Abstrakcyjny

Centella Asiatica to etnoleczniczy gatunek zielny, który obficie rośnie w tropikalnych i subtropikalnych regionach Chin, Indii, Azji Południowo-Wschodniej i Afryki. Jest popularnym nutraceutykiem stosowanym w różnych formach zabiegów klinicznych i kosmetycznych. Wyciągi z C. asiatica są szeroko opisywane w tradycyjnej medycynie ajurwedyjskiej i chińskiej w celu poprawy pamięci, zapobiegania deficytom poznawczym i poprawy funkcji mózgu. Głównymi bioaktywnymi składnikami C. asiatica są pentacykliczne glikozydy triterpenoidowe, azjatykozyd i madekasozyd oraz odpowiadające im aglikony, kwas azjatycki i kwas madekasowy. Asiaticoside i madecassoside zostały zidentyfikowane jako związki markerowe C. asiatica w Chińskiej Farmakopei i te związki triterpenowe oferują szeroki zakres właściwości farmakologicznych, w tym neuroprotekcyjne, kardioprotekcyjne, hepatoprotekcyjne, gojenie ran, przeciwzapalne, przeciwutleniające, działanie alergiczne, przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwwłóknieniowe, przeciwbakteryjne, przeciwartretyczne, przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Asiaticoside i madecassoside są również szeroko stosowane w leczeniu nieprawidłowości skórnych, oparzeń, niedokrwienia, wrzodów, astmy, tocznia, łuszczycy i twardziny skóry. Oprócz zastosowań leczniczych, te fitozwiązki są uważane za korzystne kosmetycznie ze względu na ich rolę w przeciwdziałaniu starzeniu się, nawilżaniu skóry, syntezie kolagenu, ochronie przed promieniowaniem UV i leczeniu blizn. Istniejące raporty i badania eksperymentalne dotyczące tych związków w latach 2005-2022 zostały wybiórczo przejrzane w tym artykule, aby zapewnić kompleksowy przegląd licznych zalet terapeutycznych azjatykozydu i madekasozydu oraz ich potencjalnej roli w medycznej przyszłości.

Glikozyd cistanche może również zwiększać aktywność SOD w tkankach serca i wątroby oraz znacznie zmniejszać zawartość lipofuscyny i MDA w każdej tkance, skutecznie wymiatając różne reaktywne rodniki tlenowe (OH-, H₂O₂, itp.) i chroniąc przed uszkodzeniami DNA spowodowanymi przez rodniki OH. Glikozydy fenyloetanoidowe Cistanche mają silne zdolności wymiatania wolnych rodników, wyższą zdolność redukującą niż witamina C, poprawiają aktywność SOD w zawiesinie plemników, zmniejszają zawartość MDA oraz mają pewien wpływ ochronny na funkcję błony plemników. Polisacharydy Cistanche mogą zwiększać aktywność SOD i GSH-Px w erytrocytach i tkankach płuc eksperymentalnie starzejących się myszy wywołaną przez D-galaktozę, a także zmniejszać zawartość MDA i kolagenu w płucach i osoczu oraz zwiększać zawartość elastyny, mają dobry efekt zmiatania DPPH, przedłuża czas niedotlenienia u starzejących się myszy, poprawia aktywność SOD w surowicy i opóźnia fizjologiczną degenerację płuc u doświadczalnie starzejących się myszy Eksperymenty z degeneracją morfologiczną komórek wykazały, że Cistanche ma dobrą zdolność przeciwutleniającą i ma potencjał, aby być lekiem do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze starzeniem się skóry. Jednocześnie echinakozyd w Cistanche ma znaczną zdolność do wychwytywania wolnych rodników DPPH i może wychwytywać reaktywne formy tlenu, zapobiegać degradacji kolagenu wywołanej przez wolne rodniki, a także ma dobry wpływ naprawczy na uszkodzenia anionów wolnych rodników tyminy.

Kliknij Suplement Cistanche Tubulosa

【Więcej informacji: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

SŁOWA KLUCZOWE

asiaticoside, kardioprotekcyjny, Centella asiatica, madecassoside, neuroprotekcyjny, skóra

1. WSTĘP

Centella asiatica (L.) Urban (znana również pod nazwami zwyczajowymi; wąkrota indyjska i gotu kola) to roślina lecznicza należąca do rodziny selerowatych. To wieloletnie, zielne pnącze rośnie na obszarach bagiennych i pochodzi z azjatyckich tropikalnych regionów subkontynentu indyjskiego, Pakistanu, Azji Południowo-Wschodniej, Malezji, Indonezji, niektórych regionów o klimacie umiarkowanym w Chinach, Japonii, Korei i na Tajwanie, a także pasa równikowego Afryki Południowej, Madagaskaru i Ameryki Południowo-Środkowej.1,2 C. asiatica jest bogata w pentacykliczne glikozydy triterpenowe (zwane także saponinami lub centroidami), a skuteczność lecznicza rośliny przypisuje się głównie tym podstawowym aktywnym składnikom, azjatykozydowi i madecassoside (Rysunek 1, pobrany z www.ChemSpider.com), jak również ich odpowiednie aglikony (sapogeniny), kwas azjatycki i kwas madekasowy. Te saponiny triterpenowe są powszechnymi metabolitami wtórnymi roślin, które są syntetyzowane na szlaku izoprenoidowym w celu wytworzenia hydrofobowej struktury triterpenoidowej (aglikonu) zawierającej hydrofilowy łańcuch cukrowy (glikon), który jest odpowiedzialny za aktywność biologiczną saponin.3 Inne związki pochodzące z zioła obejmują kwasy fenolowe, sterydy triterpenowe, olejki eteryczne, flawonoidy, garbniki, fitosterole, witaminy, olejki eteryczne, aminokwasy i cukry. Saponiny i ich aglikony są najbardziej rozpowszechnionymi pentacyklicznymi triterpenoidami w C. asiatica, przy czym asiaticoside i madecassoside stanowią około 8 procent suchej masy ziela.4,5 Madekasozyd zajmuje najwyższe stężenie spośród saponin triterpenowych w większości ekstraktów z C. asiatica.5 Jednak ilość triterpenowych składników C. asiatica zmienia się w zależności od zróżnicowanego pochodzenia geograficznego, genetycznego, środowiskowego i warunków wzrostu.1 Tabela 1 opisuje różne preparaty ekstraktów C. asiatica, których skład obejmuje asiaticoside i madecassoside.

Centella Asiatica jest stosowana w medycynie ajurwedyjskiej w Indiach od prawie 2000 lat, ze znacznym wykorzystaniem jej właściwości neurofarmakologicznych.6 W Ajurwedzie została uznana za jedno z głównych ziół rewitalizujących nerwy i komórki mózgowe i była szeroko stosowana w leczeniu zaburzenia, takie jak depresja. Części C. asiatica uznano za przydatne w chorobach skóry, układu nerwowego i krwi. Chociaż liść był początkowo uznawany za ważny w tradycyjnej farmakopei Indii, wielu współczesnych badaczy opowiadało się za stosowaniem całych roślin, korzeni, gałązek, liści i nasion w medycynie7. Stosowanie tego zioła wywodzi się również z Chin i innych krajach Azji Południowo-Wschodniej, gdzie stosowano je przy gorączce, chorobach skóry i leczeniu chorób związanych z zapaleniem.8,9 W Assam zioło to było tradycyjnie stosowane jako środek przeciwdrobnoustrojowy przeciwko infekcjom jelitowym i innym dolegliwościom jelitowym.10 W połowie XX wieku C. asiatica i jej ekstrakty alkoholowe wykazały pozytywne wyniki w leczeniu trądu w zachodniej medycynie.11

W ciągu ostatnich kilku lat różne zioła lecznicze i związki bioaktywne ekstrahowane ze źródeł roślinnych wykazały właściwości terapeutyczne, które są obecnie szeroko badane pod kątem zastosowania klinicznego. Większość z nich pochodzi z Azji Południowej, Azji Południowo-Wschodniej i Afryki. Wyciągi z gatunków roślin, w tym przedstawicieli rodziny Acanthaceae (Andrographis paniculata12 i Lepidagathis hyalina13), rodzaju Gynura (Compositae),14 Syzygium fruticosum,15 Psychotria calocarp,16 Boerhavia diffusa17 i Molineria capitulate18, między innymi wykazały szereg korzyści etnofarmakologicznych w leczeniu różne dolegliwości. Bakterie fotosyntetyzujące „superfood” Spirulina platensis19 i liście ziela leczniczego Ophiorrhiza rugosa20 to przykłady naturalnych środków przeciwzapalnych, które ostatnio wykazały działanie przeciwbólowe (antynocyceptywne). Fitochemiczna klasa furanokumaryn okazała się szczególnie korzystna w promowaniu szlaków przeciwnowotworowych w białaczkach, glejakach, piersiach, płucach, nerkach, wątrobie, okrężnicy, szyjce macicy, jajnikach i prostacie poprzez regulację kilku związanych z rakiem kaskad sygnalizacji komórkowej.21 Podobnie pochodne kumaryny wykazały silne działanie przeciwnowotworowe, szczególnie w raku prostaty, raku nerkowokomórkowym i białaczce,22 podczas gdy związki bioaktywne, takie jak flawonoidy23 i metabolity warzyw krzyżowych24 z rodziny kapustowatych, wykazały obiecujące wyniki w indukowaniu efektów przeciwnowotworowych w liniach komórkowych raka jelita grubego. Inne związki roślinne, w tym Aglaonema hookerianum25 i alkohol monoterpenoidowy terpineol26, również wykazują właściwości neuroprotekcyjne i są badane pod kątem ich biologicznego działania w łagodzeniu depresji i lęku. Aby poprawić biodostępność kilku środków terapeutycznych ekstrahowanych ze źródeł roślinnych, systemy nanonośników są obecnie badane do użytku medycznego,27 a postępy w takich podejściach do dostarczania leków mogą również radykalnie przynieść korzyści w zastosowaniach klinicznych naturalnych związków, takich jak te.

Obecnie różne wodne i alkoholowe ekstrakty C. asiatica są wykorzystywane do łagodzenia szerokiego zakresu chorób i zaburzeń, przy czym liczne badania in vitro i na zwierzętach potwierdzają działania terapeutyczne w szczególności asiaticoside i madecassoside.

Wśród wielu działań tych dwóch interesujących fitochemikaliów, najczęściej stosowanymi są właściwości neuroprotekcyjne, gojenie się ran i ochrona skóry. Azjatykozyd może łagodzić uszkodzenia neuronów,28 wykazuje działanie przeciwlękowe29 i może zachowywać się jak środek przeciwdepresyjny.30 Madekasozyd i azjatykozyd są zaangażowane w leczenie urazów niedotlenieniowo-niedokrwiennych w mózgu31,32 i są włączane do leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych zaburzenia takie jak choroba Alzheimera i Parkinsona.33,34 Ponadto związki te mają właściwości stymulujące kolagen, nawilżające, gojące blizny i gojące oparzenia,35,36 co powoduje ich popularność zarówno w kontekście klinicznym, jak i kosmetycznym. Potwierdzono również, że te saponiny triterpenowe odgrywają znaczącą rolę w łagodzeniu urazów lub uszkodzeń narządów, tłumieniu stanów zapalnych i stresu oksydacyjnego, ochronie przed infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi i pasożytniczymi, 10,37,38 wykazując działanie chemioterapeutyczne, 39 a także regulując różne funkcje odpornościowe odpowiedzi. Dlatego są silnymi kandydatami do farmakologii opartej na przyrodzie. Ten przegląd opisuje szeroki zakres korzyści farmakologicznych tych fitozwiązków, ilustrując ich potencjał w zastosowaniach klinicznych w kilku chorobach i zaburzeniach (ryc. 2).

2. WŁAŚCIWOŚCI NEUROCHRONNE I PSYCHOAKTYWNE

Zaburzenia neurologiczne były przyczyną około 9·0 milionów zgonów na całym świecie w 2016 r. (w tym osób niepełnosprawnych). Gwałtowne globalne obciążenie tymi chorobami przez starzejące się populacje stanowi coraz większe wyzwanie w leczeniu i rehabilitacji, co wymaga skutecznego rozwoju leków i strategii terapeutycznych.40 Najszerzej zbadane korzyści lecznicze azjatykozydu i madekasozydu to ich właściwości neuroterapeutyczne. Uważa się, że te dwa aktywne związki wyekstrahowane z C. asiatica chronią mózg przed zaburzeniami neurodegeneracyjnymi i deficytami poznawczymi, poprawiają pamięć i uczenie się, łagodzą objawy depresji i lęku oraz wykazują ogólną ochronę centralnego układu nerwowego.

Aby być skutecznym klinicznie, podawane leki neuroterapeutyczne muszą przekraczać barierę krew-mózg (BBB). Bariera krew-mózg (BBB) ​​to ciągła błona śródbłonka w obrębie mikronaczyń mózgowych, gdzie komórki śródbłonka mózgu są uszczelnione ścisłymi połączeniami, charakteryzującymi się niską przepuszczalnością parakomórkową i transkomórkową.41 Zachowuje się jak złożony, regulacyjny interfejs, który jest połączony z reszta ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i tkanki obwodowe; dynamicznie dopasowuje się do potrzeb OUN, reaguje na zmiany fizjologiczne41 i kontroluje wymianę między krwią a tkanką mózgową w celu utrzymania homeostazy mózgu oraz zablokowania wnikania substancji toksycznych42–44.

Zakłócenie BBB jest zaangażowane w patofizjologię różnych chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera (AD)45 oraz urazowe uszkodzenia mózgu i rdzenia kręgowego.46 Leczenie chorób OUN wymaga środków terapeutycznych, które mogą przenikać i wystarczająco oddziaływać z BBB. Wiele środków farmaceutycznych jest nieskutecznych w leczeniu zaburzeń neurologicznych, ponieważ nie przenikają przez BBB, a nie dlatego, że mają niewystarczającą siłę działania.47 Ogranicza to korzyści medyczne wynikające z kilku rodzajów dostarczania leków do OUN.48,49 Badanie przeprowadzone przez Hanapi, Nur Aziah i in. zbadali stopień przenikania BBB przez związki C. asiatica przy użyciu pierwotnych komórek śródbłonka mózgu świni (PBEC) jako modelu. Eksperyment wykazał wyjątkowo wysoką zdolność badanych fitozwiązków do przekraczania bariery BBB, przy czym największą przenikalność wykazał azjatykozyd, a następnie madekasozyd. Warto zauważyć, że związki wykazywały również wyższe wartości współczynnika przepuszczalności niż donepezil, lek powszechnie stosowany w AD.43

Złożoność błony BBB zapewnia możliwe drogi manifestacji choroby, jak również szeroki zakres podejść do dostarczania leków. Zakłócenie BBB było wielokrotnie podejmowane jako strategia podawania leków. Jednak techniki, które zakłócają nienaruszony BBB w celu dostarczenia docelowego leku, wymagają skrupulatnego monitorowania, ponieważ proces ten może jednocześnie umożliwić wejście toksycznych krążących substancji i drobnoustrojów chorobotwórczych do tkanki mózgowej, która jest normalnie osłonięta przez BBB.42 Inne konsekwencje BBB uszkodzenie i utrata integralności obejmują zmniejszony przepływ krwi w mózgu, upośledzoną odpowiedź hemodynamiczną, rozregulowany przepływ molekularny i jonowy, upośledzoną funkcję transportera i wyciek białek osocza, co może prowadzić do wielu ścieżek powikłań obejmujących dysfunkcję neuronów, zapalenie nerwów i neurodegenerację.50 W tym samym badaniu z wykorzystaniem pierwotnych komórek śródbłonka mózgu świni, azjatykozyd i madekasozyd okazały się skuteczne w przekraczaniu BBB z dużą szybkością bez wywierania jakichkolwiek efektów toksycznych i przy jednoczesnym zachowaniu integralności ścisłego połączenia BBB, co czyni je pożądanymi neuroterapeutykami.

2.1 Choroby neurodegeneracyjne

Postępujące, wyniszczające stany, które powodują ostateczną degradację komórek nerwowych, są klasyfikowane jako choroby neurodegeneracyjne. Najszerzej badane neuroprotekcyjne zastosowania azjatykozydu i madekasozydu to ich działanie immunomodulujące na AD i chorobę Parkinsona (PD). Obie choroby mają charakter postępujący i obejmują utratę neuronów oraz uszkodzenie obwodów neuronalnych. Patogenezę AD rozpoznaje się głównie na podstawie zewnątrzkomórkowych agregatów peptydów amyloidu (A) i tworzenia się wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych.51 U większości pacjentów z AD diagnozuje się na etapie, w którym już rozwinęły się zmiany neuropatologiczne, co skutkuje pogorszeniem funkcji poznawczych i trudnościami z pamięcią.52 Osoby dotknięte chorobą przez chP cierpią na poważną degenerację sieci neuronalnej przenoszącej dopaminę w śródmózgowiu, powodując poważne uszkodzenie motorycznych obszarów kory mózgowej, zanim napotkają wyniszczające nieprawidłowości ruchowe, takie jak upośledzenie chodu, drżenie spoczynkowe i słaba koordynacja.53

Związane z wiekiem zmiany w mikrośrodowisku mózgu stopniowo prowadziły do ​​zwiększonej przepuszczalności i nieszczelności BBB, degeneracji neuronów, produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) i stanu zapalnego.54-56 Stres oksydacyjny jest wyzwalany przez stan braku równowagi między ROS (cząsteczkami reaktywnymi chemicznie) takie jak nadtlenek wodoru (H2O2) i rodniki hydroksylowe (OH· )) oraz przeciwutleniacze. Nadmierna akumulacja RFT lub obniżony poziom przeciwutleniaczy może bezpośrednio hamować neuronalną aktywność synaptyczną i przewodnictwo nerwowe.8,57 Stres oksydacyjny jest związany z kilkoma stanami zapalnymi i zwyrodnieniowymi i jest znaczącym biomarkerem wspólnym dla patofizjologii zarówno AD, jak i PD.55,58

Udowodniono, że związki triterpenowe otrzymane z wodnych lub etanolowych ekstraktów C. asiatica, które obejmują głównie kwas azjatycki, azjatykozyd i madekasozyd, wykazują wysoki poziom zdolności wychwytywania wolnych rodników i silny potencjał redukujący. Zagregowane wytwarzanie ROS indukowane przez A i późniejsza neurotoksyczność mają kluczowe znaczenie dla patogenezy AD; podawanie ekstraktów C. asiatica do komórek guza chromochłonnego PC12 i ludzkich komórek nerwiaka niedojrzałego IMR32 niosących stres oksydacyjny wywołany przez A spowodowało ogólną aktywność przeciwutleniającą. Mechanizm tego działania polega na modulacji systemu obrony przeciwutleniającej i bezpośredniej eliminacji niekontrolowanej produkcji ROS przez ekstrakty z C. asiatica.59 Badania wskazują, że aktywność przeciwutleniająca ekstraktów z C. asiatica jest w dużej mierze przypisywana aktywnym składnikom triterpenowym, zwłaszcza azjatyckiemu kwas boczny i azjatycki. Eksperyment sprawdzający ich aktywność przeciwko modelom gryzoni z chorobą Parkinsona, na których zastosowano MPTP (neurotoksyna, która niszczy neurony dopaminergiczne i indukuje tworzenie RFT) w celu wykazania działania ekstraktów C. asiatica we wzmacnianiu przeciwutleniaczy w mózgu, zmniejszaniu peroksydacji lipidów i zapewnianiu neuroprotekcji przed toksycznością MPTP. 60 We wspomnianym badaniu przeprowadzonym przez Hanapi i wsp.43 zaobserwowano, że w szczególności madekasozyd chroni PBEC przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez H2O{8}}. Podobne działanie ochronne madekasozydu stwierdzono w komórkach śródbłonka, co wykryto w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) poddanych działaniu H2O{10}}. Leczenie madekasozydem zmniejszało wpływ stresu oksydacyjnego na komórki śródbłonka, głównie poprzez zapobieganie peroksydacji lipidów i hamowanie czynników proapoptotycznych, które w przeciwnym razie byłyby regulowane w górę w odpowiedzi na podwyższone poziomy ROS. Ponadto związek zachował funkcję mitochondriów mózgu.

Przewlekłe zapalenie nerwów jest kolejnym odrębnym biomarkerem obserwowanym we wczesnych stadiach choroby neurodegeneracyjnej. Wzrastające stężenie cytokin prozapalnych nasila patogenezę zarówno AD, jak i PD, stymulując powstawanie blaszek neurotoksycznych i złogów A u pacjentów z AD, a także powodując zmiany neurodegeneracyjne w PD. Warunki te prowadzą do dysfunkcji synaps i stopniowej śmierci neuronów.8 Hafiz i in. scharakteryzowali potencjał terapeutyczny surowego ekstraktu C. asiatica (RECA) poprzez jednoczesne wykazanie przeciwzapalnego, jak również przeciwutleniającego działania RECA w komórkach mikrogleju stymulowanych LPS. Ekspozycja neuronów i oligodendrocytów na LPS naraża je na podwyższone stany zapalne (ze względu na silne cytokiny prozapalne, w tym NO, PGE2 i TNF-) i przytłaczający stres oksydacyjny w wyniku ciągłej nadmiernej aktywacji mikrogleju. RECA wykazywał silne działanie przeciwzapalne poprzez tłumienie mediatorów stanu zapalnego w sposób zależny od stężenia; jednakże, pomimo tego, że najwyższy składnik triterpenowy RECA charakteryzował się madekasozydem, a następnie azjatykozydem, działanie przeciwzapalne obserwowane w tym badaniu zostało przypisane stosunkowo niższej zawartości kwasu madekasowego. Jednocześnie udowodniono, że wysokie proporcje madekasozydu w RECA są odpowiedzialne za przywrócenie aktywności przeciwutleniającej w mikrogleju, jak również hamowanie wewnątrzkomórkowego wytwarzania ROS, a tym samym odwrócenie uszkodzeń oksydacyjnych wywołanych przez LPS. Podobne właściwości zaobserwowano in vivo na szczurach Sprague Dawley traktowanych LPS, u których podawanie RECA znacząco zahamowało lub przywróciło stres oksydacyjny i zapalenie nerwów. Ponadto RECA wykazywał właściwości lecznicze i ochronne przeciwko AD poprzez osłabienie aktywności acetylocholinoesterazy zarówno in vitro, jak i w modelach gryzoni AD.61, którym wstrzyknięto LPS.

Depozyty A 1–42 są zatrzymywane w mózgach pacjentów z AD i biorą udział w inicjacji włóknistego odkładania się peptydów beta amyloidu w mózgu. Badanie przeprowadzone przez Hossaina, Shahadata i in. wykazali hamujące amyloidogenezę działanie azjatykozydu za pomocą spektroskopii korelacji fluorescencyjnej, gdzie zaobserwowano, że azjatykozyd blokuje migotanie A 1–42 we wczesnych stadiach. Ponadto poprzednie badanie przeprowadzone przez ten sam zespół również uwzględniło rolę madekasozydu w hamowaniu migotania A 1–42, a także w poprawie utraty pamięci szczurów modelu AD.33

Innym wyraźnym objawem u pacjentów z AD jest obniżony poziom neuroprzekaźnika acetylocholiny (ACh) w korze mózgowej i hipokampie. Zatem korzystnym celem terapeutycznym dla AD byłoby hamowanie enzymu acetylocholinoesterazy (AChE), który jest odpowiedzialny za hydrolityczny rozkład ACh. Orhan i in. wykazali, że etanolowy ekstrakt z C. asiatica (zawierający 10,78 procent asiaticoside i madecassoside) wykazywał około 50 procent hamowania AChE, co wskazuje, że to silne działanie neuroprotekcyjne można przypisać wysokiemu stężeniu saponin triterpenowych w ekstrakcie.62

Modele parkinsonizmu szczurów MPTP leczonych azjatykozydem wykazały zachowanie neuronów dopaminergicznych poprzez hamowanie neurotoksyczności indukowanej przez MPTP, a także utrzymanie równowagi metabolicznej dopaminy, ochronę przed dysfunkcją lokomotoryczną, zapobieganie uszkodzeniom oksydacyjnym i regulację w górę ekspresji Bcl-2 przy jednoczesnym zmniejszeniu poziomu proapoptotyczne białko Bax. Co najważniejsze, asiaticoside poradził sobie ze stresem oksydacyjnym poprzez zmniejszenie produkcji dialdehydu malonowego (MDA), który indukuje uszkodzenia oksydacyjne białek i lipidów zaangażowanych w chorobę Parkinsona, a także zwiększył ekspresję silnego przeciwutleniacza glutationu (GSH). Co więcej, wysoki stosunek Bcl{3}}/Bax odpowiada za zmniejszone wytwarzanie ROS i wyższą aktywność przeciwutleniającą stabilizowaną GSH poprzez działanie Bcl-2, przyczyniając się w ten sposób do zwiększonej odporności na parkinsonizm wywołany przez MPTP.63 Podobny mechanizm działania zaobserwowano we wcześniejszym badaniu na myszach leczonych MPTP, gdzie podawanie azjatykozydu zapobiegało uszkodzeniom oksydacyjnym neuronów i chroniło przed toksycznością choroby Parkinsona, szczególnie poprzez blokowanie śmierci neuronów za pośrednictwem Bax i promowanie ekspresji Bcl-2.64

Madekasozyd również wykazuje podobne właściwości, co widać w innym badaniu, w którym związek zapobiegał wczesnym objawom parkinsonizmu u szczurów leczonych MPTP poprzez odwrócenie wyczerpania dopaminy, zwiększenie aktywności antyoksydacyjnej i zwiększenie stosunku Bcl-2/Bax.34

2.2 Uraz mózgu i rdzenia kręgowego

Większość udarów jest spowodowana niedokrwieniem mózgu, które jest jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności i śmierci. Ostre udary niedokrwienne są uważane za choroby zakrzepowo-zapalne i są leczone głównie przez szybkie przywrócenie przepływu krwi (rekanalizacja) niedrożnych naczyń czaszkowych. Jednak zawały mogą się rozwijać pomimo udanej rekanalizacji, prowadząc do poważnych uszkodzeń, znanych jako uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu lub CIRI.65 Zhang et al. ocenili wpływ asiaticoside in vitro, jak również in vivo, stosując modele szczurów na uraz niedokrwienno-reperfuzyjny mózgu. Azjatykozyd skutecznie odwracał uszkodzenie funkcji nerwowych, obrzęk mózgu, apoptozę komórek, rozmiar zawału, ekspresję białek związanych z apoptozą, zapalenie i stres oksydacyjny, a także zwiększał przeżywalność komórek poprzez blokowanie szlaku sygnałowego NOD2/MAPK/NF-κB.66 Madekasozyd wywiera silny wpływ ochrona przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu (I/R), jak widać w badaniu przeprowadzonym przez Luo i in. Madekasozyd wykazuje podobne mechanistyczne działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne przeciwko uszkodzeniom I/R poprzez osłabienie zapalenia nerwów, w którym pośredniczy mikroglej, poprzez hamowanie szlaku sygnałowego TLR4/MyD88/NF-κB.67 Inne badania weryfikują rola azjatykozydu i madekasozydu w sprawdzaniu uszkodzeń niedokrwiennych mózgu, zwłaszcza niedotlenieniowo-niedokrwiennych. Asiaticoside wykazywał wcześniej działanie ochronne na komórki nerwowe w niedokrwieniu i niedotlenieniu in vitro i sprzyja przeżywalności komórek nerwowych w niedokrwieniu i niedotlenieniu poprzez regulację w górę białka antyapoptotycznego Bcl-2, zmniejszając apoptozę komórek poprzez tłumienie czynników proapoptotycznych Bax i kaspazy -3. Asiaticoside może ponadto hamować uwalnianie dehydrogenazy mleczanowej przez niedokrwione niedotlenione komórki i hamować peroksydację lipidów błonowych, zapobiegając w ten sposób uszkodzeniu błon neuronalnych i blokując martwicę neuronów związaną z niedokrwieniem.32 Niedotlenienie stymuluje zmiany stężenia jonów wapnia, co z kolei stymuluje mitochondrialny szlak apoptotyczny, stąd aktywacja produkcji reaktywnych form tlenu, powodując uszkodzenie mózgu wywołane niedotlenieniem-niedokrwieniem (HIBD). Udowodniono, że asiatikozyd jest użyteczny w zapobieganiu apoptozie wywołanej przez HIBD, obniżaniu produkcji cytokin prozapalnych oraz naprawianiu uszkodzeń neuronów mózgu i uszkodzeń oksydacyjnych w sposób zależny od dawki poprzez szlak TLR4/NF-κB/STAT3. Jest to znaczący postęp w leczeniu klinicznym encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej noworodków (HIE), która stanowi poważne ryzyko śmierci noworodków.68

Urazy rdzenia kręgowego (SCI) są traumatyczne i często powodują dysfunkcje neurologiczne. SCI mogą prowadzić do zmian w strukturze mózgu i funkcjonowaniu mózgu poprzez indukowanie uszkodzenia nerwów, jak również powodowanie długotrwałych powikłań, takich jak paraliż i ból neuropatyczny.69 Kluczowym zdarzeniem w pośredniczącej odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie rdzenia kręgowego jest stan zapalny. Udowodniono, że leczenie azjatykozydem znacznie zmniejsza ekspresję markera prozapalnego TNF- w tkance rdzenia kręgowego, co wykazano przez niski poziom TNF- w surowicy szczurów indukowanych SCI w opisanym badaniu. Co więcej, triterpen działał blokując apoptozę neuronów rdzenia kręgowego i zwiększając przeżywalność neuronów, promując w ten sposób powrót do zdrowia.70 Luo i in. zbadali korzystne działania asiaticoside w modelach szczurów SCI. Wyniki potwierdziły neuroprotekcyjne właściwości asiaticoside w osłabianiu SCI, co zapobiegało uszkodzeniom oksydacyjnym, aktywności tlenku azotu i produkcji cytokin prozapalnych. Co więcej, azjatykozyd inaktywował również szlak sygnalizacyjny p38-MAPK, którego ekspresja prowadzi do zniszczenia bariery krew-rdzeń kręgowy.71 Dlatego w szczególności azjatykozyd można uznać za główny związek terapeutyczny w leczeniu SCI, chociaż efekty wpływu asiaticoside na ból neurologiczny pozostaje w pełni wyjaśniony.

2.3 Lęk i depresja

Uogólnione zaburzenie lękowe (GAD) jest wysoce upośledzającym stanem zdrowia psychicznego i często ulega dalszemu pogorszeniu z powodu innych zaburzeń psychicznych, takich jak duże zaburzenie depresyjne (MDD), lęk napadowy, zaburzenia z objawami somatycznymi i zaburzenia osobowości. Rozwój zaburzeń lękowych obejmuje interakcję czynników psychospołecznych, takich jak przeciwności losu w dzieciństwie, stres lub trauma, wraz z podatnością genetyczną, która objawia się dysfunkcjami neurobiologicznymi i neuropsychologicznymi. GAD często poprzedza depresję, inny powszechny stan psychiczny, który obniża jakość życia i jest związany z utrzymującym się stresem, wyraźnym cierpieniem i chorobami współistniejącymi. Ustalono i nadal poddaje się przeglądowi kilka neurobiologicznych markerów tych stanów, a obecnie powszechnie stosowanymi formami leczenia są terapia psychologiczna (np. terapia poznawczo-behawioralna), farmakoterapia lub połączenie obu. Jednak GAD i depresja, wraz z towarzyszącymi im zaburzeniami psychicznymi, pozostają w dużej mierze marginalizowane i często pomijane i niedostatecznie leczone w podstawowej opiece zdrowotnej, co prowadzi do słabych wyników leczenia. Co więcej, niekorzystne skutki uboczne leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych (przeciwlękowych) nadal nie zostały w pełni zilustrowane.72-74 Brak w pełni skutecznych podejść terapeutycznych wobec GAD i depresji ułatwia poszukiwanie alternatywnych metod leczenia, w tym pochodzenia naturalnego , co można osiągnąć poprzez włączenie ekstraktów z roślin leczniczych do podstawowych procedur opieki zdrowotnej.

70-procentowy hydroetanolowy ekstrakt z C. asiatica wykazywał wcześniej obiecujące właściwości anksjolityczne w badaniu klinicznym, w którym łagodził zaburzenia związane z lękiem, zjawiska stresu i skorelowaną depresję u pacjentów z GAD.75 Dalsze badania C. asiatica jako środka przeciwlękowego dowodzą jego skuteczność w łagodzeniu patologicznego stresu objawiającego się lękiem. Wanasuntronwong, Aree i in. użyli standaryzowanego ekstraktu z C. asiatica (ECa 233) do oceny jego działania przeciwlękowego na ostro i przewlekle zestresowane myszy. Stwierdzono, że działanie terapeutyczne Eca 233 jest porównywalne z dobrze znanym lekiem przeciwlękowym, diazepamem. W szczególności w odniesieniu do dwóch głównych triterpenoidów, azjatykozydu i madekasozydu, nastąpiła znacząca ulga w stresie wywołanym lękiem, jednak nie było tak wyraźnego wpływu na inne dobrze zdefiniowane fizjologiczne markery przewlekłego stresu, takie jak masa ciała lub kortykosteron w surowicy.76

Niedawne badanie implikuje również znaczenie asiaticoside, wśród innych leków kandydujących, jako nowego leku przeciwdepresyjnego. 77

Potencjalnym celem neurobiologicznym w depresji jest stan zapalny.78 Zapalenie nerwów związane z depresją aktywuje cytokiny prozapalne, a tym samym zwiększa podatność neuronów na uszkodzenia, wpływa na syntezę i metabolizm serotoniny, zmienia apoptozę neuronów oraz upośledza neurogenezę i neuroplastyczność. Cytokiny zapalne regulują również metabolizm neuroprzekaźników monoaminowych poprzez hamowanie syntezy neuroprzekaźników (serotoniny, noradrenaliny i dopaminy). nieprzewidywalne modele myszy o łagodnym stresie; podawanie asiaticoside może odwrócić wzorce behawioralne podobne do depresji, zwiększyć poziom neuroprzekaźników monoaminowych i zahamować zapalenie hipokampa. Uważa się, że obserwowane działanie podobne do działania przeciwdepresyjnego zachodzi poprzez regulację szlaku sygnałowego cAMP/PKA w celu zahamowania stanu zapalnego, w którym pośredniczy NF-κB i NLRP3-.30

3. WŁAŚCIWOŚCI DERMATOLOGICZNE I GOJĄCE RAN

Kilka naturalnych związków stosuje się w leczeniu defektów skóry i ran, jako lek miejscowy na trądzik lub blizny lub do celów kosmetycznych. Różne ekstrakty (TECA, TTFCA, etanolowe i metanolowe) C. asiatica, jak również jego triterpenowe składniki, asiaticoside, madecassoside, kwas azjatykowy i madekasowy, wykazały znaczące zastosowanie w leczeniu dermatoz i zmian skórnych, takich jak otarcia, oparzenia, blizn (blizny przerostowe i keloidowe), egzemy, a także w procesie gojenia się ran skórnych.80 Asiaticoside jest również popularnym fitoskładnikiem stosowanym obecnie w środkach przeciwstarzeniowych.

3.1 Choroby skóry

Atopowe zapalenie skóry (lub wyprysk atopowy) jest jedną z najczęstszych alergicznych zapalnych chorób skóry i jest spowodowane nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną związaną z dysfunkcją bariery skórnej.81

Działanie farmakologiczne C. asiatica na stany zapalne skóry wywołane 2,4-dinitrochlorobenzenem (DNCB) badano na modelach atopowego zapalenia skóry in vitro i in vivo, a wyniki ilustrują silne działanie ochronne ekstraktu z C. asiatica, dzięki czemu hamował cytokiny prozapalne, skutecznie tłumiąc objawy zapalenia skóry, przede wszystkim zmniejszając naciek komórek odpornościowych do tkanki skórnej. To działanie immunosupresyjne można przypisać właściwościom przeciwalergicznym i przeciwzapalnym jego składników.82

Madekasozyd jest uważany za obiecujące leczenie bielactwa skóry, nabytego zaburzenia barwnikowego skóry i błon śluzowych, które charakteryzuje się przewlekłą i postępującą utratą melanocytów z naskórka i rezerwuaru mieszków włosowych. Dowody wskazują, że stres oksydacyjny wywołany przez H2O2 jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do wystąpienia i progresji bielactwa nabytego.83 Eksperymentalne badanie mające na celu sprawdzenie wpływu C. asiatica na stres oksydacyjny w ludzkich melanocytach wykazało, że madekasozyd może chronić strukturę mitochondriów przed nadprodukcją RFT i osłabiają ogólne uszkodzenia oksydacyjne w melanocytach poprzez aktywację autofagii.84

Innym częstym problemem skórnym jest trądzik. Nawilżanie i działanie przeciwzapalne są uważane za kluczowe kroki w utrzymaniu homeostazy skóry i jej funkcji barierowych; jednakże mogą one zostać osłabione przez rozwój trądziku, przewlekłego schorzenia dermatologicznego charakteryzującego się głównymi czynnikami patofizjologicznymi w postaci zwiększonego łojotoku, hiperkeratynizacji jednostki włosowo-łojowej i zapalenia wywołanego przez komensalne bakterie Propionibacterium acnes skóry. 85 Potwierdzono, że madekasozyd znacząco chroni skórę przed zapaleniem trądziku poprzez hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, IL-1 i TLR2, uwalnianych przez P. acnes w stymulowanych przez P. acnes ludzkich monocytach THP-1 komórki. Co więcej, madekasozyd może znacznie poprawić nawilżenie i nawilżenie skóry zarówno in vitro, jak i in vivo, okazując się korzystny zarówno z medycznego, jak i kosmetycznego punktu widzenia.36

3.2 Starzenie się skóry i ochrona przed promieniowaniem UV

Na starzenie się skóry mają wpływ zarówno czynniki wewnętrzne (starzenie chronologiczne), jak i szkody środowiskowe, głównie promieniowanie UV ze słońca (fotostarzenie).86 Skutki starzenia się skóry (zwiotczenie, powstawanie zmarszczek) są najbardziej widoczne w powierzchniowej skórze właściwej i naskórek. Miejscowe leczenie z użyciem madekasozydu87 i azjatykozydu.88,89 wykazuje poprawę w zakresie przebarwień,88,90 fotostarzenia się skóry, cellulitu i rozstępów91 oraz zmarszczek wokół oczu.87,89,92

3.3 Rany, oparzenia i blizny

Gojenie się ran jest procesem dynamicznym, a proces gojenia rozpoczyna się natychmiast po uszkodzeniu skóry i trwa miesiące.93 Asiaticoside i madecassoside wykazują unikalne właściwości farmakologiczne gojenia się ran i zostały szeroko przetestowane in vitro i in vivo, chociaż istnieje niewiele zweryfikowanych badań na ludziach. Mechanizm gojenia ran standaryzowanych ekstraktów C. asiatica ECa 233 został oceniony poprzez zbadanie jego wpływu na migrację linii komórkowej ludzkich keratynocytów (HaCaT) przy użyciu testu gojenia się ran. Migracja keratynocytów była znacznie zwiększona przez ECa 233 w sposób zależny od stężenia i czasu. Obserwowana aktywność ECa 233 w gojeniu ran zachodzi poprzez aktywację szlaków sygnałowych zależnych od FAK, Akt i MAPK.94 Inne kontrolowane badania dodatkowo potwierdziły rolę azjatykozydu i madekasozydu w poprawie gojenia się ran i zmniejszaniu blizn przerosłych i bliznowców.95 Keloid to nadmierna blizna skórna powstająca w odpowiedzi na urazy skóry. Podczas gdy blizny przerostowe nie rozprzestrzeniają się poza miejsce urazu, bliznowce keloidowe rozciągają się poza pierwotne krawędzie rany i atakują sąsiadującą normalną skórę właściwą z powodu intensywnej produkcji macierzy pozakomórkowej, zwłaszcza kolagenu, spowodowanej nadprodukcją cytokin i czynników wzrostu. Keloidy są inwazyjne i charakteryzują się zachowaniem migracyjnym nadaktywnych fibroblastów.93 Są one związane ze szlakami sygnałowymi, takimi jak transformujący czynnik wzrostu beta 1 (TGF{15}}), kinaza białkowa aktywowana mitogenem (MAPK) i wzrost insulinopodobny czynnik I (IGF-I), który może być regulowany przez fitochemikalia, takie jak azjatykozyd i madekasozyd.95 Zaobserwowano, że madekasozyd hamuje migrację fibroblastów pochodzących z keloidów (KF), co zaobserwowano w fibroblastach poddanych działaniu madekasozydu, pobranych z ludzkich bliznowców płatków uszu. Aby migrować, komórka musi rozwinąć polaryzację morfologiczną, stale wystawać z pojedynczego lamellipodium, a następnie polaryzować w kierunku migracji poprzez zorganizowaną polimeryzację aktyny. Madekasozyd może bezpośrednio zmniejszać ekspresję aktyny białka cytoszkieletu przez KF, a jego mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności niektórych (nie wszystkich) z kilku cząsteczek wewnątrzkomórkowych, które są odpowiedzialne za nieprawidłową migrację keloidów, w tym znaczną, zależną od stężenia redukcję fosforylowanych Akt, PI3K i p38 KF oraz represja p-kofiliny/kofiliny związanej z depolimeryzacją aktyny.96

Nadekspresja czynnika różnicowania wzrostu -9 (GDF-9) w bliznowcach nasila proliferację, migrację i inwazję fibroblastów keloidowych w wyniku fosforylacji białek Smad 2/3 poprzez aktywację szlaku MAPK. Asiaticoside jest zdolny do hamowania tego inwazyjnego wzrostu KF przez hamowanie szlaku GDF-9/MAPK/Smad.97

Pomimo dostępnych opcji leczenia blizn keloidowych, takich jak połączenie terapii medycznych i chirurgicznych, odsetek nawrotów jest nadal wysoki.93 Skłania to do poszukiwania w leczeniu klinicznym również naturalnych opcji terapeutycznych, biorąc pod uwagę skuteczność azjatykozydu i madekasozydu w skutecznym leczeniu blizn . Co ciekawe, wpływ wspomnianych fitochemikaliów na zmniejszenie migracji fibroblastów nie ogranicza się do hamowania produkcji kolagenu, który jest również nadmiernie wyrażany w tworzeniu blizny keloidowej. Zamiast tego asiaticoside i madecassoside okazują się przydatne kosmetycznie, indukując produkcję kolagenu, a tym samym zapobiegając starzeniu się skóry, które jest spowodowane niskim wydzielaniem kolagenu typu 1 w skórze właściwej. Azjatykozyd może indukować syntezę kolagenu typu I poprzez aktywację niezależnej od kinazy receptora TGF I sygnalizacji Smad.98 Zaobserwowano, że zarówno azjatykozyd, jak i madekasozyd stymulują produkcję kolagenu w kontekście gojenia się ran oparzeniowych.35

Gojenie ran oparzeniowych jest złożonym procesem obejmującym stan zapalny, reepitelializację, ziarninę, neowaskularyzację i obkurczanie się rany i wymaga aktywności kilku substancji biochemicznych, w tym przeciwutleniaczy i cytokin. Szeroko zakrojone badania in vitro i in vivo wskazują, że C. Asiatica jest jedną z najlepszych roślin leczniczych do gojenia ran po oparzeniach, przy czym azjatykozyd i madekasozyd okazują się szczególnie skuteczne99. Madekasozyd wykazuje znaczące działanie gojące rany w oparciu o kilka mechanizmów, w tym -aktywność zapalna i przeciwutleniająca, synteza kolagenu i angiogeneza, co w znacznym stopniu przyczynia się do stosowania ziół C. asiatica jako korzystnego źródła w leczeniu oparzeń. i madekasozyd są uznawane za główne składniki aktywne biorące udział w gojeniu oparzeń, przy czym madekasozyd podawany doustnie wykazuje znacznie wyższą skuteczność w syntezie prokolagenu, szybkości gojenia się ran i wzorca gojenia ran, co zaobserwowano in vitro w pierwotnych fibroblastach skóry i in vivo u myszy, które doznały oparzeń.35 Co więcej, w modelach nacięć i ran po oparzeniach częściowej grubości u szczurów zidentyfikowano właściwości gojenia się kolejnych heksanu, octanu etylu, metanolu i wodnych ekstraktów z C. asiatica. Wszystkie ekstrakty, w tym zawierające azjatykozyd, madekasozyd i kwas azjatycki, wykazały niezwykłą poprawę gojenia ran oparzeniowych z w pełni rozwiniętą epitelializacją i keratynizacją obserwowaną we wszystkich grupach leczonych ekstraktem. Jednak zaobserwowano, że kwas azjatycki działa wydajniej w porównaniu z naszymi fitozwiązkami będącymi przedmiotem zainteresowania.102

【Więcej informacji: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】