Termin CAKUT przeżył swoją użyteczność: sprawa oskarżenia

Abstrakcyjny

CAKUT to skrót od Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, akronim ten pojawił się po raz pierwszy w artykule przeglądowym opublikowanym w 1998 roku. Od tego czasu CAKUT stał się terminem powszechnie spotykanym w literaturze medycznej, zwłaszcza w czasopismach nefrologicznych. Rozumiem, że termin CAKUT nie został pomyślany jako prosty opis różnych chorób, ale raczej jako skrót dla odważnego pakietu pojęciowego, który łączy występowanie różnych rodzajów wad anatomicznych ze spostrzeżeniami z badań genetycznych i biologii rozwojowej. Ponadto receptor angiotensyny II typu 2 był postrzegany jako cząsteczka paradygmatyczna w patobiologii CAKUT. Twierdzę, że akronim, choć wydawał się intelektualnie dobrym pomysłem w czasie, gdy został wymyślony, przeżył swoją użyteczność. Aby dojść do tych wniosków, skupiam się na złożonych obserwacjach badawczych, które doprowadziły do ​​powstania teorii stojącej za CAKUT, a następnie zastanawiam się, czy te podstawy naukowe nadal są mocne. Ponadto zauważono, że nie wszyscy klinicyści przyjęli ten akronim i spekuluję, dlaczego tak jest. Kontynuuję wykazanie, że istnieje niezgodność między semantycznym znaczeniem CAKUT a chorobami, dla których pierwotnie wymyślono ten termin. Zamiast tego sugeruję, że akronim UTM, oznaczający malformację dróg moczowych, jest prostszy i mniej niejednoznaczny w użyciu. Na koniec twierdzę, że ciągłe używanie tego akronimu jest krokiem wstecz dla dyscyplin nefrologii i urologii, cofając nas o dwa stulecia, kiedy wszystkie choroby nerek nazywano po prostu chorobą Brighta.

Słowa kluczowe

Akronim · Choroba Brighta · Pęcherz moczowy · Dysplazja · Gen · Nerka · Wada rozwojowa · Semantyka · Moczowód

Wstęp

Andreas Vesalius podczas swoich badań preparacyjnych przeprowadzonych pięć wieków temu zauważył, że nerka była połączona moczowodem z pęcherzem moczowym, dostarczając w ten sposób anatomicznej podstawy idei, że narządy te działały jako pojedyncza jednostka funkcjonalna, która wytwarza, a następnie wydala mocz [1]. ]. Ta koncepcja zharmonizowanych górnych i dolnych dróg moczowych będzie rezonować z codziennymi doświadczeniami klinicznymi nefrologów dziecięcych, a także urologów dziecięcych, którzy często opiekują się dziećmi urodzonymi z wadami strukturalnymi zarówno nerek, jak i moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej. Łącznie takie wrodzone wady rozwojowe występują z częstością około 4 na 1000 urodzeń [2], a zniekształcone nerki są najczęstszą przyczyną 5. stadium przewlekłej choroby nerek (CKD) u małych dzieci [3]. Co ważne, zaburzenia te mogą objawiać się niewydolnością nerek również w wieku dorosłym [4], w którym to kontekście nie zawsze od razu rozpoznaje się ich wrodzone pochodzenie [4, 5]. Obecnie uznaje się, że niewielka podgrupa wad wrodzonych nerek i dolnych dróg moczowych ma określone przyczyny monogenowe [6, 7].

CAKUT to skrót od Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, a akronim ten został po raz pierwszy użyty w literaturze medycznej w 1998 roku [8]. Od tego czasu CAKUT stał się terminem znanym, spotykanym w literaturze medycznej, zwłaszcza w czasopismach nefrologicznych. Uważam, że akronim CAKUT, choć wydawał się dobrym pomysłem w czasie, gdy został wymyślony, przeżył swoją użyteczność. Aby dojść do tego wniosku, w niniejszym artykule najpierw skupiono się na zbiorze obserwacji badawczych, które zbiegły się, prowadząc do uzasadnienia terminu CAKUT. Następnie zastanawiam się, czy te podstawy naukowe przetrwały próbę czasu. Ponadto zauważono, że nie wszyscy klinicyści przyjęli ten akronim i zastanawiam się, dlaczego tak powinno być. Kontynuuję wykazanie, że istnieje niezgodność między semantycznym znaczeniem CAKUT a chorobami, dla których pierwotnie wymyślono ten termin. Zamiast tego sugeruję akronim UTM, oznaczający malformacje układu moczowego, który jest prostszy i mniej dwuznaczny. Na koniec twierdzę, że dalsze używanie akronimu CAKUT jest krokiem wstecz dla dyscyplin nefrologii i urologii, cofając nas o dwa stulecia, kiedy wszystkie choroby nerek nazywano po prostu chorobą Brighta [9].

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się, czym jest Cistanche

Jak narodził się akronim CAKUT

Akronim CAKUT po raz pierwszy pojawił się w literaturze medycznej w 1998 roku w artykule przeglądowym Yerkesa i wsp. [8]. Dane kliniczne i eksperymenty laboratoryjne, które stanowiły podstawę naukowych podstaw akronimu, zostały jednak szczegółowo opisane dopiero w następnym roku w oryginalnym artykule badawczym tej samej grupy badawczej z Centrum Medycznego Uniwersytetu Vanderbilt w Nashville, USA [10]. Artykuł badawczy nosił tytuł „Rola genu receptora angiotensyny typu 2 we wrodzonych anomaliach nerek i dróg moczowych, CAKUT, myszy i mężczyzn” i według Google Scholar był cytowany ponad 300 razy do końca 2021 r. Pouczająca jest analiza, a czasami bezpośrednie cytowanie tych dwóch [8, 10] i powiązanych publikacji CAKUT [11, 12] tej grupy badawczej.

Nishimura i in. [10] napisali: „Zdiagnozowane prenatalnie CAKUT są klasyfikowane jako zwężenie lub atrezja połączenia moczowodowo-miedniczkowego (UPJ); wielotorbielowate nerki dysplastyczne (MD), refluks pęcherzowo-moczowodowy (VUR), moczowód olbrzymi (MU), zdwojenie moczowodu i inne rzadsze anomalie moczowodu; oraz pęcherz moczowy. niedrożność wylotu” oraz „Istnieje kilka dobrze znanych, ale zagadkowych cech tych nieprawidłowości. Wiele z nich występuje częściej u mężczyzn”. W tym samym artykule napisali dalej: „Ponieważ często występuje wiele CAKUT, uważa się, że te anomalie mają wspólny mechanizm patogenny. Te nieprawidłowości często występują we wzorze rodzinnym”. Autorzy argumentowali, że ich obecne badanie wyjaśniło te obserwacje i że nowy akronim CAKUT, który stworzyli, zawierał ducha tych odkryć.

Nishimura i in. [10] donieśli, że istnieje powszechny polimorfizm AGTR2, który koduje receptor angiotensyny II typu 2. Wykazano, że wariant ten zaburza efektywność splicingu mRNA AGTR2. Ponadto doszli do wniosku, że „… istnieje niezwykle silny związek między występowaniem wrodzonych wad nerek i dróg moczowych a mutacją”. Analizy te przeprowadzono u osób rasy kaukaskiej z USA i Niemiec, obejmujących zdrowe grupy kontrolne i pacjentów z UPJ. W tym samym artykule badawczym zbadano drogi moczowe myszy z zerową mutacją AGTR2, a autorzy napisali, że te myszy „… mają fenotypy, które niezwykle przypominają ludzki CAKUT”. Około jedna piąta mężczyzn i 5 procent kobiet miało „łatwo identyfikowalny CAKUT”, głównie wodonercze, megaureter lub dysplazję nerek. Co więcej, w cystometrii VUR indukowano przy niższych ciśnieniach hydrostatycznych u myszy z mutacją zerową w porównaniu z myszami typu dzikiego. Badanie zarodkowych myszy z mutacją zerową AGTR2 wykazało zmienioną częstość występowania apoptotycznej śmierci komórek wokół łodygi moczowodu [10]. Rzeczywiście, inni wykazali wcześniej, że swobodna kontrola zaprogramowanej śmierci komórki jest zaangażowana w rzeźbienie rozwijających się nefronów [13].

W kolejnym artykule grupy badawczej CAKUT [11] stwierdzono, że w 60 procentach zarodków myszy pozbawionych mutacji AGTR2 występowało nieprawidłowe miejsce inicjacji pączka moczowodu (UB) z przewodu przednerkowego lub przewodu Wolfana. UB to rurka nabłonkowa, która dojrzewa do urotelium w szypułce moczowodu oraz przewodach zbiorczych nerki [14]. Przewidywano, że niewłaściwie umieszczone pączkowanie spowoduje albo dysplazję nerek, albo VUR: pierwszy, ponieważ końcówka UB nie połączyłaby się całkowicie z mezenchymem metanefrycznym w celu indukcji nefronów, a drugi, ponieważ korzeń UB nie utworzy połączenia bez refluksu z pęcherzem. Niewłaściwa hipoteza pochodzenia UB jest zgodna z historycznymi obserwacjami klinicznymi Mackie i Stephens [15], którzy zauważyli, że u osób z nerkami zdwojonymi dysplazja nerki korelowała z nieprawidłowym wprowadzeniem dystalnego końca moczowodu, prawdopodobnie wynikającym z nieprawidłowego pochodzenia moczowodu. UB.

W artykule przeglądowym podsumowującym ich przełomowe badania CAKUT, Ichikawa i współpracownicy [12] napisali, że „Ektopowe pączkowanie moczowodu z przewodu Wolfana jest pierwszym błędem ontogennym, który prowadzi do wielu – jeśli nie wszystkich – wrodzonych anomalii nerek i dróg moczowych. traktat (CAKUT)”. Artykuł ten był cytowany ponad 200 razy do końca 2021 roku, według oceny Google Scholar.

Suplement Cistanche

Dekonstrukcja koncepcji CAKUT

Dlatego termin CAKUT nie został pomyślany jako prosty opis różnych chorób, ale raczej jako skrót dla odważnego pakietu pojęciowego, który łączy występowanie różnych rodzajów wad anatomicznych ze spostrzeżeniami z badań genetycznych i biologii rozwojowej. Ponadto receptor angiotensyny II 2 był postrzegany jako cząsteczka paradygmatyczna w patobiologii CAKUT. Korzystając z perspektywy czasu, zastanówmy się teraz, czy koncepcje naukowe leżące u podstaw projektu CAKUT nadal są aktualne.

Po pierwsze, można poważnie zakwestionować, czy gen AGTR2 rzeczywiście odgrywa kluczową rolę w ludzkich wadach rozwojowych. Istotny statystycznie związek między przejściem AGTR2 AG w wariancie intronu 1 stwierdzono we włoskiej kohorcie z VUR, niedorozwojem nerek, MD lub UPJ [16]. Natomiast u Japończyków z hipoplazją nerek, VUR czy UPJ nie stwierdzono tak istotnej zależności [17]. Co więcej, w analizie całego genomu ponad 300 rodzin z dwójką lub więcej rodzeństwa z VUR i/lub nefropatią refluksową, Cordell i in. nie stwierdzili istotnego związku z polimorfizmami pojedynczych nukleotydów w AGTR2 [18]. Ponadto metaanaliza badań nad polimorfizmami układu renina-angiotensyna w chorobach nerek [19] nie potwierdziła związku z wariantem AGTR2 badanym przez Nishimurę i wsp. [10]. Wreszcie, jawnie patogenne mutacje AGTR2 (np. warianty nonsensowne, zmiany ramki odczytu lub delecji), które byłyby równoległe do mutacji zerowych u myszy mull mull AGTR2 [10, 11], nie wydają się być zgłaszane w literaturze medycznej na temat wad rozwojowych układu moczowego u ludzi.

Po drugie, kluczowy powód, dla którego połączenie AGTR2 / CAKUT wydawało się atrakcyjne dla Nishimury i in. [10] napisali: „Wiele (typów CAKUT) występuje częściej u mężczyzn” w połączeniu z faktem, że gen AGTR2 znajduje się na chromosomie X; w związku z tym przewiduje się, że samce niosące wariant AGTR2 na swoim jedynym chromosomie X będą miały cięższą chorobę niż samica niosąca jeden wariant i jedną normalną kopię. Ich proste stwierdzenie na temat rozkładu płci w CAKUT [10] przeczy jednak bardziej zniuansowanej rzeczywistości. Prawdą jest, że w hipoplazji nerek występuje silna przewaga mężczyzn, przynajmniej w niektórych populacjach [17]. Wrodzona niedrożność ujścia pęcherza (BOO) została również wymyślona przez Nishimurę i in. [10] jako znajdujące się w widmie CAKUT. Rzeczywiście, zastawka cewki tylnej (PUV) jest główną przyczyną niewydolności nerek u młodych mężczyzn [20] i jest chorobą wyłącznie męską. Myszy z mutacjami zerowymi AGTR2 nie mają jednak wrodzonej BOO [10]. Tak więc to włączenie wrodzonego BOO było już niespokojne w pierwotnej koncepcji CAKUT, jednak ta sprzeczność była ledwie podkreślona przez grupę badawczą. Wreszcie VUR był ważną jednostką w pierwotnie pomyślanym spektrum CAKUT [10], jednak rodzinny VUR jest nieco bardziej rozpowszechniony u kobiet [21].

Po trzecie, w jaki sposób niewłaściwa teoria pochodzenia UB utrzymuje się jako przyczyna różnych wad rozwojowych w terminie CAKUT? Z pewnością istnieją inne przykłady badań biologii rozwojowej, w których mutacje genów innych niż AGTR2 powiązały wady rozwojowe nerek z nieprawidłowym pochodzeniem pąków. Przykładem są zmutowane myszy forkhead box C1 (FOXC1), które rodzą się z podwójnymi moczowodami i zniekształconymi nerkami [22]. Z drugiej strony inne dowody wskazują, że najpoważniejszy fenotyp CAKUT, a mianowicie agenezja nerki (tzn. przewód Wolffana z późniejszą śmiercią prekursorów nefronu w mezenchymie metanefrycznym [23, 24]. Na przykład zespół Frasera często charakteryzuje się agenezją nerek [25] i jest spowodowany mutacjami podjednostki 1 kompleksu macierzy zewnątrzkomórkowej Frasera (FRAS1) lub pokrewnych genów, takich jak FREM2 [25, 26]. Kodują one białka, które w stanie zdrowym pokrywają powierzchnię powstającego UB i które wzmacniają sygnalizację czynnika wzrostu między mezenchymem metanefrycznym a pączkiem [23, 24]. Innym przykładem jest dysplazja nerek spowodowana mutacjami czynnika jądrowego hepatocytów 1B (HNF1B); jest to obecnie jedna z najczęstszych genetycznie zdefiniowanych przyczyn CAKUT [27]. Modelowanie wad rozwojowych nerek u zmutowanych myszy [28] lub za pomocą technologii organoidów pochodzących z ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych [29] sugeruje, że podstawowa patobiologia jest spowodowana nieprawidłowym różnicowaniem kanalików w samej nerce, a nie inicjacją przez niewłaściwie umiejscowione pochodzenie UB.

Wreszcie pojawiające się prace sugerują, że ektopowe UB nie wyjaśniają wrodzonego BOO. Chociaż możliwe podstawy genetyczne PUV pozostają do zdefiniowania [30], postulowano, że nieprawidłowe wprowadzenie dystalnego końca przewodu Wolfana do proksymalnej cewki moczowej jest podstawową patologią generującą PUV [31]. Z drugiej strony zduplikowane moczowody, które byłyby zgodne z ektopią UB, zwykle nie są związane z PUV. Ponadto wrodzony BOO związany np. z dyssynergią pęcherza moczowego czy nadpobudliwością wypieracza pęcherza może być spowodowany mutacjami genów zaangażowanych w unerwienie pęcherza moczowego [32] lub dojrzewaniem mięśni gładkich wypieracza pęcherza moczowego [33], czyli nie ma nic wspólnego z biologią UB.

Ekstrakt Cistanche

Zmienność fenotypów CAKUT w obrębie pojedynczych rodzin

Zauważono, że gdy CAKUT występuje w rodzinach, konkretny typ wady rozwojowej może się różnić u poszczególnych osób dotkniętych chorobą [34]. Na przykład Kerecuk i in. [5] opisali uderzającą zmienną ekspresję w trzypokoleniowej rodzinie z autosomalną dominującą chorobą. U niektórych osób występowała ciężka dysplazja nerek prowadząca do stadium 5 PChN, podczas gdy u innych występowała łagodna hipoplazja nerek z minimalnym wpływem na czynność wydalniczą nerek [5]. Opisano jeszcze bardziej skrajne przykłady, w których posiadanie wariantu genu wiązało się tylko z wadami rozwojowymi nerek u podgrupy osób [35].

Trwa badanie, co może odpowiadać za tę zmienność. Jednym z wyjaśnień może być to, że cięższy fenotyp wymaga, aby osoba dotknięta chorobą nosiła warianty w więcej niż jednym genie, jak opisano dla sparowanego pudełka 2 i Sine oculis 1 [36]. Inne wyjaśnienie obejmuje narażenie rozwijającej się nerki na szkodliwe wpływy środowiska, które różnią się w zależności od ciąży. Rzeczywiście, badania kliniczne na ludziach, a także eksperymenty na zwierzętach sugerują, że zmniejszenie spożycia przez matkę głównych składników diety, takich jak białko [37, 38], cukrzyca matki [39-41] lub zmienione spożycie witamin w czasie ciąży [40, 42] może zagrozić rozwojowi nerek.

Zatem zmienna ekspresja może mieć złożone podłoże genetyczne i/lub środowiskowe. Uznaje się tutaj, że tę koncepcję można łatwiej wyjaśnić rodzinom, informując je, że mają skłonność do zaburzenia zwanego „CAKUT”, terminem obejmującym różne fenotypy. Z drugiej strony, chociaż prawdą jest, że na przykład hipoplazja nerek i dysplazja nerek mogą wystąpić u jednego rodzaju [5], „koncepcja CAKUT” może wydawać się mniej użyteczna jako narzędzie poradnictwa genetycznego w innych okolicznościach. Na przykład jest bardzo mało prawdopodobne, aby rodzina z wrodzoną BOO spowodowaną przez PUV była narażona na zwiększone ryzyko agenezji nerki lub odwrotnie, ponieważ są to choroby o bardzo różnych mechanizmach.

Pytanie o znaczenie słów składających się na CAKUT

Stwierdzono, że środowisko medyczne jest zainteresowane używaniem akronimów [43] i że „w naukach o zdrowiu stosowanie akronimów przez naukowców ma długą tradycję, z prawdopodobnym zamiarem utrwalenia ich pracy w umysłach innych badaczy, klinicystów , redaktorów lub świeckich”. [44]. Idea niektórych akronimów jest prosta; na przykład HNF1B jest akronimem cząsteczki zwanej hepatocytowym czynnikiem jądrowym 1B [27]. Chociaż znaczenie takiego przykładu jest jasne, a jego przydatność jako standardowego skrótu nie byłaby kwestionowana, te atrybuty są znacznie mniej jasne dla CAKUT. Rzeczywiście, jak omówiono powyżej, termin CAKUT został wymyślony, aby objąć translacyjną koncepcję badawczą, łączącą myszy i ludzi, tak samo, jak odnosić się do choroby lub grupy chorób.

Klinicyści i naukowcy to profesjonaliści, którzy w swojej codziennej pracy zazwyczaj wymagają precyzyjnego języka, ale czy termin CAKUT dobrze im w tym służy? Co dokładnie oznacza akronim CAKUT i czy poszczególne słowa mają w ogóle sens semantyczny? Zacznijmy od rozbicia poszczególnych słów i wyrażeń przy użyciu ustalonych słowników [45, 46]. Definicja przymiotnika „wrodzony” to „obecny od urodzenia”, a „anomalia” to rzeczownik oznaczający „coś, co odbiega od tego, co normalne”. Przydatna jest również definicja Światowej Organizacji Zdrowia [47], że „Wrodzone anomalie można zdefiniować jako anomalie strukturalne lub funkcjonalne występujące podczas życia wewnątrzmacicznego”. Tu od razu widać dwuznaczność terminu CAKUT. Yerkes i in. [8] oraz Nishimura i in. [10] używali tego terminu do opisania znacznych anomalii strukturalnych lub wad rozwojowych, ale nie anomalii funkcjonalnych, które wystąpiły w obliczu nienaruszonej brutto anatomii. Te ostatnie logicznie rzecz biorąc obejmowałyby ważne zaburzenia, takie jak wrodzony zespół nerczycowy [48], czynnościowe choroby kanalików nerkowych ujawniające się przed urodzeniem [49] oraz prenatalna zakrzepica żył nerkowych [50]. Co więcej, nawet jeśli chodzi o poważne wady rozwojowe, Yerkes i in. [8] oraz Nishimura i in. [10] nie obejmował policystycznych chorób nerek objawiających się przed urodzeniem powiększonymi nerkami [51, 52].

Kontynuując rozbicie znaczenia poszczególnych słów składających się na CAKUT, słowo „nerka” nie powinno stanowić większego wyzwania dla czytelników tego czasopisma. Definicja słownikowa to „jeden z pary narządów kręgowców znajdujących się w jamie ciała w pobliżu kręgosłupa, który wydala produkty przemiany materii”. W przeciwieństwie do tego, definicja wyrażenia „układ moczowy” może być mniej znana, a definicja słownikowa brzmi: „Droga, przez którą przepływa mocz i która składa się z kanalików nerkowych i miedniczek nerkowych nerki, moczowodów, pęcherza i cewka moczowa". Jeszcze wyraźniej, według National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [53], „układ moczowy” obejmuje: „Narządy ciała, które wytwarzają, przechowują i wydalają mocz. Narządy te obejmują nerki, moczowody, pęcherza moczowego i cewki moczowej”. Innymi słowy, słowo „nerki” w CAKUT jest zbędne.

Łącząc to wszystko razem, dokładniejszy akronim opisujący zbiór zaburzeń CAKUT, pierwotnie wymyślony przez Yerkesa i in. [8] oraz Nishimura i in. [10] byłyby po prostu „wadami rozwojowymi układu moczowego” lub „UTM”. Tutaj używam słowa „malformacja” w jego słownikowej definicji „nieregularnego lub nieprawidłowego rozwoju strukturalnego”. W ramach tego terminu semantycznie uwzględniłbym wrodzone objawy wielotorbielowatości nerek oprócz dysplazji nerek, niedorozwoju nerek, UPJ, VUR i wrodzonego BOO.

Kapsułki Cistanche

Kto używa terminu CAKUT?

Jak oszacowano na podstawie wyszukiwania PubMed w dniu 23 grudnia 2021 r., od 1998 r. Opublikowano 545 artykułów, które miały „CAKUT” w tytule i / lub streszczeniu. Wydaje się, że od czasu jego powstania w 1998 r. użycie akronimu osiągnęło plateau, przy czym w ciągu ostatnich trzech lat poszukiwań odnotowano od 81 do 89 publikacji rocznie. Klasyfikując czasopisma tematycznie, CAKUT był najbardziej popularny w czasopismach dotyczących nerek, z łącznie 26 artykułami w Pediatric Nephrology, 22 w Kidney International i 15 w Journal of the American Society of Nephrology. Drugą najpopularniejszą specjalizacją okazała się genetyka, na przykład z ośmioma publikacjami w American Journal of Medical Genetics, siedmioma w American Journal of Human Genetics i sześcioma w Human Molecular Genetics. Biorąc pod uwagę wszystkie artykuły, słowo „gen” plus „CAKUT” pojawiło się w tytule lub streszczeniu w 235 (43 procent) z łącznej liczby 545. Warto zauważyć, że w tym podzbiorze CAKUT/gen około 20 procent publikacji pochodziło z trzy płodne grupy badawcze. Jest to zgodne z obserwacjami Pottegårda i współpracowników [44], że akronimy medyczne są często przyjmowane przez autorów do „markowania”, a tym samym pomagają w posiadaniu i rozpowszechnianiu ich pracy.

Zupełnie inna perspektywa jest widoczna, gdy patrzy się na czasopisma urologiczne, z kilkoma artykułami, które przywołują „CAKUT”. Uderzające jest to, że Journal of Pediatric Urology, publikacja zawierająca wiele artykułów na temat wad wrodzonych układu moczowego, zawierała tylko pięć artykułów z „CAKUT” w tytule lub streszczeniu. Co więcej, Journal of Urology, publikacja z podrozdziałem poświęconym urologii dziecięcej, zawierała tylko pięć artykułów zawierających „CAKUT”. Dlatego czasopisma urologiczne rzadko używają tego akronimu, najprawdopodobniej dlatego, że sam on nie przekazuje żadnych użytecznych informacji anatomicznych, a chirurdzy muszą znać dokładne rozpoznanie anatomiczne, takie jak PUV, UPJ lub VUR. Z doświadczenia tego autora, który pracował w kilku oddziałach nefrologii Wielkiej Brytanii od początku istnienia terminu CAKUT, wynika, że ​​akronim ten nie jest powszechnie używany w codziennej praktyce klinicznej, na przykład w notatkach klinicznych lub skierowaniach. Zamiast tego w notatkach klinicznych, podsumowaniach szpitalnych i notatkach operacyjnych stosowane są określone diagnozy anatomiczne. Podsumowując te obserwacje, „CAKUT” jest zwykle używany w kontekście artykułu naukowego, który koncentruje się na możliwych podstawach genetycznych, a nie na dokładnej anatomii wad rozwojowych dróg moczowych.

Krok wstecz dla nefrologów

Jak szczegółowo omówił Cameron [9], dwieście lat temu Richard Bright stał się wpływową postacią w najnowocześniejszej medycynie. Jasne powiązane obserwacje obrzęku obwodowego i albuminurii w życiu z chorymi nerkami na stole sekcyjnym. W ten sposób narodziła się „choroba Brighta”, a termin ten zdominował rozwijającą się dziedzinę nefrologii przez ponad sto lat. Podobnie jak teoria ektopowego UB wyjaśniająca genezę wszystkich typów CAKUT, Bright postawił hipotezę, że jego pacjenci z chorobą nerek mają wspólną patobiologię, która obejmuje wczesną fazę obejmującą zwiększony przepływ krwi. Z perspektywy czasu uważamy teraz, że pierwotne przypadki Brighta i inne, dla których termin ten był później używany jako diagnoza, mogły dotyczyć jednej z szeregu określonych chorób nerek, w tym różnych typów kłębuszkowego zapalenia nerek, nefropatii cukrzycowej, amyloidozy, a także jako zespół Alporta. Rzeczywiście, współcześni nefrolodzy nigdy nie użyliby terminu „choroba Brighta”, ponieważ szczycą się tym, że potrafią postawić jedną z kilkudziesięciu specyficznych diagnoz nerek, wspomaganych informacjami pochodzącymi na przykład z biopsji nerek i analiz genetycznych.

Mając powyższe na uwadze, musimy zapytać, dlaczego współczesny nefrolog miałby chcieć używać terminu „CAKUT”, skoro obejmuje on tak szeroki zakres strukturalnych wad rozwojowych, a także biorąc pod uwagę, jak omówiono wcześniej, nie ma jednego mechanizmu biologii rozwoju lub przyczyna genetyczna, która łączy wszystkie te wady rozwojowe. Innym sposobem rozważenia tego jest pytanie, czy współcześni nefrolodzy przyjęliby nowy akronim obejmujący choroby nabyte po urodzeniu, aby uzupełnić, lub jako lustrzane odbicie, termin CAKUT. Nazwijmy taki termin „AAKUT”, czyli Nabyte Anomalie Nerek i Układu Moczowego. AAKUT obejmowałby wszystkie anomalie strukturalne przewodu, w tym wodonercze wtórne do kamicy moczowodu lub powiększenia gruczołu krokowego, a także duże zniekształcenia kształtu nerki spowodowane przez autosomalną dominującą chorobę nerek lub nawracające bliznowaciejące epizody odmiedniczkowego zapalenia nerek. Autor ten uważa, że ​​AAKUT nigdy nie zostałby przyjęty przez obecne społeczności kliniczne i badawcze i byłby postrzegany jako krok wstecz do ery „choroby Brighta”. Jeśli ktoś zgadza się z tym tokiem myślenia, dlaczego miałby chcieć używać CAKUT?

Suplement Cistanche

Streszczenie

Tabela 1 podsumowuje niektóre z głównych zastrzeżeń, jakie zgłosiliśmy wobec używania akronimu CAKUT. Uważamy, że nadszedł czas, aby poważnie zakwestionować, czy termin ten powinien być utrwalony w praktyce klinicznej lub badaniach, ponieważ jego znaczenie jest niejednoznaczne, a terminowi brakuje anatomicznej precyzji. Co więcej, nie ma przekonującego naukowego powodu, by sądzić, że grupa chorób objętych CAKUT ma jeden mechanizm chorobowy, jak pierwotnie sądzono. Jeśli ktoś potrzebował prostszego terminu do opisania anomalii anatomicznych, używał terminu „wady układu moczowego”. Nie używaj jednak akronimu UTM jako substytutu do określenia dokładnej wady rozwojowej, ani jako pseudonaukowego żargonu sugerującego powszechną patobiologię rozwojową.

Bibliografia

1. Androutsos G (2005) Urologia w płytkach anatomicznych Andreasa Vesaliusa (1514–1564). Prog Urol 15:544–550

2. Bakker MK, Bergman JEH, Fleurke-Rozema H, Streefand E, Gracchi V, Bilardo CM, De Walle HEK (2018) Diagnostyka prenatalna anomalii układu moczowego, badanie kohortowe w północnych Niderlandach. Prenat Diagn 38:130–134

3. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologia przewlekłej choroby nerek u dzieci. Pediatr Nephrol 27:363–373

4. Neild GH (2009) Co wiemy o przewlekłej niewydolności nerek u młodych dorosłych? I Pierwotna choroba nerek Pediatr Nephrol 24:1913–1919

5. Kerecuk L, Sajoo A, McGregor L, Berg J, Haq MR, Sebire NJ, Bingham C, Edghill EL, Ellard S, Taylor J, Rigden S, Flinter FA, Woolf AS (2007) Autosomalne dominujące dziedziczenie niesyndromicznych hipoplazja i dysplazja nerek: dramatyczne różnice w ciężkości klinicznej w jednej rodzinie. Nephrol Dial Transplant 22:259–263

6. Nigam A, Knoers NVAM, Renkema KY (2019) Wpływ sekwencjonowania nowej generacji na nasze rozumienie CAKUT. Semin Cell Dev Biol 91:104–110

7. Woolf AS, Lopes FM, Ranjzad P, Roberts NA (2019) Wrodzone zaburzenia układu moczowego człowieka: najnowsze spostrzeżenia z badań genetycznych i molekularnych. Przód Pediatr 7:136

8. Yerkes E, Nishimura H, Miyazaki Y, Tsuchida S, Brock JW 3rd, Ichikawa I (1998) Rola angiotensyny we wrodzonych wadach nerek i dróg moczowych u myszy i człowieka. Nerka Int Suppl 67:S75-S77

9. Cameron JS (1972) Choroba Brighta dzisiaj: patogeneza i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek. I Br Med J 4:87–90

10. Nishimura H, Yerkes E, Hohenfellner K, Miyazaki Y, Ma J, Hunley TE, Yoshida H, Ichiki T, Threadgill D, Phillips JA 3. miejsce, Hogan BM, Fogo A, Brock JW 3. miejsce, Inagami T, Ichikawa I (1999 ) Rola genu receptora angiotensyny typu 2 we wrodzonych wadach nerek i dróg moczowych, CAKUT, myszy i mężczyzn. Mol Cell 3:1–10

11. Oshima K, Miyazaki Y, Brock JW 3rd, Adams MC, Ichikawa I, Pope JC 4th (2001) Ekspresja receptora angiotensyny typu II i pączkowanie moczowodu. J Urol 166:1848-1852

12. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC 4th, Stephens FD, Miyazaki Y (2002) Zmiana paradygmatu od klasycznych teorii anatomicznych do współczesnych poglądów biologii komórkowej na temat CAKUT. Nerka Int 61:889-898

13. Coles HS, Burne JF, Raf MC (1993) Śmierć normalnej komórki na dużą skalę w rozwijającej się nerce szczura i jej redukcja przez naskórkowy czynnik wzrostu. Rozwój 118: 777–784

14. Woolf AS (2019) Wyhodowanie nowej ludzkiej nerki. Nerka Int 96:871–882

15. Mackie GG, Stephens FD (1975) Podwójne nerki: korelacja dysplazji nerek z pozycją ujścia moczowodu. J Urol 114:274–280

16. Rigoli L, Chimenz R, di Bella C, Cavallaro E, Caruso R, Briuglia S, Fede C, Salpietro CD (2004) Enzym konwertujący angiotensynę i dystrybucje genotypu genu receptora angiotensyny typu 2 u włoskich dzieci z wrodzonymi wadami układu moczowego. Pediatr Res 56:988–993

17. Hiraoka M, Taniguchi T, Nakai H, Kino M, Okada Y, Tanizawa A, Tsukahara H, Ohshima Y, Muramatsu I, Mayumi M (2001) Brak dowodów na zaburzenia genu AT2R w anomaliach dróg moczowych u ludzi. Nerka Int 59:1244-1249

18. Cordell HJ, Darlay R, Charoen P, Stewart A, Gullett AM, Lambert HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship TH, Woolf AS, Kenda RB, Goodship JA, UK VUR Study Group (2010) Powiązanie i powiązanie całego genomu scyntygrafia w pierwotnym, nieobjawowym odpływie pęcherzowo-moczowodowym. J Am Soc Nephrol 21:113–123

19. Braliou GG, Grigoriadou AM, Kontou PI, Bagos PG (2014) Rola polimorfizmów genetycznych układu renina-angiotensyna w chorobach nerek: metaanaliza. Comput Struct Biotechnol J 10: 1–7

20. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, Innocenti ML, Somenzi D, Trivelli A, Caridi G, Izzi C, Scolari F, Mattioli G, Allegri L, Ghiggeri GM (2009 ) Wyniki nerkowe u pacjentów z wrodzonymi wadami nerek i dróg moczowych. Nerka Int 76:528–533

21. Lambert HJ, Stewart A, Gullett AM, Cordell HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship JA, Goodship TH, Woolf AS, UK VUR Study Group (2011) Primary, nonsyndromic refluks pęcherzowo-moczowodowy i nefropatia w parach rodzeństwa: Wielka Brytania kohorta dla banku DNA. Clin J Am Soc Nephrol 6:760–766

22. Kume T, Deng K, Hogan BL (2000) Mysie geny forkhead/winged helix Foxc1 (Mf1) i Foxc2 (Mfh1) są wymagane do wczesnej organogenezy nerek i dróg moczowych. Rozwój 27: 1387–1395

23. Pitera JE, Scambler PJ, Woolf AS (2008) Fras1, białko związane z błoną podstawną zmutowane w zespole Frasera, pośredniczy zarówno w inicjacji nerki ssaków, jak i integralności kłębuszków nerkowych. Hum Mol Genet 17:3953–3964

24. Pitera JE, Woolf AS, Basson MA, Scambler PJ (2012) Haploinsuficjencja Sprouty1 zapobiega agenezji nerek w modelu zespołu Frasera. J Am Soc Nephrol 23:1790-1796

25. van Haelst MM, Maiburg M, Baujat G, Jadeja S, Monti E, Bland E, Pearce K, Hennekam RC, Scambler PJ, Fraser Syndrome Collaboration Group (2008) Badanie molekularne 33 rodzin z zespołem Frasera, nowe dane i przegląd mutacji . Am J Med Genet A 146A:2252-2257

26. McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, Smart N, Rutland P, Prescott N, Hopkins J, Bentley E, Shaw A, Roberts E, Mueller R, Jadeja S, Philip N, Nelson J, Francannet C, Perez-Aytes A, Megarbane A, Kerr B, Wainwright B, Woolf AS, Winter RM (2003) Scambler PJ (2003) Zespół Frasera i fenotyp pęcherzyków myszy spowodowany mutacjami w FRAS1/Fras1 kodującym domniemany zewnątrzkomórkowy białko macierzy. Nat Genet 34:203–208

27. Adalat S, Hayes WN, Bryant WA, Booth J, Woolf AS, Kleta R, Subtil S, Clissold R, Colclough K, Ellard S, Bockenhauer D (2019) Mutacje HNF1B są związane z tubulopatią podobną do Gitelmana, która rozwija się podczas dzieciństwo. Nerka Int Rep 4: 1304–1311

28. Niborski LL, Paces-Fessy M, Ricci P, Bourgeois A, Magalhães P, Kuzma-Kuzniarska M, Lesaulnier C, Reczko M, Declercq E, Zürbig P, Doucet A, Umbhauer M, Cereghini S (2021) Hnf1b haploinsufficiency differentially wpływa na docelowe geny rozwojowe w nowym modelu myszy z torbielami nerek i cukrzycą. Dis Model Mech 14:047498

29. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, Wolvetang EJ, McMahon AP, Holm TM, Davidson AJ (2018) Prosta metoda oparta na bioreaktorze do generowania organoidów nerkowych z pluripotencjalnych komórek macierzystych. Raporty o komórkach macierzystych 11:470–484

30. Faure A, Bouty A, Caruana G, Williams L, Burgess T, Wong MN, James PA, O'Brien M, Walker A, Bertram JF, Heloury Y (2016) Warianty liczby kopii DNA: potencjalnie użyteczny predyktor wczesnego początek niewydolności nerek u chłopców z zastawkami cewki tylnej. J Pediatr Urol 12:227.e1–7

31. Krishnan A, de Souza A, Konijeti R, Baskin LS (2006) Anatomia i embriologia tylnych zastawek cewki moczowej. J Urol 175:1214-1220

32. Roberts NA, Hilton EN, Lopes FM, Randles MJ, Singh S, Gardiner NJ, Chopra K, Bajwa Z, Coletta R, Hall RJ, Yue WW, Schaefer F, Weber S, Henriksson R, Stuart HM, Hedman H, Newman WG, Woolf AS (2019) Lrig2 i Hpse2, zmutowane w zespole ustno-twarzowym, nerwy wzorcowe w pęcherzu moczowym. Nerka Int 95:1138-1152

33. Houweling AC, Beaman GM, Postma AV, Gainous TB, Lichtenbelt KD, Brancati F, Lopes FM, van der Made I, Polstra AM, Robinson ML, Wright KD, Ellingford JM, Jackson AR, Overwater E, Genesio R, Romano S, Camerota L, D'Angelo E, MeijersHeijboer EJ, Christofels VM, McHugh KM, Black BL, Newman WG, Woolf AS, Creemers EE (2019) Warianty utraty funkcji w mięśniu sercowym powodują wrodzoną mega drabinę u ludzi i myszy. J Clin Invest 129:5374-5380

34. Westland R, Renkema KY, Knoers NVAM (2020) Integracja kliniczna diagnostyki genomu w przypadku wad wrodzonych nerek i dróg moczowych. Clin J Am Soc Nephrol 16:128–137

35. Usami S, Abe S, Shinkawa H, Defenbacher K, Kumar S, Kimberling WJ (1999) Nonsensowna mutacja EYA1 w japońskiej rodzinie zespołu Branchiopod-Renal. J Hum Genet 44:261–265

36. Weber S, Moriniere V, Knüppel T, Charbit M, Dusek J, Ghiggeri GM, Jankauskiené A, Mir S, Montini G, Peco-Antic A, Wühl E, Zurowska AM, Mehls O, Antignac C, Schaefer F, Salomon R (2006) Częstość występowania mutacji w genach rozwoju nerek u dzieci z niedorozwojem nerek: wyniki badania ESCAPE. J Am Soc Nephrol 17:2864–2870

37. Painter RC, Roseboom TJ, van Montfrans GA, Bossuyt PM, Krediet RT, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP (2005) Mikroalbuminuria u dorosłych po prenatalnej ekspozycji na holenderski głód. J Am Soc Nephrol 16:189–194

38. Welham SJ, Riley PR, Wade A, Hubank M, Woolf AS (2005) Dieta matki programuje ekspresję genów nerki zarodka. Physiol Genomics 22:48–56

39. Dart AB, Ruth CA, Sellers EA, Au W, Dean H (2015) Cukrzyca matki i wrodzone wady nerek i dróg moczowych (CAKUT) u dziecka. Am J Nerka Dis 65:684–691

40. GroenIn'tWoud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA (2016) Matczyne czynniki ryzyka związane z określonymi wadami wrodzonymi nerek i dróg moczowych: badanie kliniczno-kontrolne. Wady wrodzone Res A Clin Mol Teratol 106: 596–603

41. Hokke SN, Armitage JA, Puelles VG, Short KM, Jones L, Smyth IM, Bertram JF, Cullen-McEwen LA (2013) Zmieniona morfogeneza rozgałęzień moczowodu i wyposażenie nefronów u potomstwa z cukrzycą i ciążą leczoną insuliną. PLoS Jeden 8:e58243

42. Lee LM, Leung CY, Tang WW, Choi HL, Leung YC, McCaffery PJ, Wang CC, Woolf AS, Shum AS (2012) Paradoksalny mechanizm teratogenny kwasu retinowego. Proc Natl Acad Sci USA 109:13668-13673

43. Berkwits M (2000) Schwytać! Zaszokować! Podniecać! Akronimy badań klinicznych i „branding” badań klinicznych. Ann Intern Med 133:755–762

44. Pottegård A, Haastrup MB, Stage TB, Hansen MR, Larsen KS, Meegaard PM, Meegaard LH, Horneberg H, Gils C, Dideriksen D, Aagaard L, Almarsdottir AB, Hallas J, Damkier P (2014) Ekstrawaganckie akronimy i całkowicie nieodpowiednie nazwy dla ważnych badań klinicznych (NAUKOWE): systematyczne badanie jakościowe i ilościowe. BMJ 349:g7092

45. Merriam-Webster (2022) https://www.merriam-webster.com/dicti only/. Dostęp 10 lutego 2022 r

46. ​​Britannica (2022) https://www.britannica.com/. Dostęp 10 lutego 2022 r

47. Światowa Organizacja Zdrowia (2022) Wady wrodzone. https://www.who.int/health-topics/congenital-anomalies#tab=karta_1. Dostęp 10 lutego 2022 r

48. Autio-Harmainen H, Väänänen R, Rapola J (1981) Badanie skaningowego mikroskopu elektronowego prawidłowej ludzkiej glomerulogenezy i kłębuszków płodowych we wrodzonym zespole nerczycowym typu fińskiego. Nerka Int 20:747–752

49. Bamgbola OF, Ahmed Y (2020) Diagnostyka różnicowa okołoporodowych zespołów Barttera, Barttera i Gitelmana. Clin Nerka J 14:36–48

50. Moaddab A, Shamshirsaz AA, Ruano R, Salmanian B, Lee W, Belfort MA, Espinoza J (2016) Prenatalna diagnostyka zakrzepicy żył nerkowych: opis przypadku i przegląd literatury. Diagnostyka płodu Ther 39:228–233

51. Boyer O, Gagnadoux MF, Guest G, Biebuyck N, Charbit M, Salomon R, Niaudet P (2007) Prognoza autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek rozpoznanej w macicy lub przy urodzeniu. Pediatr Nephrol 22:380–388

52. Digby EL, Liauw J, Dionne J, Langlois S, Nikkel SM (2021) Etiologie i wyniki zdiagnozowanych prenatalnie hiperechogenicznych nerek. Prenat Diagn 41:465–477

53. Narodowy Instytut Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek (2022) Układ moczowy i jak to działa. https://www.niddk.nih. gov/informacje-zdrowotne/choroby-urologiczne/układ-moczowy-jak-to działa. Dostęp 10 lutego 2022 r

Adrian S. Woolf 1,2

1 Division of Cell Matrix Biology and Regenerative Medicine, Szkoła Nauk Biologicznych, Wydział Biologii, Medycyny i Zdrowia, Uniwersytet w Manchesterze, Michael Smith Building, Oxford Road, Manchester M13 9PT, Wielka Brytania

2 Królewski Szpital Dziecięcy w Manchesterze, Akademickie Centrum Nauk o Zdrowiu w Manchesterze, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester, Wielka Brytania