Tocilizumab zachowuje czynność nerek u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tocilizumab zachowuje czynność nerek w reumatoidalnym zapaleniu stawów z amyloidozą AA i schyłkową niewydolnością nerek: dwa opisy przypadków

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki i Yoshifumi Ubara

Wstęp

Wtórna amyloidoza AA jest poważnym powikłaniem występującym u pacjentów z długą historiąreumatyzm(RA) i charakteryzuje się pozakomórkowym odkładaniem włókienek złożonych z surowiczego białka amyloidu A (SAA). Narządy docelowe dla odkładania się amyloidu w amyloidozie AA obejmują nerkę, przewód pokarmowy i serce.Nerkowybiopsja jest zwykle wykonywana w celu rozpoznania amyloidozy AA [1]. Odkądtocilizumab, humanizowane przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny (IL)-6 oraz inhibitory czynnika martwicy nowotworu (TNF) stały się dostępne jako standardowe leczenie RZS(reumatyzm), amyloidoza AA jest obecnie chorobą, którą można leczyć i której można zapobiegać [2].Tocilizumabdoniesiono, że promuje znikanie amyloidu żołądkowo-jelitowego i wyraźną poprawę w zakresie amyloidowej choroby serca, a także osiąga remisję RZS(reumatyzm)[3], ale efekttocilizumabna nerkach w amyloidozie AA nie opisano. Tutaj przedstawiamy 2 pacjentów, u których progresjanerkowydysfunkcjazostał powstrzymany po zainicjowaniutocilizumabterapia.

Cistanchetubulosa zapobiega chorobie nerek, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

Opisy przypadków Przypadek 1

W 2008 roku 59-letnia Japonka została przyjęta do ocenynerkowychoroba. RA(reumatyzm)została zdiagnozowana w innym szpitalu w 1972 roku, kiedy wystąpiła u niej obustronna artropatia dłoni, kolan, kostek i stóp. Leczenie rozpoczęto kombinacją złotego preparatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), ale nie było skuteczne. W 1987 rozpoczęto leczenie prednizolonem (PSL; 15 mg dziennie) i bucylaminą (BUC; 200 mg dziennie), ale choroba pozostała aktywna. Metotreksat (MTX; 5 mg dziennie) rozpoczęto w 1995 roku, ale przerwano go z powodu nudności. W 2002 r. w teście paskowym moczu stwierdzono dodatni wynik białka w moczu i zatrzymano BUC. Następnie leczenie kontynuowano PSL (5 mg/dzień) i loksoprofenem (50 mg/dzień). Jednak wydalanie białka z moczem wzrosło w 2007 roku, a kreatynina (Cre) w surowicy wzrosła do 1,96 mg/dl.

Przy przyjęciu pacjent miał 154,2 cm wzrostu i ważył 44,0kg, miał ciśnienie krwi 128/60 mmHg i temperaturę 36,4 stopnia. Badanie fizykalne nie wykazało nieprawidłowości serca i płuc. Stawy rąk, kolan, kostek i stóp wykazywały obustronny obrzęk i deformację. Ponadto kończyny dolne były obrzęknięte. Jej kręgosłup szyjny był niestabilny, z zgięciem powodującym drętwienie kończyn górnych.

Wyniki laboratoryjne były następujące: Cre w surowicy wynosiło 4,2 mg/dl, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 9,3 ml/min/1,73 m³, białko C-reaktywne (CRP) wynosiło 0,9 mg/dl, SAA wynosiła 43,2. Ponadto czynnik reumatoidalny (RF) był dodatni przy 59 U/ml (norma:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">nerkowywykonano biopsję w celu oceny choroby nerek.

Rycina 1. Obraz mikroskopu świetlnego próbki z biopsji nerki z przypadku 1. a: Barwienie PAS; b: barwnik PAM; c: plama czerwieni Kongo; d: amyloid AA; e: plama czerwieni Kongo; f: mikroskopia elektronowa.

Biopsja nerki

Badanie mikroskopem świetlnym próbki biopsyjnej zawierającej 4 kłębuszki ujawniło stwardnienie globalne we wszystkich 4. Wystąpiła ciężka atrofia kanalików, a zwłóknienie cewkowo-śródmiąższowe zajmowało -95 procent całościnerkowykora. Wszystkie 4 kłębuszki zawierały wielomodułowe struktury materiału amorficznego z dodatnią granicą PAM. Materiał ten był dodatni dla czerwieni Kongo i amyloidu A, ale był ujemny dla łańcuchów k i λ, -2 mikroglobuliny i transtyretyny (ryc. 1). Mikroskopia elektronowa wykazała losowo ułożone włókna o średnicy 8-12 nm odpowiadającej złogom amyloidu (Figura 1f). Na podstawie tych wyników zdiagnozowano amyloidozę AA. Oprócz kłębuszków, złogi amyloidu obserwowano głównie w ścianach tętnic międzyzrazikowych i cewkowo-śródmiąższowym (ryc. 1). Biopsja endoskopowa żołądka, dwunastnicy i okrężnicy wykazała złogi AA-dodatnie w małych tętnicach i tkankach warstwy podśluzówkowej (ryc. 2a).

kulturystyka cistanche

Kurs kliniczny

PSL przerwano i 2 maja 008 rozpoczęto podawanie rozpuszczalnego inhibitora receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF) (etanercept; 25 mg co 2 tygodnie), ale nie było to skuteczne. Do września 2008 Cre zwiększono do 6,0 mg/dl. Przeszła operację przygotowania przetoki tętniczo-żylnej do hemodializy. Etanercept został odstawiony, a humanizowane przeciwciało przeciw receptorowi interleukiny -6(tocilizumab;8 mg/kg= 360 mg/miesiąc) rozpoczęto 2 lutego 009. Po 3 miesiącach jej CRP spadło do 0,0 mg/dl, a ból DAS28-CRP wyniósł 2,12. Po 2 latachtocilizumabterapii, wydalanie białka w moczu zmniejszyło się do 1,1 g/dzień, a Cre wyniosło 4,0 mg/dl. Następnie Cre pozostawało w zakresie 4.5-5.0 mg/dl do 2 grudnia 017. Podczas gdy Cre wzrosło do 7,1 mg/dl po rozpoczęciu leczenia denosumabem (ludzkie przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z aktywatorem receptora ligandu NFkB) w przypadku osteoporozy w październiku 2018 r., pozostało na poziomie 7,0 mg/dl w czerwcu 2019 r. (Rysunek 3).

Biopsję żołądka i dwunastnicy wykonano w maju 2013 i maju 2017. W obu przypadkach nie wykryto złogów amyloidowych w podśluzówkowych naczyniach krwionośnych (ryc. 2b).

Przypadek 2

W 2012 roku 71-letni mężczyzna został przyjęty do naszego szpitala w celu ocenynerkowydysfunkcja. RA(reumatyzm)został zdiagnozowany w 1982 roku, kiedy rozwinęła się artropatia obustronnych dłoni i stóp. Leczenie rozpoczęto od BUC i Salazara sulfapirydyny (SSAP). W grudniu 2009 r. dodawano MTX w dawce 4 mg tygodniowo, ale zaprzestano go z powodu anemii w styczniu 2010 r., a PSL (5 mg/dzień) dodano od lutego 2010 r. Etanercept rozpoczęto w grudniu 2010 r., a leczenie abataceptem (Fc regionu immunoglobuliny IgG1 połączonej z domeną zewnątrzkomórkową antygenu 4 związanego z limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4)) rozpoczęto w marcu 2011 r. Następnie jegoczynność nerekzaczął spadać.

Przy przyjęciu miał 167,1 cm wzrostu i ważył 53,0 kg, ciśnienie krwi 115/83 mmHg i temperaturę 36,9 stopnia. Stawy obu rąk były spuchnięte i zdeformowane, wystąpił obrzęk kończyn dolnych.

Wyniki laboratoryjne były następujące: Cre wynosił 2,8 mg/dl, eGFR wynosił 19,1 ml/min/1,73 m²,CRP wynosił 0,1 mg/dl, przeciwciała anty-CCP wynosiły 59{{10 }} 0,0 U/ml, a SAA 16,5 ug/ml. Wydalanie białka z moczem wynosiło 0,06 g/dobę, a osad moczu zawierał się<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Pierwsza biopsja nerki

Badanie pod mikroskopem świetlnymnerkowypróbka biopsji zawierająca 25 kłębuszków wykazała stwardnienie globalne w 7. Zanik kanalików był ciężki, a zwłóknienie cewkowo-śródmiąższowe zajmowało -80 procent całegonerkowykora. Złogi amorficzne wykryto w kłębuszkach, kłębuszkowym biegunie naczyniowym, tętnicach międzyzrazikowych i obszarze cewkowo-śródmiąższowym. Te złogi były dodatnie dla czerwieni Kongo i amyloidu A, ale były ujemne widelce i łańcuchy λ, -2 mikroglobulina i transtyretyna (ryc. 4). Biopsja żołądka i dwunastnicy ujawniła również złogi amyloidu AA w małych tętnicach i tkankach warstwy podśluzówkowej (ryc. 5a). Wyniki te doprowadziły do ​​rozpoznania amyloidozy AA.

Kurs kliniczny

PSL zmniejszono do 2 mg/dobę, a abatacept odstawiono, podczas gdytocilizumabrozpoczęto w sierpniu 2012 r. Wynik DAS28-CRP obniżył się do 1,5.PSL przerwano w lutym 2017 r. Cre spadł z 2,82 do 2,5 mg/dl i pozostał na poziomie 2,3 mg/dl w czerwcu 2019 r. (Wykres 6) .

Druga biopsja nerki

Druginerkowybiopsję wykonano w kwietniu 2014 r. Badanie pod mikroskopem świetlnymnerkowypróbka zawierająca 36 kłębuszków wykazała globalną stwardnienie w 20. Zwłóknienie kanalikowo-śródmiąższowe zajmowało -80 procent całej kory. Złogi amyloidowe w kłębuszkach i małych tętnicach pozostały niezmienione lub nieznacznie zwiększone w porównaniu z pierwszą biopsją. Jednak powtórna biopsja żołądka i dwunastnicy wykazała znaczny spadek odkładania się amyloidu (ryc. 5b).

kulturystyka cistanche

Dyskusja

Okuda i wsp. [4] przeanalizował 199 pacjentów, u których amyloidozę AA zdiagnozowano od 2 stycznia 012 do 2 grudnia014. Podstawową chorobą było reumatoidalne zapalenie stawów w 60,3%, niesklasyfikowana choroba autoimmunologiczna w 11,1%, nowotwór złośliwy w 7,0%, nieswoiste zapalenie jelit w 4,5%, przewlekłe zakażenie w 4,5% i choroba Castlemana w 4,0%. Główne objawy kliniczne były umiarkowanenerkowydysfunkcjau 46,2%, umiarkowana proteinuria u 30,7%, a biegunka u 32,2%. Rozpoznanie postawiono na podstawie biopsji śluzówki żołądka i dwunastnicy u 66,3%, biopsji nerki w 22,1%, biopsji mięśnia sercowego w 5,5% i biopsji tłuszczu w jamie brzusznej w 4,0%. Tłumienie produkcji SAA jest ważne dla kontroli amyloidozy AA. SAA jest produkowany w wątrobie w wyniku stymulacji przez cytokiny prozapalne, takie jak IL-6, TNF i IL-1, dlatego pożądane jest zmniejszenie poziomów takich cytokin w celu zmniejszenia SAA. Chociaż poziomy SAA są obniżane przez inhibitory TNF i środki skierowane na CTLA-4, takie jak abatacept, normalizacja nie zawsze jest osiągana. Z drugiej strony doniesiono, że leczenie inhibitorami I-6 może normalizować poziom SAA u większości pacjentów [2,5]. Spośródnerkowyzmiany wikłające RZS(reumatyzm)częste są doniesienia o błoniastoproliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniu nerek, nefropatii błoniastej i amyloidozie AA [6]. Jeśli chodzi o związek między -6 a histologicznym uszkodzeniem nerek, eksperymenty na myszach wykazały, że -6 sprzyja przerostowi kłębuszków nerkowych i proliferacji mezangialnej [7]. Kuroda i wsp.[8] podawali inhibitory TNF 14 pacjentom z amyloidozą AA wtórną do RZS (infliksymab u 10 pacjentów i etanercept u 4 pacjentów) i odnotowali spadek zarówno CRP, jak i SAA. U dziewięciu z 14 pacjentów wykonano dwukrotnie biopsję błony śluzowej przewodu pokarmowego i stwierdzono zmniejszenie odkładania się amyloidu. Odnośnie doczynność nerek, poprawę klirensu kreatyniny (CCr) odnotowano u 4 z 14 pacjentów, podczas gdy pozostała niezmieniona u 5 pacjentów i wykazała pogorszenie u 3 pacjentów. Wydalanie białka z moczem było zmniejszone u 3 z 14 pacjentów, podczas gdy niezmienione u 6 i zwiększone u 3. Ponadto Ishii et al. [9] odnotowali istotną regresję złogów amyloidowych błony śluzowej żołądka i dwunastnicy w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia prednizolonem i etanerceptem w RZS(reumatyzm)pacjenci z amyloidozą AA, a przeciwzapalne działanie inhibitora TNF promowało regresję złogów amyloidowych. Ponadto Yamada i in. [10] zgłosił RA(reumatyzm)pacjent z zespołem nerczycowym i amyloidozą AA nanerkowybiopsja, u której białkomocz uległ znacznej poprawie wkrótce po rozpoczęciutocilizumab.

W związku z tym pojawiły się doniesienia o krótkoterminowej poprawieczynność nereki wydalanie białka z moczem (Tabela 1), ale nie było wcześniejszych doniesień na temat utrzymania funkcji nerek przez długi okres (w naszych 2 przypadkach 1 l lat i 7 lat). U 27 pacjentów z opornym na leczenie RZS(reumatyzm)którzy byli już leczeni co najmniej jednym preparatem biologicznym, Addimanda et al.[11] badał różne parametry po 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęciatocilizumabterapia. W porównaniu ze stanem wyjściowym stwierdzili zmniejszenie CRP RF, przeciwciała anty-CCP, ESR i DAS28, a także można było zmniejszyć dawkę steroidu.Tocilizumabdoniesiono również, że jest skuteczny w przypadku pacjentów, którzy byli oporni na inne czynniki biologiczne. Ponadto dzięki uprzejmości i in.[12] oceniał wydalanie białka z moczem, GFR itocilizumabodsetek kontynuacji u 12 pacjentów z histologicznie potwierdzoną amyloidozą AA. Ośmiu pacjentów miało RZS(reumatyzm)6 miało historię leczenia inhibitorami TNF, a 2 było już dializowanych. Wydalanie białka z moczem wynosiło 5±3,3 g/dobę, a GFR wynosił 53,6 na początkutocilizumab. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 13 miesięcy,tocilizumabpodawanie mogło być kontynuowane u 7 z 12 pacjentów (58%).Tocilizumabbył skuteczny w kontrolowaniu aktywności choroby u 6 z 8 pacjentów z RZS(reumatyzm). Nerkowyamyloid wykazywał progresję u 3 pacjentów i był stabilny u 3, podczas gdy wydalanie białka z moczem stale się zmniejszało. Wśród 6 pacjentów z RZS(reumatyzm)u których wcześniej leczono inhibitorami TNF, amyloidoza poprawiła się u 1 i była stabilna u 3.

U pacjentów z nefropatią IgA „punkt bez powrotu (PNR)”, po którym następuje progresja do stadium końcowegonerkowychoroba staje się nieunikniona, zgłoszono, że Cre wynosi 2,0 mg/dl (co odpowiada eGFR wynoszącemu 30-35 ml/min/1,73 m2)[13]. Jednak nasze 2 przypadki sugerują, żetocilizumableczenie może być w stanie zachować pozostałościczynność nerekw RA(reumatyzm)pacjentów z amyloidozą AA i schyłkową niewydolnością nerek, zmieniając w ten sposób PNR dla RZS(reumatyzm)z amyloidozą AA, ponieważ czynność nerek obu pacjentów (eGFR: 19,1 i 9,3 ml/min/1,73 m²） utrzymywała się przez 6 lat i 8 lat po rozpoczęciutocilizumab, odpowiednio.

korzyści dla mężczyzn cistanche

Bibliografia

[1] Papa R, Lachmann HJ. Drugorzędny, AA, Amyloidoza. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Amyloidoza Okuda Y. AA – Korzyści i perspektywy stosowania inhibitorów IL-6. Mod Reumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.Tocilizumabpoprawia przebieg choroby serca u pacjenta hemodializowanego z amyloidozą AA wtórną doreumatyzm. Amyloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Pierwsze ogólnokrajowe badanie 199 pacjentów z amyloidozą amyloidu A w Japonii. Stażysta Med. 2018;57:3351-3355.

[5] Vinicki JP, De Rosa G, Laborde HA.Nerkowyamyloidoza wtórna doreumatyzm: remisja białkomoczu iczynność nerekpoprawa ztocilizumab. J Clin Reumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.Nerkowywyniki biopsji i korelacje kliniczno-patologiczne wreumatyzm. Zapalenie stawów. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ, Bodine DM, Dubar CE, Nienhuis AW. Rozregulowana ekspresja interleukiny 6 powoduje u myszy zespół przypominający chorobę Castlemana. J Clin Invest.1990;86:592-599.