Potencjał terapeutyczny izoflawonów z naciskiem na Daidzein

Proszę o kontaktoscar.xiao@wecistanche.compo więcej informacji

1 Departament Opieki Farmaceutycznej, Ministerstwo Spraw Gwardii Narodowej i Zdrowia, Rijad, Arabia Saudyjska
2 Centrum Badań Fitochemicznych, Uniwersytet Nauk Medycznych Shahid Beheshti, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Centrum Biologii Molekularnej i Farmakogenetyki, Naukowe i Technologiczne Jądro Biozasobów, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Katedra Biotechnologii Środowiska, Politechnika Łódzka, Wołczańska 171/173, 90-924 Łódź, Polska
6 Kampus Amrit, Tribhuvan University, Katmandu, Nepal
7 Department of Eastern Medicine and Surgery, Directorate of Medical Sciences, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Instytut Zarządzania Zdrowiem, Uniwersytet Nauk o Zdrowiu Dow, Karaczi, Pakistan
9 Katedra Żywienia i Dietetyki, Wydział Farmacji i Centrum Zdrowego Życia, Uniwersytet Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10Translational Research In Aging and Longevity (grupa TRIAL), Health Research Institute of the Balearic Islands (IdISBA), 07122 Palma, Hiszpania
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Department of Palma, Hiszpania, 12 Wydział Nauk, Uniwersytet Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turcja
13 Centrum Aplikacji i Badań Pszczelarstwa, Uniwersytet Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turcja
14Wydział Medyczny, Uniwersytet w Porto, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugalia
15Instytut Badań i Innowacji w Zdrowiu (i3S), Uniwersytet w Porto, 4200-135 Porto, Portugalia
16Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugalia 17Department of Molecular Biology and Genetics, Faculty of Science and Art, Bingol University, Bingol 1200 , Turcja 18Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR – Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, Indie 19Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

Wstęp

Nutraceutyki zawierają selektywne kombinacje określonych bioaktywnych składników pochodzenia roślinnego o znanych właściwościach leczniczych, zapobiegających chorobom i/lub wzmacniających zdrowie. Do takich związków należą polifenole, karotenoidy,flawonoidy,izoflawonoidy, terpenoidy, glukozynolany, fitoestrogeny i fitosterole. Badania nad tymi fitochemikaliami wykazały również pozytywne działanie farmakologiczne na zdrowie człowieka [1]. Jeśli chodzi o źródła roślinne bogate fitochemicznie, a także, co dotyczy źródeł izoflawonoidów, soja i inne rośliny strączkowe są głównymi źródłami aktywnych izoflawonów, genisteiny i daidzeiny [2]. Daidzeina [7-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-4H-1-benzopiran-4-on] (Rysunek 1) jest naturalnie występującym fitoestrogenem należącym do kategorii estrogenów niesteroidowych [3], o licznych działaniach farmakologicznych, takich jak działanie przeciwhemolityczne, przeciwutleniające , orazprzeciwzapalnydziałania [4, 5]. Daidzein można znaleźć w produktach spożywczych pochodzenia sojowego, takich jak preparaty dla niemowląt na bazie soi, mąka sojowa, teksturowane białko sojowe, izolaty białka sojowego, tofu, tempeh i miso. Ponadto mąka sojowa służy do wzbogacania innych mąk, w tym pszenicy, ryżu i kukurydzy. Zawartość daidzeiny w tych produktach jest dość zmienna, tj. ilość daidzeiny wynosi 22 mg w pół szklanki miso, 15 mg w 3 uncjach tempeh, 8 mg w 3 uncjach tofu i 7 mg w szklance mleka sojowego [6]. Struktura chemiczna daidzeiny jest analogiczna do ssaczych estrogenów, co czyni ją obiecującym kandydatem do podwójnego celu poprzez zastępowanie/hamowanie takich hormonów i odpowiadających im receptorów. Dlatego daidzeina może być strategią terapeutyczną dla schorzeń zależnych od estrogenów, takich jak rak piersi [7] i prostaty [8], cukrzyca, osteoporoza i choroby sercowo-naczyniowe (CVD) [9]. Jednak daidzeina ma również inną aktywność biologiczną niezależną od receptora estrogenowego (ER-), na przykład zdolność do zmniejszania uszkodzeń oksydacyjnych, regulowania reakcji immunologicznej [10] i indukowaniaapoptoza, bezpośrednio związane z ich działaniem przeciwnowotworowym [11]. Tak więc takie działania, wraz z minimalnymi cechami toksyczności, sprawiają, że daidzeina jest obiecującym związkiem do projektowania leków. W tym sensie niniejszy przegląd ma na celu dostarczenie dogłębnego przeglądu potencjalnego zastosowania daidzeiny w zapobieganiu lub leczeniu niektórych obciążających schorzeń ludzkiego zdrowia. Po pierwsze, skupiamy się na farmakodynamice zeina i obecnych ograniczeniach jego stosowania. Następnie krótko opisujemy niektóre proponowane mechanizmy działania, a na koniec dokonujemy przeglądu ich wpływu na zdrowie człowieka, pokazując najnowsze badania w tej dziedzinie, a mianowicie skupiając się na jego zdolności do łagodzenia objawów pomenopauzalnych oraz jego potencjalnych właściwościach przeciwnowotworowych i przeciwstarzeniowych.

Farmakodynamika Daidzeina

Daidzeina występuje głównie w soi i wielu niesfermentowanych produktach spożywczych, nie tylko w postaci daidzyny, koniugatu glikozydowego [12, 13], ale także jako acetyloglikozyd i aglikon [14]. Daidzin nie jest bezpośrednio wchłaniany w jelitach, a zamiast tego musi być hydrolizowany do postaci aglikonu daidzeiny [15] przez -glukozydazy w jelicie cienkim [16]. Forma aglikonu jest albo wchłaniana, albo metabolizowana do różnych rodzajów metabolitów przez ludzkie bakterie jelitowe, w tym zeinę dihydrodaidową [15], ekwol i O-desmetyloangolensynę (O-DMA, metabolit nie wykazujący aktywności estrogenowej) (ryc. 2) [17] . Ta biotransformacja jelitowa zachodzi poprzez kilka reakcji, takich jak redukcja, metylacja i demetylacja, hydroksylacja i rozszczepienie pierścienia C [18]. Wchłonięty aglikon jest metabolizowany głównie do pochodnych glukuronidowanych oraz w mniejszym stopniu do koniugatów siarczanowych przez enzymy fazy I i II [19–21]. Następnie metabolity te mogą być dalej metabolizowane w wątrobie lub wydzielane do żółci i poddawane recyklingowi [22]. Ostatecznie zarówno niewchłonięta daidzeina, jak i pochodne żółciowe, które docierają do okrężnicy, ulegają dekoniugacji przez enzymy bakteryjne, a następnie są ponownie wchłaniane lub metabolizowane [18, 22–25]. Badania nad wchłanianiem, biodostępnością, dystrybucją i wydalaniem daidzeiny są wciąż ograniczone [15, 26, 27], a dotychczas uzyskane dane wskazują na pojawienie się niewielkiego piku w osoczu około 1 godziny po spożyciu, przy wchłanianiu daidzeiny w jelicie cienkim [28]. Większy pik pojawia się po 5-8 h, z recyklingu koniugatów i absorpcji w jelicie grubym. Co ciekawe, daidzeinę można znaleźć w osoczu głównie w postaci sprzężonej, a niewielką część w postaci aglikonu [29]. Badanie kliniczne wykazało, że przyjmowanie daidzeiny w postaci glukozydu skutkuje wyższą biodostępnością niż spożywanie postaci aglikonu [30], podczas gdy poprzednie badanie wykazało przeciwne dane [31]. Te kontrowersyjne wyniki można wyjaśnić różnicami w rodzajuglikozydylub wpływ innych izoflawonów na ich metabolizm [32]. Niezależnie od tych badań wydaje się, że daidzeina osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 7 godzin po spożyciu [33], co wydaje się być bezpośrednio związane ze złożonym procesem jej wchłaniania. Wreszcie, badanie przeprowadzone przez Setchell et al. [33] zasugerowali, że prawie cała daidzeina jest szybko wchłaniana i metabolizowana, ponieważ wydalanie z kałem i moczem było minimalne, chociaż do 30 procent spożycia daidzeiny można odzyskać w moczu. Jeśli chodzi o aktywność biologiczną daidzeiny, jak również innych izoflawonów, jest ona w dużym stopniu zależna od ich biotransformacji i stwierdzono ogromne różnice w metabolizmie daidzeiny między ludźmi, szczurami i myszami, co sugeruje, że nie wszystkie badania naukowe dotyczące daidzeiny i jej skutków Medycyna i długowieczność komórkowa.

można ekstrapolować na ludzi. U ludzi glukuronidy są głównymi metabolitami fazy II w osoczu, a udział daidzeiny w osoczu i innych aglikonów (0.5-1,3%) jest znacząco niski w porównaniu z innymi zwierzętami [21]. Opisano kilka czynników, takich jak wiek, płeć lub dieta, które wpływają na biodostępność izoflawonów u ludzi. Na przykład głównym źródłem izoflawonów wśród populacji azjatyckiej są fermentowane produkty sojowe, które zawierają izoflawony w postaci aglikonów i mogą być bezpośrednio przyswajalne. Z kolei w diecie zachodniej głównym źródłem jest gotowana soja, mleko sojowe oraz białka roślinne, które zawierają formę glukozydową [34]. Co ciekawe, zwiększone spożycie daidzeiny lub jej przedłużone spożywanie wydaje się nie zmieniać jej biodostępności ani farmakokinetyki (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting i [3]). Innym ważnym czynnikiem determinującym biodostępność daidzeiny są różne stosowane matryce pokarmowe [26, 35]. Studium Cas i in. [36] wykazali, że wchłanianie daidzeiny jest szybsze w przypadku spożywania mleka sojowego z koniugatami glukozydów niż stałego pokarmu sojowego, ze znaczącą różnicą wynoszącą 2 godziny. Inne badanie wykazało, że nierozpuszczalny błonnik, taki jak inulina, może zwiększać wchłanianie daidzeiny [37, 38], częściowo z powodu stymulacji wzrostu bakterii [9]. Istnieje jednak kluczowy aspekt metabolizmu daidzeiny, który należy wziąć pod uwagę, badając jego potencjalne korzyści. Poziomy w osoczu nie korelują dobrze ze stężeniem, które może skutecznie dotrzeć do różnych tkanek. W rzeczywistości oznaczanie ilościowe izoflawonów i ich pochodnych w tkankach ludzkich zwykle nie jest określone i może się znacznie różnić [24]. Na przykład u ludzi poziomy ekwolu wahają się od 22 do 36 nmol/kg w tkance tłuszczowej piersi i 456-559 nmol/kg w tkance gruczołowej [23, 39]. Te złożone właściwości farmakokinetyczne daidzeiny, wraz z ich nierozpuszczalnością w wodzie i oleju, zablokowały ich zastosowanie jako bardzo powszechnego związku w medycynie lub jako nutraceutyka. W związku z tym opracowano kilka strategii zwiększania biodostępności daidzeiny, w tym preparaty emulgujące lub kapsułkowanie z cyklodekstrynami [9]. Na przykład Peng i in. [40] zaprojektowali pochodne rozpuszczalne w tłuszczach poprzez estryfikację kwasem sulfonowym i stwierdzili, że są one w stanie poprawić zarówno pobieranie komórek daidzeiny, jak i jej aktywność biologiczną. Kilka technik modyfikacji związków naturalnych jest opracowywanych i omawianych w innych pracach przeglądowych [41, 42]. Equol (4′,7-izoflflawandiol) to metabolit daidzeiny, który wykazuje najsilniejszą aktywność biologiczną. Tylko niewielki procent światowej populacji może metabolizować daidzeinę do ekwolu przez bakterie jelitowe [43]. Nieproducenci ekwolu, których częstość występowania u ludzi wynosi od 80 do 90%, przekształcają dużą część daidzeiny w O-DMA [18]. Equol i O-DMA są prawdopodobnie wytwarzane przez różne taksony bakteryjne. Lu i Anderson [44] udokumentowali, że tylko 30 procent ich badanej populacji wykazywało koniugaty ekwolu w moczu po podaniu soi i nie zgłoszono żadnych różnic dotyczących rodzaju diety. Co więcej, przedłużone spożycie soi doprowadziło do zdolności do produkcji ekwolu u niewielkiej części kobiet, które nie produkowały ekwolu. W związku z tym niektórymi znanymi czynnikami ograniczającymi zdolność do wytwarzania ekwolu są nawyki etniczne i żywieniowe [18]. Na przykład do 50-70 procent populacji azjatyckiej to równorzędni producenci, w porównaniu z zaledwie 20-30 procentem osób z Zachodu [45]. Brown i in. [46] zasugerowali, że zdolność do wytwarzania ekwolu rozwija się w pierwszych latach życia i wydaje się być związana ze składem diety we wczesnych latach, ponieważ zaobserwowali, że niemowlęta karmione piersią wykazywały najniższy odsetek producentów ekwolu. Niektóre inne badania próbowały poprawić produkcję ekwolu poprzez modyfikację nawyków żywieniowych. Na przykład Kruger i in. [47] przeanalizowali efekty suplementacji izoflawonów z owocami kiwi, spodziewając się poprawy produkcji ekwolu. Co zaskakujące, suplementacja kiwi nie miała wpływu na produkcję ekwolu i w rzeczywistości osłabiła wpływ suplementacji izoflawonu na obniżenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) u kobiet po menopauzie. Suplementacja fruktooligosacharydami również nie zwiększyła produkcji ekwolu u japońskich kobiet po menopauzie [48]. Jak dotąd większość szczepów bakteryjnych wytwarzających ekwol należy do rodziny Coriobacteriaceae i należą do nich Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola oraz Slackia isofflavoniconvertens i Slackia equolifaciens. Zidentyfikowano również inne szczepy wytwarzające ekwol, a mianowicie gatunki Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus i Proteus [18]. Zaangażowanie mikroflory jelitowej w metabolizm daidzeiny podkreśla znaczenie analizy, w jaki sposób dieta, a konkretnie, w jaki sposób produkty sojowe mogą wpływać na równowagę takich mikroorganizmów, oraz zrozumienie czynników wyzwalających różnice indywidualne [43]. Na przykład niedawne badanie wykazało, że podawanie izoflawonu nie zmieniało liczby kopii gatunków Coriobacteriaceae w kale niezależnie od diety [18]. Iino i in. [49] donoszą, że spożycie daidzeiny wzrastało wraz z wiekiem, podobnie jak zdolność do wytwarzania ekwolu. Co ciekawe, zarówno producenci, jak i nieproducenci ekwolu posiadali bakterie wytwarzające ekwol, chociaż względna liczebność 2 gatunków, a mianowicie A. related i S. isoflflavoniconvertens, była znacznie wyższa u producentów ekwolu.

Działania farmakologiczne Daidzeina: nacisk na dowody kliniczne

Dane epidemiologiczne sugerują, że spożywanie izoflawonu może przynosić korzyści zdrowotne i zmniejszać ryzyko niektórych chorób związanych z wiekiem, w tym osteoporozy, CVD i kilku rodzajów nowotworów, a także zmniejszać objawy związane z menopauzą [18]. W Tabeli 1 wznawia się różne badania na ludziach donoszące o wpływie daidzeiny lub izoflawonów na kilka zaburzeń.

W populacji azjatyckiej, z przewagą produktów sojowych w diecie, spożycie izoflawonu może wynosić do 50 mg/dobę, podczas gdy w krajach zachodnich jest to mniej niż 2 mg, choć może być wyższe u kobiet w okresie menopauzy [109]. Jako fitoestrogen daidzeina może wywoływać swoje działanie poprzez interakcję z ER, ponieważ wykazuje silne podobieństwo do 17- -estradiolu (E2), głównego żeńskiego hormonu płciowego. Opisano dwa podtypy ER, a mianowicie ER i ER , o różnym rozmieszczeniu tkankowym i powinowactwie wiązania ligandów. ER występuje głównie w tkankach piersi i macicy i jest związany z większą proliferacją komórek. Z drugiej strony, ER jest dominującą izoformą w mózgu, kościach i naczyniach krwionośnych i jest związana z różnicowaniem komórek. Tak więc, aby ocenić całkowity wpływ daidzeiny lub jakiegokolwiek innego fitoestrogenu, należy wziąć pod uwagę stosunek ER/ER, ponieważ odpowiedź komórkowa może znacznie różnić się w zależności od tkanki [110, 111]. Zarówno daidzeina, jak i ekwol są agonistami ER i ER, z wyższym powinowactwem do tego ostatniego i mogą zakłócać ich szlak sygnałowy. Opisano jednak inne niezależne od ER mechanizmy sygnalizacji, w tym regulację kinazy białkowej, hamowanie enzymatyczne, modulację czynnika wzrostu, aktywność antyoksydacyjną czy zmiany epigenetyczne [111]. 3.1. Daidzein i alergie. Chociaż wiadomo, że estrogeny regulują odpowiedź immunologiczną, badania epidemiologiczne oceniające związek między izoflawonami w diecie a zaburzeniami alergicznymi są nadal ograniczone. Miyake i in. [50] zasugerowali, że spożywanie soi i daidzeina mogą zmniejszać alergiczny nieżyt nosa u japońskich kobiet, chociaż nie zaobserwowano efektu dawka-odpowiedź. Z drugiej strony inne produkty, takie jak tofu lub fermentowana soja, nie wykazywały żadnej różnicy w częstości występowania alergicznego nieżytu nosa. Należy jednak wziąć pod uwagę, że soja jest silnym alergenem pokarmowym, dlatego jej spożywanie może przynieść efekt przeciwny do zamierzonego w przypadku zaburzeń alergicznych. Smith i in. [51] oceniali suplementację izoflawonu sojowego u słabo kontrolowanych pacjentów z astmą i nie stwierdzili różnic w czynności płuc między pacjentami z grupy kontrolnej a pacjentami z suplementacją izoflawonu. 3.2. Wpływ Daidzein na osteoporozę i objawy menopauzy. Osteoporoza występuje często u kobiet w okresie menopauzy, ponieważ estrogeny regulują metabolizm kości i ostatecznie zapobiegają utracie masy kostnej. Zatem redukcja estrogenów wiąże się z wyższym ryzykiem osteoporozy, a jako rozwiązanie zmniejszające to ryzyko zaproponowano hormonalną terapię zastępczą [112]. W związku z tym zbadano również izoflawony sojowe w celu zapobiegania osteoporozie. Rzeczywiście, suplementacja izoflawonu przez 4 i 6 miesięcy w Medycynie Utleniającej i Długowieczności Komórkowej.

Cistanche przeciw zmęczeniu

kobiety po menopauzie skutkowały zwiększeniem gęstości kości oraz poprawą biomarkerów resorpcji i tworzenia kości [52, 53]. Abdi i in. [57] stwierdzili w swoim przeglądzie systematycznym, że izoflawony mogą poprawiać zdrowie kości i zapobiegać utracie gęstości mineralnej u kobiet w okresie menopauzy. Estrogeny wywierają również bezpośredni wpływ na homeostazę wapnia poprzez mechanizmy niezależne od ER. W rzeczywistości opisano korelację między poziomem estradiolu i wapnia i odwrotnie skorelowano ze złamaniami związanymi z osteoporozą u ludzi [113]. Ostatnio Lu i in. [54] nie wykazali zmian poziomu wapnia w surowicy przy przyjmowaniu tabletek izoflawonu zawierających 60 mg genisteiny i daidzeiny, 5 dni w tygodniu przez 2 lata. Zaproponowano jednak potencjalny związek między wydalaniem daidzeiny z moczem a stężeniami wapnia i chlorków w surowicy. Pawłowski i in. [55] wykazali, że leczenie łączną dawką 105,23 mg izoflawonów/dobę, w tym genisteiny, daidzeiny i glicyteiny, prowadziło do zwiększenia retencji wapnia w kościach, chociaż nie odnotowano różnic, gdy porównano producentów i nieproducentów ekwolu. Z drugiej strony Nayeem i in. [56] stwierdzili korelację między poziomem izoflawonu w moczu a obniżoną gęstością mineralną u kobiet z niskim poziomem wapnia. W kilku badaniach przeanalizowano wpływ daidzeiny i ekwolu na zmniejszenie objawów menopauzy u kobiet, takich jak uderzenia gorąca oraz ból mięśni i stawów [2, 58]. Suplementacja 10 mg ekolu 3 razy dziennie zmniejszyła objawy, takie jak lęk, depresja i zmęczenie u kobiet po menopauzie [59]. Inne badania wykazały również poprawę niektórych objawów, w tym częstotliwości uderzeń gorąca, sztywności mięśni, pocenia się i czynności nerek [58, 60, 63]. Co ciekawe, w kilku badaniach kobiety produkujące equol wykazały zmniejszenie poziomu lęku [59] i uderzeń gorąca, a także pocenia się i zmęczenia [61] i intensywności uderzeń gorąca [62] w porównaniu z kobietami, które nie produkują equol. Jednak inne badania nie wykazały korzyści ze stosowania daidzeiny lub izoflawonu w redukcji objawów menopauzy [64]. Aby rozwiązać te kontrowersje, przeprowadzono kilka metaanaliz. Chen i in. [65] nie wykazali dowodów na poprawę w Indeksie Kuppermana, kwestionariuszu dotyczącym objawów menopauzy, u kobiet leczonych fitoestrogenami. Jednak na podstawie uzyskanych danych autorzy wykazali, że fitoestrogeny wydają się zmniejszać częstotliwość uderzeń gorąca bez wyraźnych skutków ubocznych. Inna metaanaliza wykazała takie zmniejszenie uderzeń gorąca z użyciem izoflawonów, a także inne korzystne działanie na zdrowie naczyń, chociaż nie były one w stanie złagodzić objawów układu moczowo-płciowego [66]. Tak więc, wzięte razem, takie kontrowersyjne wyniki dotyczące potencjalnego wpływu daidzeiny i innych izoflawonów są prawdopodobnie spowodowane brakiem standardowego protokołu leczenia, ponieważ stosuje się różne dawki, okresy badań, skład suplementów i metody określania wyników. Innym proponowanym powodem tej rozbieżności w wynikach jest to, że w większości badań nie udaje się odróżnić producentów ekwolu od nieproducentów i określić poziomów wolnego, niesprzężonego ekwolu, który jest przypuszczalnie głównym efektorem [114]. 3.3. Daidzein i rak. Wskaźniki zachorowalności i śmiertelności nowotworów hormonozależnych, takich jak rak piersi, prostaty i jajnika, są znacznie niższe w Azji w porównaniu z krajami zachodnimi. Fakt ten przypisuje się wyższemu spożyciu izoflawonu sojowego w populacji azjatyckiej, co zwiększyło zainteresowanie izoflawonami sojowymi zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu tego typu nowotworów [115]. Jednak niektóre problemy nie zostały jeszcze rozwiązane, takie jak biodostępność tych związków w tkance docelowej. Większość badań wykazuje podwójny wpływ izoflawonów na raka w zależności od ich stężenia. W związku z tym należy określić dystrybucję i stężenie w tkankach, aby zrozumieć, czy daidzeina lub inne związki mogą mieć korzystny lub szkodliwy wpływ na raka [116]. Na przykład Bolca i in. [23] przeanalizowali stężenie izoflawonów w prawidłowej tkance piersi po interwencji dietetycznej zwiększającej spożycie izoflawonów i odkryli, że izoflawony mogą osiągać znaczące poziomy w piersi, aby wywołać korzystny efekt. W kilku badaniach in vitro opisano działanie przeciwnowotworowe daidzeiny w różnych typach nowotworów [117–121]. Wśród opisanych mechanizmów stwierdzono, że daidzeina indukuje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego w linii komórkowej raka jajnika SKOV3 [122] lub indukuje zmiany epigenetyczne in vivo [123]. Co więcej, daidzeina może modulować ekspresję długiego niekodującego RNA (lncRNA) w niektórych typach nowotworów, ponieważ doniesiono, że kilka izoflawonów jest ukierunkowanych na te cząsteczki [124]. Wpływ soi na karcynogenezę piersi został szeroko oceniony. Metaanaliza przeprowadzona przez Chi i in. [81] wykazali, że izoflawony sojowe mogą być związane z mniejszą zachorowalnością na raka piersi, a pacjentki z ER-ujemnym rakiem piersi mogą odnieść korzyści z suplementacji izoflawonami. Spadek nawrotów raka piersi opisano zarówno w przypadku spożycia soi [67], jak i suplementacji daidzeiną [68] u kobiet po menopauzie. Co ciekawe, spożycie soi było również powiązane ze spadkiem Tabela 1: Ciąg dalszy. Aktywność farmakologiczna Rodzaj badania Dawka/rodzaj leczenia Wyniki Piśmiennictwo Brak korzystnego wpływu na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę RCT 50 mg daidzeiny/dobę, 12, 24 tygodnie Brak korzystnego wpływu na kontrolę glikemii lub wrażliwość na insulinę u chorych na cukrzycę [107] RCT 10 mg ekwolu /dzień, 12 tygodni Możliwa poprawa kontroli glikemii u pacjentów z nadwagą [108] CT: badanie kliniczne; LDL: lipoproteina o małej gęstości; RCT: randomizowane, kontrolowane badanie; SR: przegląd systematyczny; TC: całkowity cholesterol; TG: trójglicerydy. 7 Medycyna Oksydacyjna i Długowieczność Komórkowa Ekspresja HER2/neu i PCNA w nowotworach, bezpośrednio związana z bardziej proliferacyjnym, złośliwym fenotypem nowotworu [125]. Z drugiej strony Shike i in. [71] opisali sygnaturę genową związaną z wyższą proliferacją komórek u kobiet z rakiem piersi przy suplementacji białka sojowego, ostrzegając przed możliwymi odwrotnymi do zamierzonych skutkami suplementacji soi u chorych na raka piersi. Niemniej jednak American Association for Cancer Research zaleca spożywanie soi u kobiet, w tym u kobiet z rozpoznaniem raka piersi [2]. W metaanalizie izoflawony wykazały nieistotny związek ze zmniejszonym ryzykiem raka piersi, jak również z poszczególnymi związkami, takimi jak genisteina, daidzeina i glicyteina [69]. Spożycie izoflawonu sojowego wiąże się również ze zmniejszonym ryzykiem raka endometrium [77, 78] i jajnika [79, 80]. Jednak inne badania nie wykazały wpływu podawania soi na zdrowie endometrium i raka [72, 73]. W niedawnym przeglądzie z metaanalizą autorzy sugerowali, że fitoestrogeny mogą odgrywać rolę w raku piersi, chociaż w przypadku innych nowotworów dowody są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć taki wniosek [70]. Częstość występowania i śmiertelność raka prostaty są znacznie wyższe wśród mężczyzn z Ameryki Północnej i Europy w porównaniu z mężczyznami z Azji. Różnicę tę przypisuje się po części zdolności do wytwarzania ekwolu, która jest znacznie wyższa wśród populacji azjatyckiej [82]. W niektórych badaniach opisano niższe ryzyko raka prostaty przy przyjmowaniu izoflawonu sojowego, chociaż nie zaobserwowano zmian w poziomach antygenu swoistego dla prostaty (PSA) podczas krótkotrwałego leczenia [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang i in. [84] stwierdzili, że podczas gdy całkowite izoflawony i ekwol nie są skorelowane z ryzykiem raka prostaty, daidzeina i inne izoflawony mogą zmniejszać ryzyko rozwoju tego typu raka. Dane epidemiologiczne sugerują, że spożycie soi może przynieść korzyści w przypadku innych rodzajów raka. Na przykład podawanie fitoestrogenów może wiązać się z niższym ryzykiem raka jelita grubego [85, 86]. Opisano, że fitoestrogeny zwiększają ekspresję ER w prawidłowej błonie śluzowej okrężnicy u ludzi [129], co może wyjaśniać ochronę przed tym typem raka. Ponieważ jednak spożycie soi jest zwykle związane ze zdrowszymi wyborami żywieniowymi, to zmniejszenie ryzyka może nie być całkowicie spowodowane daidzeiną i innymi składnikami soi. Co ciekawe, Jiang i in. [34] stwierdzili, że tylko w badaniu kliniczno-kontrolnym, a nie w badaniach kohortowych, wydaje się, że podawanie izoflawonu zmniejsza ryzyko raka jelita grubego. 3.4. Daidzein i choroby układu krążenia. W modelach zwierzęcych daidzeina była w stanie zmniejszyć agregację płytek krwi i produkcję tlenku azotu, co sugeruje działanie kardioprotekcyjne [130]. W związku z tym doniesiono, że daidzeina zakłóca szlak ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS), powodując obniżenie poziomu tego enzymu (ryc. 3) [131]. Pierwsze doniesienia o korzystnym wpływie produktów sojowych na zdrowie układu krążenia pojawiły się ponad dwie dekady temu, a metaanaliza wykazała, że ​​spożycie białka sojowego obniżyło poziom cholesterolu całkowitego (TC) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-) [93]. Stwierdzono, że izoflawony poprawiają funkcję śródbłonka i ograniczają progresję miażdżycy [92], a także obniżają ciśnienie krwi, poprawiają profil lipidowy oraz zmniejszają stres oksydacyjny i stan zapalny [132]. Podawanie daidzeiny obniżyło jedynie poziom triglicerydów (TG) i kwasu moczowego w surowicy, podczas gdy reszta profilu lipidowego i glukozy pozostała niezmieniona. Co ciekawe, uczestnicy z określonym genotypem ER byli tymi, którzy najbardziej skorzystali z tej interwencji [43]. Ponadto ekwol wykazał potencjał jako środek przeciwmiażdżycowy i może zapobiegać chorobie wieńcowej [45]. Kontrowersyjne wyniki zostały opisane w badaniach epidemiologicznych analizujących wpływ izoflawonów na chorobę wieńcową serca. Shanghai Women's Health Study [87] i japońskie badanie kohortowe [88] wykazały odwrotną korelację między chorobami serca a spożyciem soi w diecie, podczas gdy Singapore Chinese Health Study [89] i European Prospective study Into Cancer and Nutrition [90] wykazały brak skojarzenia. Zhang i in. [91] opisali istotną odwrotną korelację między chorobami wieńcowymi serca a ekwolem, ale nie stwierdzono żadnego wpływu na izoflawony sojowe ani ich metabolity. Z drugiej strony inny raport sugerował, że korzyści dla zdrowia układu sercowo-naczyniowego są widoczne tylko u producentów ekwolu po 6 miesiącach suplementacji soi, ale nie przy użyciu oczyszczonej daidzeiny [63]. Wreszcie metaanaliza przeprowadzona przez Glisic et al. [94] przeanalizowali wpływ fitoestrogenu na masę ciała i skład ciała u kobiet po menopauzie. Podawanie fitoestrogenu nie spowodowało żadnych zmian w tych parametrach, chociaż uczestnicy z wcześniej istniejącymi schorzeniami, takimi jak cukrzyca lub hiperlipidemia, odnotowali wzrost masy ciała. Ponadto daidzeina może mieć niekorzystny wpływ na skład ciała. Miller i in. [133] zasugerowali, że mikrobiota jelitowa może wpływać na występowanie otyłości, ponieważ donosili, że zarówno kobiety w okresie okołomenopauzalnym, jak i pomenopauzalnym, które nie wytwarzały metabolitu O DMA, wykazywały wyższe wskaźniki nadwagi i otyłości. 3.5. Wpływ Daidzein na starzenie się i czynności poznawcze. Starzenie się zwykle wiąże się ze spadkiem masy i siły mięśni. Thomson i in. [95] przeanalizowali wpływ spożycia soi na odporność na trening u osób starszych. Co ciekawe, poinformowali, że uczestnicy suplementacji białka sojowego nie zyskali tak dużej siły mięśniowej w porównaniu z dorosłymi, którzy regularnie spożywali białko lub białko mleczne. Z drugiej strony Orsatti i in. [96] odnotowali znaczny wzrost siły mięśni po 16 tygodniach treningu oporowego i suplementacji soi u kobiet po menopauzie. Inną cechą charakterystyczną starzenia się jest łagodny spadek funkcji poznawczych w zakresie uczenia się, pamięci i percepcji. Zapadalność na choroby neurodegeneracyjne i otępienie również gwałtownie rośnie wśród osób starszych. Niektóre badania proponowały terapię estrogenową jako leczenie poprawiające pamięć i zapobiegające chorobie Alzheimera u kobiet po menopauzie [134]. Podobnie podawanie izoflawonu może również poprawić funkcje poznawcze i pamięć [97–100]. Jednakże, chociaż u myszy opisano działanie ochronne przeciwko chorobie Alzheimera [135], po:

analiza efektów suplementacji izoflawonu u pacjentów z chorobą Alzheimera, Gleason et al. [101] doszli do wniosku, że nie ma znaczących korzyści. Ostatnio Hernandez i in. [136] oraz Schneider i in. [102] testowali PhytoSERM przez 12 tygodni u kobiet w okresie okołomenopauzalnym, mieszankę składającą się z genisteiny, daidzeiny i ekwolu. Przy dziennej dawce 50 mg uczestniczki deklarowały zmniejszenie objawów menopauzy i poprawę funkcji poznawczych, bez związanych z tym skutków ubocznych. W związku z tym wciąż trwają kolejne badania zwiększające liczbę uczestników i analizujące wpływ PhytoSERM na spadek funkcji poznawczych. 3.6. Wpływ Daidzein na czynność tarczycy. Daidzeina i inne izoflawony są znanymi inhibitorami enzymów i teoretycznie mogą wpływać na czynność tarczycy, ponieważ hamują peroksydazę tarczycową. Jednak w kilku badaniach mierzono czynność tarczycy i nie stwierdzono specjalnego wpływu izoflawonów [103, 137]. Sosvorová i in. [104] potwierdzili, że zarówno genisteina, jak i daidzeina są celami peroksydazy tarczycowej przez wykrycie jodowanych pochodnych tych izoflawonów w ludzkim moczu, chociaż nie opisano żadnego wpływu na poziomy wolnych hormonów tarczycy. Tak więc nie ma dowodów na to, że spożywanie daidzeiny może być szkodliwe dla zaburzeń tarczycy. 3.7. Daidzein i cukrzyca. izoflawony badano również pod kątem leczenia cukrzycy. Co ciekawe, związki te mają zdolność modulowania mikroflory jelitowej, która jest zmieniona w cukrzycy, a ich potencjalne zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu tej choroby jest obecnie analizowane [138]. Niektóre badania sugerują, że daidzeina może poprawiać metabolizm glukozy i lipidów, regulując glikemię i poziomy TC w modelach zwierzęcych [139, 140] oraz zwiększając aktywność transportera GLUT4 poprzez aktywację AMPK [141]. Ponadto wykrycie ekwolu w moczu powiązano ze zmniejszeniem częstości występowania cukrzycy typu 2 w populacji chińskiej [105]. Jednak Gobert i in. [106] donieśli, że izoflawony nie miały istotnego wpływu na kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, a Ye i in. [107] stwierdzili, że daidzeina nie poprawiła ani wrażliwości na insulinę, ani glikemii po 6 miesiącach leczenia. Niemniej jednak kontrola masy ciała może być pomocna w leczeniu cukrzycy. Pod tym względem izoflawony wykazały potencjał zmniejszania akumulacji tłuszczu i poprawy insulinooporności u zwierząt [2, 142, 143]. Podobnie izoflawony mogą pomóc w utracie wagi u ludzi [2, 108, 144], ponieważ związki te wykazują wyższy potencjał lipolityczny [145]. Różne aktywności biologiczne daidzeiny przedstawiono na rycinie 3. 3.8. Metabolity soi i pochodne soi u dzieci. Zdjęcia estrogeny mogą teoretycznie zakłócać sygnalizację ER w rozwijającym się mózgu dzieci lub powodować dysbiozę jelit, chociaż wyniki te są kontrowersyjne [146]. Preparaty na bazie soi są często stosowane u niemowląt w pewnych okolicznościach, takich jak alergia i nietolerancja mleka, nietolerancja laktozy lub galaktozemia. Vandenplas i in. [147] ocenili bezpieczeństwo tych mieszanek i stwierdzili, że chociaż poziomy genisteiny i daidzeiny były wyższe u niemowląt karmionych mieszanką, nie znaleziono żadnych szkodliwych skutków dotyczących wzrostu antropometrycznego, odporności, funkcji poznawczych lub funkcji endokrynologicznych.

Wnioski i perspektywy na przyszłość

Jak wspomniano wcześniej, daidzeina ma silne działanie przeciwutleniające i estrogenne, co doprowadziło do dużego zainteresowania opracowaniem żywności funkcjonalnej zawierającej ten związek. U dorosłych daidzeina i inne fitoestrogeny są dobrze tolerowane i mają niski poziom toksyczności, podczas gdy u niemowląt pojawiają się doniesienia o ich szkodliwym działaniu. W ostatnich latach nastąpił wzrost spożycia produktów sojowych. Dla lepszego zrozumienia właściwości takich produktów sojowych konieczne byłoby wskazanie, oprócz ilości, rodzaju izoflawonów, które te produkty zawierają. Technologie przetwarzania żywności mogą wpływać zarówno na retencję, jak i dystrybucję różnych izomerów izoflawonu obecnych w produktach sojowych. Zarówno przemiana, jak i/lub utrata niektórych izoflawonów, zwłaszcza genisteiny i daidzeiny, mogą wpływać na właściwości nutraceutyczne tych produktów sojowych. Chociaż wykazano niektóre korzyści płynące z izoflawonów, takich jak daidzeina, skutki uboczne (na przykład potencjalne problemy z płodnością wśród mężczyzn) długotrwałego, wysokiego spożycia tych produktów sojowych wymagają bardziej dogłębnych badań. W rzeczywistości dane z badań klinicznych są sprzeczne, pokazując zarówno negatywny, jak i pozytywny wpływ daidzeiny na zdrowie człowieka. Dlatego właściwa standaryzacja i dokumentacja tych badań klinicznych jest niezbędna do postępu w badaniach nad korzystnym wpływem daidzeiny na zdrowie człowieka. Pomimo możliwości kontrolowania wszystkich niezależnych zmiennych w badaniach klinicznych, zdolność każdej osoby do metabolizowania daidzeiny zależy ściśle od składu mikroflory danej osoby, zdolności tej mikroflory do przyswajania podanej dawki oraz różnej biodostępności daidzeiny, która może wpływać na heterogeniczność danych. W przyszłości zastosowanie genetycznych technik przesiewowych może stanowić ogromny postęp w medycynie spersonalizowanej. Jednym z zastosowań takich technik może być ocena predyspozycji genetycznych danej osoby do metabolizowania daidzeiny, co może początkowo pomóc w wyborze porównywalnych grup do badań klinicznych, a następnie przefiltrowaniu możliwych odbiorców leczenia daidzeiną, w zależności od zdolności danej osoby do metabolizować ten fitoestrogen. Co więcej, spożycie produktów bogatych w soję powinno być monitorowane przez lekarzy, zwłaszcza w przypadkach chorób, w których daidzeina odgrywa zasadniczą rolę, takich jak rak piersi [148].

Bibliografia
[1] D. Prakash i C. Gupta, „Phytopharmaceutical applications of nutraceutical and funkcjonalnej żywności”, w Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer i AM Humayoun, „Zaktualizowany przegląd dietetycznych izoflawonów: odżywianie, przetwarzanie, biodostępność i wpływ na zdrowie człowieka”, „Critical Reviews in Food Science and Nutrition”, tom. 57, nie. 6, s. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, „Potencjalne zagrożenia i korzyści diet bogatych w fitoestrogeny”, International Journal for Vitamin and Nutrition Research, tom. 73, nie. 2, s. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black i A. Coward, „Fitoestrogeny: gdzie teraz jesteśmy?”, British Journal of Nutrition, tom. 79, nie. 5, s. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski i K. Polewski, „Aktywność przeciwutleniająca daidzeiny, naturalnego przeciwutleniacza, a jej właściwości spektroskopowe w rozpuszczalnikach organicznych i liposomach fosfatydylocholiny”, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , tom. 96, nie. 3, s. 242–248, 2009.
[6] Breast Cancer and Environment Research Center, Fitoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy i TT Wang, „Różne skutki dietetycznych fitoestrogenów daidzeiny i ekwolu na komórki ludzkiego raka piersi MCF-7”, European Journal of Cancer, tom. 33, nie. 14, s. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy i D. Bernard-Gallon, „Genisteina i daidzeina: różne efekty molekularne w raku prostaty”, Anticancer Research, tom. 33, nie. 1, s. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago i S. Salomone, „Izoflawony: aktywność estrogenna, efekt biologiczny i biodostępność”, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, tom. 38, nie. 1, s. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei i HA Sampson, „Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez izoflawony soi”, Immunologic Research, tom. 54, nie. 1-3, s. 95-110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak i KN Leung, „Badania nad przeciwnowotworowymi aktywnościami daidzeiny izoflawonu sojowego na mysich komórkach nerwiaka niedojrzałego”, Biomedicine & Pharmacotherapy, tom. 61, nie. 9, s. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová i in., „Ocena dystrybucji aglikonu izoflawonu i glikozydów w roślinach soi i nasionach soi za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z szybką kolumną sprzężoną z detektorem diodowym” Dziennik Chemii Rolno-Spożywczej, obj. 53, nie. 15, s. 5848–5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman i in., „Izoflawony w sprzedaży detalicznej i instytucjonalnych produktach sojowych”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, tom. 47, nie. 7, s. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook i S. Hendrich: „Daidzein jest bardziej biodostępnym izoflawonem mleka sojowego niż genisteina u dorosłych kobiet”, The Journal of Nutrition, tom. 124, nie. 6, pp. 825-832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai i in., „Biodostępność czystych izoflawonów u zdrowych ludzi i analiza komercyjnych suplementów izoflawonu sojowego”, The Journal of Nutrition, tom . 131, nie. 4, s. 1362–1375, 2001.