstraktu z Cistanche tubulosa: działanie przeciwnowotworowe

2,2 mm

Białko dojrzewania komórek B (BCMA) jest członkiem nadrodziny TNF, ulegającym ekspresji w niektórych dojrzałych komórkach B, komórkach plazmatycznych i prawie wszystkich komórkach MM. Komórki CAR-T ukierunkowane na BCMA wykazywały zadowalające wskaźniki odpowiedzi całkowitej w leczeniu MM, ale pacjenci mieli skłonność do nawrotów w ciągu 12 miesięcy po leczeniu. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) jest komórką CAR-T wyrażającą podwójne epitopy BCMA, zawierającą domenę kostymulującą pochodzącą z 4-1BB i wewnątrzkomórkową domenę sygnalizacyjną CD3ζ. Badania wykazały, że pojedynczy wlew cilta-cel może wywołać głęboką i trwałą odpowiedź u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie MM, z całkowitą odpowiedzią na poziomie 67 procent w ciągu 1 miesiąca od wlewu i 62 procent w ciągu 3 miesięcy. Ponadto, inne potencjalne cele w leczeniu MM obejmują SLAM7, CD38, CD138, łańcuch lekki kappa immunoglobuliny i GPRC5D itd. Cele te wykazały również początkową skuteczność w badaniach klinicznych.

2.3 Chłoniak Hodgkina

CD30 jest członkiem nadrodziny receptorów TNF, wszechobecnej ekspresji w komórkach Reed-Sternberga i jest bezpiecznym i skutecznym celem leczenia nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka Hodgkina. W badaniu klinicznym I fazy, komórki CAR-T ukierunkowane na CD30- wykazały znaczną aktywność przeciwnowotworową i niską toksyczność u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina leczonym uprzednio limfodeplecją o wysokiej intensywności.

2.4 Nowotwory złośliwe komórek T/NK

Badania CAR-T nad chłoniakiem z komórek T/NK są wciąż we wczesnej fazie, a rozwój jest stosunkowo powolny. Głównym ograniczeniem jest to, że trudno jest znaleźć odpowiednie cele, aby uniknąć „kanibalizmu” komórek CAR-T. Głównymi celami obecnie w badaniach klinicznych są CD5 i CD7. Wśród nich komórki CAR-T ukierunkowane na CD5- unikają „kanibalizmu” poprzez regulację w dół ekspresji endogennego CD5. W badaniach klinicznych skuteczni są pacjenci z obwodowym chłoniakiem z komórek T (PTCL) i ostrą białaczką limfocytową T (ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek T, T-ALL). Komórki CAR-T ukierunkowane na CD7- nie mogą znacząco obniżyć własnej ekspresji CD7, ale zakłócenie genu ukierunkowanego na CD7- może sprawić, że komórki CAR-T będą odporne na „kanibalizm” bez wpływu na rozpoznawanie antygenu, potwierdzając w ten sposób CD{{ 13}} wykonalności terapii celowanej. W badaniu klinicznym komórek CAR-T pochodzących od dawcy 7-ukierunkowanych na komórki CAR-T, limfocyty CAR-T miały wyższy wskaźnik remisji i mniejszą toksyczność u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie T-ALL, chociaż CD7-dodatnie Komórki B i komórki NK były szybko usuwane, ale komórki T CD7-ujemne i komórki NK rozszerzyły się dramatycznie i były efektorowe dla bodźców grzybowych i wirusowych, co sugeruje, że te komórki były immunoochronne.

2,5 AML

Antygeny powierzchniowe komórek AML są wspólne z antygenami powierzchniowymi normalnych komórek szpikowych, więc bezpośrednie ukierunkowanie antygenów AML miałoby poważne toksyczne skutki uboczne na normalne komórki szpikowe, ograniczając w ten sposób terapeutyczny potencjał komórek CAR-T. W badaniu przedklinicznym wykorzystano technologię edycji genów w celu przeniesienia autologicznych komórek macierzystych i progenitorowych CD33-knockout do modeli zwierzęcych ustanowiono układ krwiotwórczy oporny na terapię ukierunkowaną na CD33-i umożliwił leczenie ukierunkowaną na CD33- -T komórki do Zlokalizuj do AML. Chociaż obecnie trudno jest prowadzić badania w klinice, wyniki tego badania dostarczają nowego sposobu rozwiązania problemu. Aktywnie prowadzone są również odpowiednie badania mające na celu znalezienie celów AML, które są tolerowane przez normalne tkanki.

Przeciwnowotworowe i poprawiające odporność: zalety salsy cistanche i tubulosa