Przekładowe dowody na indukowaną litem plastyczność mózgu i neuroprotekcję w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 i Francesco Fornai

Coraz więcej dowodów wskazuje na skuteczność litu (Lit) w neuropsychiatrii, wskazując na nakładające się mechanizmy, które występują w różnych populacjach neuronów. W rzeczywistości ta sama ścieżka, w zależności od tego, który obwód działa, może należeć do domeny psychiatrycznej i / lub neurologicznej. przedstawiono przegląd dotyczący terapeutycznych/neuroprotekcyjnyEfekty Lit w różnych zaburzeniach neuropsychiatrycznych, aby podkreślić wspólne mechanizmy molekularne, poprzez które Li wywołuje stabilizujące nastrój efekty i w jakim stopniu nakładają się one na plastyczność w różnych obwodach mózgu. Oświetlone działanie stabilizujące nastrój jest widoczne w typowej chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD), charakteryzującej się cyklicznym przebiegiem manii lub hipomanii, po której następują epizody depresyjne, podczas gdy jej skuteczność jest słabsza w odwrotnym schemacie. Skupiamy się tutaj na adaptacjach neuronalnych, które mogą leżeć u podstaw rozwoju psychotycznego wywołanego psychostymulantami i analizować je poprzez proces uczulenia, które to cechy są wspólne w ChAD i innych zaburzeniach psychicznych, w tym schizofrenii. Podkreślono tutaj liczne funkcje Li, aby udowodnić jego wyjątkową farmakologię, co może pomóc w wyjaśnieniu jego mechanizmów działania. Mogą one służyć jako przewodnik w kierunku strategii wielolekowej. Proponujemy, że początek uczulenia w określonym podtypie BD może przewidywać skuteczność terapeutyczną Li. Model ten może pomóc w wywnioskowaniu w ChAD, które mechanizmy molekularne są istotne dla skuteczności terapeutycznej Lit.

Cistanche ma bardzo dobre działanie neuroprotekcyjne

WPROWADZANIE

Lit (Li plus) pozostaje „złotym standardem” środkiem farmakologicznym do leczenia i zapobiegania nawrotom zarówno w zaburzeniach dwubiegunowych typu I, jak i typu II (BD). Jest również skuteczny w zapobieganiu zachowaniom samobójczym podczas ciężkiej depresji. Pomimo silnej skuteczności, w ostatnich latach Li plus był coraz rzadziej podawany ze względu na toksyczność i konieczność monitorowania stężeń w surowicy w celu ścisłego utrzymania bezpiecznych dawek terapeutycznych [1–5]. Opracowano jednak alternatywne metody podawania niskich, ale skutecznych terapeutycznych dawek Li plus [6]. Oprócz skuteczności w leczeniu i zapobieganiu objawom zaburzeń psychicznych, Li plus wytwarza:neuroprotekcyjnywpływa na szeroki zakres populacji neuronów, które są zaangażowane zarówno w obwody behawioralne, jak i ruchowe.

W rzeczywistości coraz więcej dowodów jest przedmiotem debaty, wskazujących na skuteczność Li plus wneurodegeneracyjnyzaburzeń, wskazując na wspólne mechanizmy wewnątrzkomórkowe, które występują w różnych populacjach neuronów. Tak jest w przypadku choroby Alzheimera (AD), stwardnienia zanikowego bocznego/otępienia czołowo-skroniowego (ALS/FTD) oraz choroby Parkinsona (PD) [4, 7].

Znajomość tych mechanizmów może rzucić światło na patogenezę i neuropatologię różnych zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych. Molekularne mechanizmy działania Li plus obejmują klasyczne cele farmakologiczne, takie jak receptory powierzchniowe komórki lub modulacja neuroprzekaźników, układy wtórnych przekaźników, kaskady enzymów i czynniki transkrypcyjne [1, 8].

Tutaj znajduje się przegląd dotyczący terapeutycznych c/neuroprotekcyjnywpływ Li plus na różne zaburzenia neuropsychiatryczne w celu podkreślenia wspólnych mechanizmów molekularnych, poprzez które Li plus wywołuje działanie stabilizujące nastrój i w jakim stopniu pokrywa się to zneuroprotekcjaw różnych obwodach mózgu. W rzeczywistości podobne zmiany komórkowe, w zależności od tego, które obwody mają miejsce, mogą należeć do domeny psychiatrycznej i/lub neurologicznej.

OGÓLNY PRZEGLĄD MOLEKULARNYCH MECHANIZMÓW LI plus

Niektóre efekty Li plus są związane z fizykochemiczną odwracalną konkurencją z jonem magnezu (Mg2 plus ) w obrębie specyficznych domen katalitycznych białek zaangażowanych w fosforylację substratu. Dowody wskazują na zdolność Li plus do hamowania enzymów zależnych od Mg2 plus poprzez wypieranie Mg2 plus z jego miejsc wiązania, zmniejszając w ten sposób stabilność i aktywność enzymu [9]. Zatem działania farmakologiczne Li plus zależą głównie od wzajemnego stosunku Li plus /Mg2 plus [10]. Te mechanizmy działania uzupełniają wieloaspektową farmakologię Li plus [11], a także jego liczne cele.

Konkurencja wiązania między Li plus i Mg2 plus w miejscach enzymu substratu moduluje aktywność kilku enzymów w obrębie wewnątrzkomórkowych szlaków zaangażowanych w efekty biochemiczne, które są istotne zarówno dla neuropsychiatrii, jak ineurodegeneracyjnyzaburzenia. Należą do nich monofosfataza inozytolu (IMPaza), Akt/-arrestin-2 i kinaza syntazy glikogenu-3 (GSK-3). Są

Rys. 1 Szczegółowy rysunek szczegółowych mechanizmów molekularnych litu na określonych celach komórkowych. Lit hamuje cykl PI, który jest aktywowany po stymulacji receptorów neuroprzekaźników sprzężonych z G (GPCR). PLC pośredniczy w hydrolizie 4,5-bisfosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP2) do diacyloglicerolu (DAG) i trisfosforanu inozytolu (IP3) wtórnego przekaźnika, które z kolei aktywują dalsze szlaki sygnałowe, w tym kinazę białkową C (PKC) i IP3 receptor (IP3R)/stres ER/odpowiedź na niesfałdowane białko (UPR). W szczególności lit hamuje (a) wychwyt zwrotny inozytolu (I), a także IMPazy i IPPazy (b), co powoduje całkowite wyczerpanie IP3 (c). W ten sposób lit zapobiega upośledzeniu autofagii i apoptozie, które są związane ze stresem ER związanym z IP3R, masowym uwalnianiem Ca2 plus z ER, nieprawidłowym UPR, a także akumulacją nieprawidłowo sfałdowanych/rozwiniętych białek i uszkodzonych mitochondriów (d). Nieprawidłowy UPR polega na przykład na regulacji w górę TRAF/JNK i XBP1, co sprzyja zdarzeniom apoptotycznym, jednocześnie zaburzając autofagię. Jednocześnie, poprzez hamowanie PKC i GSK3 (e), lit hamuje potencjalnie szkodliwe skutki wywoływane w dół tych szlaków. Należą do nich (f) stres oksydacyjny z powodu akumulacji reaktywnych form tlenu (ROS) wyciekających z uszkodzonych mitochondriów i obniżenie poziomu czynnika 2 związanego z jądrowym czynnikiem erytroidalnym 2 (NFE2) (NRF2), który oprócz działania przeciwutleniającego jest również powiązany do mitofagii i mitochondrialnej genezy; (g) zaburzona transkrypcja neurotroficzna,neuroprotekcyjnyoraz geny antyoksydacyjne, takie jak BDNF, VEFG, Bcl-2 i NRF2, które zamiast tego są przywracane przez lit poprzez zarówno hamowanie GSK3, jak i aktywację czynnika transkrypcyjnego CREB umieszczonego za GPCR; (h) wytwarzanie cytokin prozapalnych leżących u podstaw aktywacji szlaku STAT/interferon-gamma (INF)/czynnika jądrowego kappa-wzmacniacz łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-k); oraz (i) akumulację hiperfosforylowanego tau, które jest związane ze zmianami cytoszkieletu i upośledzeniem autofagii.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Oszacowano, że Li plus może mieć wpływ na 3000 białek ludzkich [17]. Ta zdolność do oddziaływania na mnóstwo cząsteczek, z których każda ma znaczenie funkcjonalne, sprawia, że ​​Li plus jest potężnym środkiem farmakologicznym i cennym narzędziem w badaniach klinicznych i przedklinicznych.

W ciągu ostatnich dziesięcioleci przedstawiono dowody wykazujące, że Li plus hamuje szereg fosfataz działając jako niekonkurencyjny i niekonkurencyjny inhibitor. Chociaż mechanizmy inhibicji fosfatazy indukowanej przez Li plus wciąż nie są w pełni poznane [18, 19], niedawno zaproponowano niekonkurencyjne hamowanie IMPazy i polifosforanu inozytolu 1-fosfatazy (IPPazy) [19, 20]. Hamowanie IMPazy i IPPazy znacznie obniża poziom trifosforanu inozytolu (IP3), który z kolei moduluje wiele ścieżek wewnątrzkomórkowych, o których wiadomo, że są istotne zarówno dla zaburzeń neuropsychiatrycznych, jak i zwyrodnieniowych, takich jak autofagia [1].

Wiele neuroprzekaźników, w tym dopamina (DA), noradrenalina i serotonina, działa poprzez receptory sprzężone z białkiem G. Zatem wpływ Li plus na cykl inozytolowy może przekładać się na zmienioną aktywność receptora po stymulacji monoaminą, co z kolei może osłabiać skuteczność neuroprzekaźników, a tym samym indukować stabilizację synaptyczną [10].

Co ciekawe, Li plus stymuluje również ekspresję genów, w tym neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i śródbłonka naczyniowego

czynnik wzrostu (VEGF). Niskie poziomy BDNF podczas fazy depresyjnej i maniakalnej u pacjentów z chorobą dwubiegunową [21] zostały odwrócone przez leczenie Li plus. Zgodnie z tym, poziomy Li plus i BDNF w osoczu są ze sobą powiązane [22]. Li plus reguluje również procesy zapalne osłabiając odpowiedź prozapalną. W szczególności zmniejsza stan zapalny w komórkach glejowych indukowany lipopolisacharydami [23] i zmniejsza wytwarzanie interleukiny-1beta i czynnika martwicy nowotworu-alfa. Zdolność Li plus do modulowania stanu zapalnego jest istotna dla jego efektów farmakologicznych, ponieważ procesy zapalne odgrywają kluczową rolę zarówno wneurodegeneracjai zaburzenia nastroju [24, 25].

Li plus celuje w zdarzenia związane z odpowiedzią na niesfałdowane białka (UPR), takie jak stres retikulum endoplazmatycznego (ER), ekscytotoksyczność i dysfunkcja autofagii w synapsach lub w ciałach komórek. Oczekuje się, że wywoła to neuroplastyczność, która wpływa na zachowanie i aktywność motoryczną, poprzez nakładanie się mechanizmów w różnych obszarach mózgu (ryc. 1).

Aktywacja UPR indukuje autofagię [26, 27], która przeciwdziała stresowi ER poprzez degradację agregatów białkowych i organelli, w tym uszkodzonych mitochondriów, błony jądrowej i ER. Co więcej, Li plus ratuje awarię autofagii, która jest często zgłaszana w:neurodegeneracyjnyzaburzenia, w tym chP, AD, tauopatie, ALS i choroba Huntingtona [7, 12, 25, 28–42]. Podobnie autofagia jest często zgłaszana jako rozregulowana w wielu zaburzeniach psychicznych.

Autofagia to zachowany filogenetycznie system oczyszczania komórek eukariotycznych, który odgrywa kluczową rolę w homeostazie komórek [36]. Wyróżnia się ją na makro-autofagię, mikro-autofagię i autofagię zależną od chaperonu, które sprzyjają zależnej od lizosomów degradacji substratu [37]. Autofagia może być indukowana przez szereg kaskad, wśród których istotną rolę odgrywa ta kontrolowana przez ssaczy cel kompleksu rapamycyny1 (mTORC1). Kompleks mTOR reprezentuje dalszy substrat szlaku kinazy fosfoinozytydowej -3/fosfatazy i homologu tensyny/Akt.

Aktywacja kinazy białkowej aktywowanej 5'AMP i hamowanie GSK3- [8, 41] to inne dobrze znane szlaki kontrolujące inicjację autofagii.

Oprócz degradacji utlenionych/nieprawidłowo sfałdowanych białek i uszkodzonych organelli, autofagia moduluje kluczowe funkcje komórki, od rozwoju cewy nerwowej i synaps po uwalnianie neuroprzekaźników i plastyczność synaptyczną, a także neurozapalenie i odporność [4, 43].

Chociaż Li plus hamuje GSK-3, co zmniejsza autofagię poprzez aktywację mTOR, dominujący efekt Li plus polega na aktywacji autofagii niezależnej od mTOR, ponieważ Li plus silnie hamuje IMPazę [7, 44]. Zgodnie z tym, wyczerpanie inozytolu ma działanie stabilizujące nastrój [1, 42], podczas gdy w tauopatiach Li plus może odgrywać podwójną rolę ochronną, hamując GSK-3 [45], wytwarzając silne, niezależne od autofagiineuroprotekcyjnyefekty i przeciwdziałanie akumulacji tau poprzez aktywację autofagii ([46], Ryc. 1).

Oczekuje się, że aktywacja autofagii usunie uszkodzone mitochondria (mitofagia), a przez równoczesny wzrost mitochondrialnej genezy przyspiesza obrót mitochondriów, co poprawia funkcję mitochondriów. Mitochondria i mitofagia indukowane przez Li plus występują zarówno w komórkach śródbłonka [47], jak i szczególnie w różnych typach neuronów [27, 34].

Taki efekt, który jest jawnie kluczowy wneurodegeneracjaDotyczy to również zaburzeń nastroju, ponieważ dysfunkcja mitochondriów jest opisywana u pacjentów z ChAD [48, 49].

Tak więc, nawet biorąc pod uwagę silny terapeutyczny wpływ na zaburzenia nastroju, prawdopodobne jest, że autofagia zajmuje centralne miejsce w swoim działaniu przeciwmaniakalnym i przeciwdepresyjnym. Nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę, że wiele leków indukujących autofagię, które są na etykiecie z innymi wskazaniami terapeutycznymi, ma działanie stabilizujące nastrój (tj. walproinian, rapamycyna, [46]). Podobnie specyficzna skuteczność różnych leków psychotropowych w zaburzeniach nastroju może częściowo wiązać się z efektami indukującymi autofagię [50–52].

LIT WNEURODEGENERATYWNYI PSYCHIATRYCZNY

Korzyści cistanche tubolosa: chronią neurony

ZABURZENIA

Neurodegeneracyjnyzaburzenia: AD i PD oraz ALS/FTD

Coraz więcej dowodów wskazuje na to, żeneuroprotekcyjnyefekty Li plus. Osoby z ChAD, którym podawano długotrwale Li plus, mają mniejsze ryzyko rozwoju otępienia, w tym AD [53, 54]. Badanie metaanalizy [55] pokazuje, że leczenie Li plus istotnie zmniejsza spadek funkcji poznawczych w porównaniu z placebo, co wskazuje, że Li plus może być korzystny w promowaniu funkcji poznawczych.

wydajność u osobników z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) i AD.

Li plus może działać wieloetapowo w kaskadach biochemicznych związanych z początkiem i progresją AD (ryc. 1). Na przykład hamowanie GSK-3 może przeciwdziałać patologicznie zwiększonej aktywności enzymatycznej występującej u pacjentów dotkniętych MCI i AD [56]. GSK-3 bierze udział w amyloidogenezie i fosforylacji białka tau, które na poziomie przedklinicznym są hamowane przez podawanie Li plus [57]. Ponownie autofagia indukowana Li plus może przeciwdziałać supresji autofagii, czego oczekuje się u pacjentów z AD ze względu na postępujący wzrost aktywności mTOR w przebiegu choroby [35, 58]. Ponadto Li plus promuje syntezę i uwalnianie czynników neurotroficznych, w szczególności BDNF i VEGF, których zwiększona dostępność chroni neurony przed uszkodzeniami neurotoksycznymi, stymuluje neurogenezę hipokampa i zwiększa plastyczność synaptyczną [2]. Rzeczywiście, doniesiono, że polimorfizmy BDNF łagodzą związane z A pogorszenie funkcji poznawczych w przedklinicznej AD [59], a BDNF zmniejsza A w mózgu [60]. Jednak krótki okres półtrwania i niemożność przekroczenia bariery krew-mózg osłabiają potencjał terapeutyczny BDNF [61].

Takie ograniczenie jest przezwyciężane przez małe cząsteczki, takie jak związki naśladujące BDNF, które są w stanie chronić pierwotne neurony przed toksycznością wywołaną przez A i promować synaptogenezę [62]. Co więcej, Li plus jest w stanie skutecznie aktywować szlak molekularny zwiększający syntezę BDNF [10] Warto zauważyć, że modele zwierzęce odgrywają kluczową rolę w badaniach AD, sprzyjając również badaniom klinicznym u pacjentów w celu oceny skuteczności Li plus w kontrastowej patologii A i tau [ 63].

ALS to choroba neuronów ruchowych, należąca do grupy zaburzeń neurologicznych, które selektywnie wpływają na neurony ruchowe kontrolujące dobrowolne mięśnie ciała. ALS można sklasyfikować jako rodzinną lub sporadyczną, w zależności od tego, czy istnieje rodzinna historia choroby. Chociaż nie ma zgody co do rodzinnej definicji, uważa się, że przyczyną choroby jest szereg genów.

Poprawę objawów ruchowych przez Li plus odnotowano w ciągu ostatnich dwóch dekad. Tak więc w badaniu klinicznym wykazano, że leczenie Li plus przez 15 miesięcy jest bezpieczne i istotnie wiąże się z wolniejszym tempem progresji choroby i zgonów [28]. W mysim modelu G93A wykazano znaczną neuroprotekcję, której towarzyszyło opóźnione wystąpienie choroby i wydłużenie życia [28]. Należy podkreślić, że opracowano kilka mysich modeli genetycznych ALS [64]. Mimo ogromnej użyteczności w badaniach przedklinicznych, są one częściowo reprezentatywne dla patologii, a skuteczność litu w tych modelach zasługuje na dalsze zbadanie [65].

Dzienne dawki Li plus, prowadzące do stężenia w osoczu od {{0}}.4 do 0,8 mM, opóźniają progresję choroby w małej grupie pacjentów z ALS [28]. Zostało to dodatkowo potwierdzone w warstwowym badaniu pacjentów z ALS niosących wariant UNC13A, gdzie Li plus podwaja czas przeżycia [29], podczas gdy w heterogenicznej populacji ALS te ochronne działanie Li plus są dyskusyjne. Jest zatem jasne, w jaki sposób Li plus wpływa na wiele celów, z których wszystkie prawdopodobnie przyczyniają się do poprawy ALS, takich jak autofagia, która obejmuje działanie hamujące Li plus na GSK- 3 i obrót IP3 lub tłumienie aktywacji komórek glejowych w rdzeniu kręgowym [4].

Li plus indukuje autofagię, aby przeciwdziałać stresowi ER i zmienionemu UPR oraz ratuje niewydolność autofagii występującą zarówno w ALS/FTD, jak i BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Warto zauważyć, że wykazano, że markery UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 i CHOP) przewidują odpowiedź Li plus u pacjentów z ChAD [70].

Zaburzenia psychiczne reagujące na Li plus, takie jak ChAD, depresja i lęk, mogą często poprzedzać ALS/FTD, a pacjenci z zaburzeniami psychicznymi otrzymujący regularne leczenie Li plus mają zmniejszoną częstość występowania ALS i otępienia [73].

Ten dowód po raz kolejny pokazuje, żeneurodegeneracyjnyChoroby i zaburzenia afektywne mogą mieć wspólne mechanizmy neuronalne, w których Li plus działa terapeutycznie, co wyraźnie sugeruje, że mechanizmy te mają kluczowe znaczenie w etiologii.

Skuteczność Li plus w PD została słabo zbadana, a wyniki wskazują, że zasługuje ona na istotne badania kliniczne w celu ustalenia obiecującej neuroprotekcji, jak sugerują modele eksperymentalne.

U transgenicznej myszy z mutacją parkin, niskie dawki Li plus zapobiegają zaburzeniom motorycznym, jak również dopaminergicznej degeneracji prążkowia, wywołanej parkiną astroglejozy prążkowia i aktywacji mikrogleju. Wyniki te potwierdzają dalszą walidację Li plus jako potencjalnej terapii PD [74]. Na pierwszy rzut oka może to brzmieć dziwnie, ponieważ oczekuje się, że Li plus hamując uczulenie wywołane przez DA [75] osłabia skuteczność długoterminowej odpowiedzi L-DOPA, która stanowi ważną część objawowego efektu L-DOPA. Tak więc bezobjawowa interferencja Li plus z PD może ukrywać modyfikujący przebieg choroby efekt wywołany przez Li plus działający na zależne od autofagii trwające etapy zwyrodnieniowe [7, 69].

Alfa-synukleina, główny substrat autofagii, gromadzi się w ciałach Lewy'ego, które znajdują się głównie w oszczędzonych neuronach dopaminergicznych istoty czarnej pars compacta [76], a także w populacjach neuronów poza istotą czarną [77].

Co więcej, ablacja genetyczna Atg7 specyficznie w neuronach DA w pełni odtwarza patologię PD, w tym tworzenie ciał Lewy'ego wybarwionych alfa-synukleiną. Dostarczono dowodów wskazujących na kluczową rolę autofagii w zaburzeniach związanych z DA [78] i Li plus jako potencjalnej terapii PD [4].

Zaburzenia psychiczne: ChAD, duże zaburzenie depresyjne (MDD) i schizofrenia

Li plus jest konsekwentnie zgłaszany jako skuteczny w zmniejszaniu ryzyka samobójstwa zarówno u pacjentów jednobiegunowych, jak i dwubiegunowych [83], prawdopodobnie działając na GABA [67] w celu modulowania agresji i impulsywności [84–86] poprzez autofagię [87] .

Li plus nie jest skuteczny w schizofrenii, co dokumentuje literatura z ostatnich dziesięcioleci (przegląd patrz [86]). Chociaż Li plus jest podawany jednocześnie ze specyficznymi lekami przeciwpsychotycznymi w celu złagodzenia niektórych skutków ubocznych, nie oznacza to żadnej skuteczności Li plus w leczeniu schizofrenii [88, 89]. Może to brzmieć nieoczekiwanie, ponieważ schizofrenia i ChAD mają pewne cechy funkcjonalne i objawowe. Rzeczywiście, ta rozbieżność w terapii potwierdza to, co pierwotnie wskazał Emil Kraepelin, który w 1899 r. odróżnił „demencję praecox” (zwaną dalej schizofrenią) od „depresji maniakalno-depresyjnej”, „szaleństwa maniakalno-depresyjnego” i zaburzenia maniakalno-depresyjnego, obecnie nazywanego BD. . Takie rozróżnienie utrzymuje się obecnie pomimo pewnych sprzecznych hipotez [90].

Nie chcemy zajmować się taką kwestią nozograficzną; chcemy raczej podkreślić, w jaki sposób odmienne efekty Li plus w tych zaburzeniach mogą zależeć od odrębnych mechanizmów molekularnych działających w schizofrenii w porównaniu z ChAD, ze względu na różne cele molekularne

Jest to kluczowy punkt, ponieważ schizofrenia i ChAD mają wspólne zmiany behawioralne i zmiany neuroprzekaźników (np. DA i glutaminian). Ponadto wykazano korelacje genetyczne i wspólne geny między tymi zaburzeniami [91–93].

Te podobieństwa sugerują, że te zaburzenia mają pewne nakładające się etapy w ich mechanizmach molekularnych. Jednak prosty fakt, że Li plus jest słaba lub nieskuteczny w schizofrenii, skłania do zbadania, które szlaki molekularne Li plus - zależne i Li plus - niezależne istnieją odpowiednio w ChAD w porównaniu ze schizofrenią [94, 95].

Dlaczego więc Li plus jest skuteczny w ChAD i ma słabą skuteczność, jeśli w ogóle, w schizofrenii? Tę różnicę omówimy, wskazując na cykliczny charakter ChAD w przeciwieństwie do postępującego przebiegu schizofrenii.

Należy zauważyć, że szlaki molekularne związane ze zjawiskiem sensytyzacji mają kluczowe znaczenie w schizofrenii, ChAD, a także w psychotogennym działaniu nadużywanych psychostymulantów. W rzeczywistości cykliczny charakter ChAD może być kluczowy dla specyficznego wzorca uczulenia, który rozwija się w takim zaburzeniu, kontrastując z postępującym przebiegiem, który w przeciwnym razie ma miejsce w schizofrenii.

Li plus skutecznie hamuje lub opóźnia sensytyzację wywołaną psychostymulantami [96], działając na pewne wspólne mechanizmy, które są wspólne dla schizofrenii i ChAD.

Chociaż oba zaburzenia mają wspólne mechanizmy uczulające, tylko ChAD jest wrażliwa na Li plus , co wciąż szuka wyjaśnienia.

Sugerujemy, że w obu zaburzeniach istnieje proces sensytyzacji, chociaż przebieg czasowy takiej sensytyzacji jest różny, co tłumaczy różne wyniki podobnej manipulacji farmakologicznej.

Uczulenie to proces, w którym powtarzająca się, przerywana ekspozycja na dany bodziec, taki jak stres, uraz lub psychostymulanty, prowadzi do wzmocnionych reakcji behawioralnych na następującą ekspozycję [97–99].

Zaproponowano obecność uczulenia behawioralnego u pacjentów z ChAD jako wyjaśnienie nawrotów i progresji dysfunkcji behawioralnych [97, 100].

Efekty psychostymulantów są istotne w badaniu mechanizmów molekularnych działających w procesie sensytyzacji, który zachodzi w zaburzeniach psychicznych i jest wspólny dla schizofrenii i ChAD. W rzeczywistości, gdy psychostymulanty są nadużywane przewlekle, mogą wystąpić objawy psychotyczne lub maniakalne, co dodatkowo świadczy o nieustannym nakładaniu się mechanizmów molekularnych działających w tych zaburzeniach.

Dlatego skupiamy się tutaj na wpływie psychostymulantów na adaptacje neuronalne leżące u podstaw nadużywania narkotyków i rozwoju psychotycznego, aby poprzez proces uczulenia podkreślić, które cechy są wspólne lub nie między schizofrenią a ChAD.

Li plus, uczulenie związane z dopaminą i systemy oczyszczania komórek

Wielokrotne podawanie amfetaminy (AMPH) wywołuje uczulenie behawioralne, ujawniając odpowiedni model przedkliniczny podobny do maniakalnego [101–103]. Trafność translacyjna uwrażliwienia na psychostymulujący stres psychiczny [97, 104–106] jest również poparta nakładaniem się ich efektów nerwowych, zwłaszcza na przekaźnictwo dopaminergiczne. Może to również wyjaśniać, dlaczego AMPH wywołuje objawy maniakalne zarówno u zdrowych ochotników, jak i osób z ChAD [107].

Przewlekła kokaina w modelu przedklinicznym powoduje uczulenie behawioralne i obniża poziom kateniny w korze przedczołowej, ciele migdałowatym i prążkowiu grzbietowym. W związku z tym poziomy aktywności GSK-3 w tych obszarach są zwiększone [108]. Leczenie Li plus ratuje poziom kateniny i blokuje uczulenie wywołane kokainą [108]. Wyniki te są zgodne z indukowaną przez Li plus inhibicją GSK-3 i następującym wzrostem poziomów -kateniny. Jednak odmienne wyniki pokazują zwiększone poziomy β-kateniny w jądrze półleżącym, co odpowiada ekspresji uczulenia na kokainę, przy czym oba zjawiska zostały uratowane przez podanie Li plus [109, 110], tworząc w ten sposób scenariusz, w którym efekty Li plus wydają się sprzeczne.

W celu wyjaśnienia tych różnic i roli sieci neuronowych, w których wzajemny wpływ między obszarami mózgu może wpływać na nie w różny sposób, sugerowano możliwość zaangażowania neuroprzekaźników [109].

Metamfetamina (METH), podobnie jak inne psychostymulanty, często wywołują psychozy z pozytywnymi objawami podobnymi do schizofrenii. Taki efekt sprawia, że ​​stosowanie/nadużywanie METH jest powszechnie uważane za eksperymentalny model schizofrenii. Wysoka synteza i uwalnianie presynaptycznej DA są charakterystyczne dla schizofrenii [111-113]; podobnie psychostymulujące efekty METH zależą od zwiększonej syntezy DA i masowego uwalniania DA w obszarach limbicznych i grzbietowych prążkowia, a także nieprawidłowej stymulacji postsynaptycznych receptorów DA (DAR), głównie podtypu D1 (D1R) [114, 115]. Z drugiej strony chorzy na schizofrenię są nadwrażliwi i nadreaktywni na AMPH [98, 111]. METH rozregulowuje szereg genów podatności na schizofrenię, takich jak DISC1, NRG1/ErbB4 i CRMP2, o których wiadomo, że biorą udział w regulacji uwalniania presynaptycznej DA lub kaskad postsynaptycznych związanych z D1R. Warto zauważyć, że wszystkie one zbiegają się w sygnalizacji mTOR, a zatem nieprawidłowa stymulacja D1R aktywuje znacząco mTOR, co hamuje maszynerię autofagii [116]. Sugeruje to, że zmienione szlaki mTOR i zaburzone szlaki autofagii stanowią wspólny węzeł między

neuroplastyczność i schizofrenia indukowana psychostymulantami. METH zaburza aktywność układu ubikwityna-proteasom (UPS),

który jest w dużej mierze zależny od DA [117-122]. Proteasom

Ryc. 2 Lit, uczulenie związane z amfetaminą i systemy oczyszczania komórek. Lit hamuje IMPazę i IPPazę, a także PKC i GSK3, które są wyzwalane za dopaminą GPCR. Skutkuje to zmniejszoną produkcją i błędnie sfałdowanymi białkami fosfo-tau oraz ratowaniem systemów oczyszczania komórek, które są upośledzone przez hiperaktywację mTOR umieszczoną za receptorami D1 DA i/lub przez nieprawidłowe ilości fosfo-tau. Jednocześnie lit rozkłada białka aktywujące GSK3- --ARR i PP2A z kompleksu, który tworzą z GPCR/AKT, jednocześnie kierując je do degradacji przez systemy oczyszczania komórek. W ten sposób lit reguluje zaburzenia równowagi dopaminy, które występują po przyjęciu/podaniu psychostymulantów, a nieprawidłowa aktywacja GPCR i powiązanych ścieżek sygnałowych w dół reguluje uwalnianie presynaptyczne i receptory DA oraz postsynaptyczne DAR. Aktywacja podtypu receptora DAD2 (D2R) przyczynia się do ekspresji zależnych od DA zmian behawioralnych wywołanych METH również poprzez kompleks sygnalizacyjny składający się z -arrestyny ​​2 (-arr2), AKT i fosfatazy białkowej-2A (PP2A) , który Li plus jest bezpośrednim inhibitorem GSK-3, a także hamuje aktywność GSK-3 w komórce poprzez mechanizm pośredni, który obejmuje aktywację Akt. Zdolność Li plus do zakłócania pośredniczonej sygnalizacji Akt/GSK- 3 za pośrednictwem -arr, przyczynia się do tłumienia behawioralnych skutków zwiększonej transmisji DA (ryc. 2, [123–127]).

D2R aktywują kompleks sygnalizacyjny złożony z -arr2, Akt i PP2A, który aktywuje GSK-3 [123–126, 128, 129] i sprzyja zmianom behawioralnym zależnym od DA indukowanym przez METH. Li plus antagonizuje uczulenie behawioralne związane z DA poprzez hamowanie GSK-3 (ryc. 2, [123–127]). Wszystkie składniki kompleksu, które aktywują GSK3 , w tym -arr2, AKT i PP2A, są substratami UPS, których hamowanie, podobnie jak METH i DA, aktywuje GSK-3, natomiast na podstawie tych dowodów sugerujemy, że występowanie uczulenia w podtypie BD może mieć znaczenie dla wyniku terapeutycznego Li plus w tym samym fenotypie BD. Może to pozwolić na wywnioskowanie, które mechanizmy molekularne są istotne dla terapeutycznego działania litu w ChAD.

Li plus jest notorycznie wysoce skuteczny w BD1 w porównaniu z fazą hipomanii, która charakteryzuje zaburzenie typu 2 (BD2). Chociaż użyteczność takiego rozróżnienia między ChAD1 i ChAD2 nie jest jednogłośnie podzielana [132], stanowi ono ważny element dla zrozumienia działania Li plus , wraz z stępioną skutecznością Li plus na depresję ChAD w porównaniu z manią.

Dowody na skuteczność terapeutyczną Li plus w BD1 wyraźnie wskazują, że jego działanie jest ściśle związane z osobliwą cechą zaburzenia, a mianowicie cyklicznością. W rzeczywistości uzasadnione jest wnioskowanie, że w fazie, w której mania stopniowo wzrasta („wzrost manii”), co wyraża się fenotypem behawioralnym, Li plus ma w pewnym sensie wyższe „powinowactwo” [133] do zdarzeń neuronalnych pobudzających „maniakalność”. wzrastać."

Czynników związanych z tym powinowactwem należy szukać w „dynamicznym” stanie systemów, w których pewna liczba maszynerii molekularnej byłaby „w ogniu” aż do szczytu. W rzeczywistości zespół „ewoluuje” stopniowo w kierunku pełnej ekspresji fazy maniakalnej (ryc. 3). Czynniki molekularne tego „dynamicznego” stanu są poważnym kandydatem do odkrycia, które mechanizmy umożliwiają najskuteczniejsze działanie litu w tej fazie BD1.

Jak wspomniano powyżej, sensytyzacja jest napędzana przez szlaki molekularne związane z transmisją DA, która odgrywa kluczową rolę w BD [134]. Brain DA podczas fazy „wzrostu manii” jest dramatyczny i powoduje uczulenie, jak wyraźnie wskazują dowody behawioralne, neuronalne i farmakologiczne ([134], do przeglądu).

Co ważne, uczulenie przebiega różnie w różnych zaburzeniach. Tak więc, jak widać również ze zmian behawioralnych, w BD1 szczyt manii osiągany jest w porządku czasowym tygodni. Uczulenie wywołane psychostymulantem mieści się w podobnym (jeszcze krótszym) oknie czasowym. W schizofrenii proces, określany również mianem sensytyzacji endogennej [135], rozwija się przez dłuższy czas.

cistanche phelypaes

W każdej chorobie podczas progresji można wyróżnić dwa etapy: jeden prowadzi do zmiany aktywności nerwowej aż do „szczytu”, podczas gdy drugi stabilizuje stan stacjonarny zmodyfikowanej aktywności po zakończeniu szczytu. W rzeczywistości, w ChAD faza manii powraca w kierunku dostosowania, które prowadzi do kolejnej fazy (eutymii lub depresji). W tych trzech stanach chorobowych mechanizmy molekularne w większości zachodzą na siebie; jednakże, ponieważ występują one w różnym czasie, prawdopodobnie angażują różne i specyficzne szlaki molekularne. Taka inna progresja może wyjaśniać warunkową skuteczność Li plus w oparciu o okno czasowe, w którym jest on podawany.

Na marginesie rozważmy pokrótce, że po zakończeniu fazy maniakalnej niektóre szlaki molekularne zaangażowane w „wzrost manii” są również zaangażowane w fazę depresji [126], być może w celu zrównoważenia korekt sensytyzacji poprzez mechanizmy odwrotne. Może to przekroczyć potrzebne dostosowanie, dając w ten sposób wynik, który jest „przeciwieństwem” manii. Można postawić hipotezę, że działanie Li plus na te ścieżki antagonizuje nastrój depresyjny; niemniej jednak substrat biologiczny, z którym wiąże się Li plus, nie jest wystarczająco obfity, aby stochastyczne wiązanie Li plus było odpowiednie w krótkim odstępie czasu. Nie pozwoliłoby to Li plus na pełne wyrażenie swojej aktywności farmakologicznej. Pogląd ten potwierdzają dowody przedkliniczne wykazujące, że odstawienie AMPH po wielokrotnym podaniu wywołuje zachowania podobne do depresji [99, 136]. Jednak Li plus może utrzymywać stępiony nastrój depresyjny poprzez równoważenie mechanizmów nerwowych leżących u podstaw systemów motywacyjnych, które są regulowane przez transmisję DA [106, 134, 137].

Postęp ten przywodzi na myśl zdanie cenionego badacza BD, Athanasiosa Koukopoulosa: „Mania jest ogniem, a depresja jego popiołem” [138, 139]. Prowadzi to do rozważenia kluczowego efektu działania Li plus, a mianowicie zdolności, po zakończeniu (skorygowanej) fazy manii, do utrzymania równowagi funkcjonalnej, która prowadzi do „stabilizacji”.

Należy wziąć pod uwagę, że skuteczność terapeutyczna (choć u znacznego odsetka pacjentów) jest istotna w ChAD1, w wielu przypadkach uczulenia na środki psychostymulujące, chociaż praktycznie nie występuje w przypadku schizofrenii, gdy jej skuteczność jest minimalna w szybkich cyklach i w BD2.

Główne różnice w uczuleniu między tymi zaburzeniami wynikają z przebiegu w czasie i intensywności (dotkliwości) zmienionej biochemii, wrażliwości na leki i niepokojącego zachowania. Najwyraźniejsze różnice w przebiegu czasowym występują między BD1 a

schizofrenii, a także pomiędzy wolno i szybko zmieniającą się BD1, podczas gdy najistotniejsza różnica w nasileniu objawów fenotypu maniakalnego występuje między BD1 i BD2 lub stanami „mieszanymi” [140].

Co ważne, znaczny wzrost transmisji DA po ostrej prowokacji AMPH zaobserwowano u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi. Efekty te były widoczne u pacjentów będących na początku choroby i którzy nigdy wcześniej nie byli narażeni na neuroleptyki lub u pacjentów doświadczających epizodu zaostrzenia choroby, ale nie w fazie remisji [111]. Dowody te wskazują, że nadaktywność DA występuje u pacjenta ze schizofrenią na początku objawów, w fazach nawrotu i być może w okresie prodromalnym.

Sugeruje to, że znaczna skuteczność Li plus w BD1 jest spowodowana masową aktywacją DA, późniejszą sensytyzacją i mechanizmami molekularnymi, które są aktywowane znacznie w nadmiarze w porównaniu z innymi zaburzeniami. Substraty molekularne aktywowane przez przeciążenie DA mogłyby oferować Li plus uprzywilejowane „zahaczenie”, co skutkowałoby skutecznym działaniem regulacyjnym, a co za tym idzie, skuteczną terapią.

DYSKUSJA, OGRANICZENIA I WNIOSKI

W niniejszym manuskrypcie skupiliśmy się na efektach terapeutycznych Li plus, aby podkreślić wspólne mechanizmy działania w różnych zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Mechanizmy te dostarczają cennych informacji, które pomagają zrozumieć etiologię zaburzeń, w które są zaangażowane, i wskazują na możliwy rozwój terapeutyczny. Li plus moduluje szereg szlaków biochemicznych w mózgu zaangażowanych w neuroplastyczność i neuroprotekcję.

Li plusneuroprotekcyjnydziałanie polega na modulacji kilku ścieżek wewnątrzkomórkowych zaangażowanych w stres ER, funkcję mitochondriów, Ca2 plus toksyczność, UPR i autofagię. Wpływ na maszynerię autofagii pozostaje kluczowym mechanizmem molekularnym wyjaśniającym ochronne działanie Li plus dlaneurodegeneracyjnychorób, co wskazuje, w jaki sposób Li plus wykorzystuje podobną maszynerię molekularną do modyfikowania przebiegu różnych zaburzeń należących do różnych domen.

Taka maszyneria molekularna może miećneuroprotekcyjnyi neurotroficzne działanie na AD i inne demencje zwyrodnieniowe. W rzeczywistości, zwiększenie aktywności GSK-3, która jest hamowana przez Li plus ,

występuje w AD.

Niepowodzenie zależnego od autofagii postępowania z nieprawidłowo sfałdowanymi białkami utrudnia usuwanie tych substratów, które gromadzą się w komórce. Dlatego wspólna patogeneza leżąca u podstawneurodegeneracyjnyzaburzenia zostały powiązane z hamowaniem autofagii z powodu aktywacji mTOR. Powszechne mechanizmy są zaangażowane w działanie Li plus ochronne wneurodegeneracyjnyChoroba ALS/FTD wykazana przez znaczną poprawę funkcji motorycznych przez leczenie Li plus w ciągu ostatnich dwóch dekad w badaniach klinicznych i przedklinicznych.

Właściwość Li plus do modulowania autofagii oferuje potencjalne strategie terapeutyczne w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych i podkreśla skrzyżowanie łączące autofagię,neurodegeneracyjnyzaburzenia i stabilizacja nastroju (aktywność przeciwmaniakalna). Warto zauważyć, że zdarzenia molekularne w progresji manii dotyczą mechanizmów neuroplastycznych związanych z neuroprzekaźnictwem, a także mechanizmówneurodegeneracja.

Sensytyzacja jest procesem neuroplastycznym, który ma kluczowe znaczenie w patogenezie głównych zaburzeń afektywnych, nawet niewielkie różnice w procesie sensytyzacji między tymi zaburzeniami mogą pomóc w ustaleniu, dlaczego niektóre z nich są wrażliwe na Li plus , co ma miejsce w przypadku BD1. Uczulenie przez psychostymulanty jest napędzane szlakami molekularnymi związanymi z transmisją DA i wskazuje na szereg mechanizmów zaangażowanych w psychopatologię, najbardziej również kluczowych wneurodegeneracyjnyzaburzenia.

Li plus, jak powszechnie się uznaje, ma wielofunkcyjną moc w tym sensie, że oddziałuje na różne szlaki molekularne. W przypadku fazy maniakalnej BD1 wiele ścieżek i różne mechanizmy działania Li plus mogą stanowić wielofunkcyjny kompleks sprzyjający jego aktywności (ryc. 1).

Podczas „wzrostu manii” sensytyzacja na poziomie wewnątrzkomórkowym rekrutuje szereg szlaków molekularnych, które są dopasowane przez tę samą liczbę substratów wiążących Li plus .

korzyść zdrowotna cistanche: choroby przeciwparkinsonowskie

Proces sensytyzacji rozwija się poprzez rozregulowanie różnych podtypów DAR, głównie D1, D2 i D3, na poziomie presynaptycznym i/lub postsynaptycznym [126], w tym z udziałem transportera DA. Należy pamiętać, że chociaż mezopółleżące i ścieżki prążkowia są wyraźnie zajęte, struktury korowe regulujące obszary podkorowe w układach zintegrowanych odgrywają zasadniczą rolę. Tak więc, w wyniku uczulenia, układy monoaminergiczne w przyśrodkowej korze przedczołowej przechodzą adaptacje receptorowe lub metaboliczne, które nie są analogiczne do tych zachodzących w obszarach podkorowych [105, 106, 132, 141–143]. Dlatego też szlaki molekularne związane ze zmianami w sieci prawdopodobnie dostarczą dalszych substratów dla skuteczności Li plus.

Warto zauważyć, że niektóre pozornie sprzeczne działania Li plus na poziomie molekularnym i/lub systemowym mogą świadczyć o jednoczesnej aktywności na tych różnych systemach lub podsystemach [14, 144].

Unikalna skuteczność terapeutyczna Li plus w manii może być również oparta na zdolności jonu do oddziaływania na wiele szlaków molekularnych i czynników regulujących neuroprzekaźnictwo [145], neuroplastyczność i neuroprotekcję. Można założyć, że funkcjonalne zmiany „wzrostu manii” wprowadzają w grę zdarzenia molekularne, w które angażuje się Li plus, aby przeciwdziałać oddalaniu się od stanu stacjonarnego (homeostazy). Co warte odnotowania, wykazano, że Li plus jest „przyciągany” z neuronów mózgowych pacjentów z ChAD, a nie z neuronów zdrowych [133], wykazując „powinowactwo” jonu do dysfunkcyjnych substratów neuronalnych. To powinowactwo może być również modulowane przez czynniki genetyczne, które są oczywiście związane z indywidualnymi różnicami w skuteczności terapeutycznej. W zaburzeniach o szybkiej cykliczności objawy obu stanów w krótkim czasie wykluczają cykliczność charakteryzującą postęp BD1. Kuszące jest postawienie hipotezy, że mniejsza skuteczność Li plus w tych zaburzeniach jest spowodowana brakiem cykliczności i dłuższym przebiegiem czasowym oraz bardziej intensywnymi zmianami biochemicznymi. To ostro kontrastuje z tym, co występuje w BD1 i ma zapobiegać uzależnieniu znacznego substratu przez Li plus ze względu na jego skuteczne działanie terapeutyczne. Wielorakie funkcje Li plus świadczą o jego wyjątkowej farmakologii, co może pomóc w wyjaśnieniu jego mechanizmów działania. Działania Li plus mogą służyć jako przewodnik w kierunku strategii wielolekowej i ulepszonego rozwoju bardziej skutecznego podejścia terapeutycznego.

Nasz pogląd nie jest pozbawiony ograniczeń. Rozważyliśmy mechanizmy molekularne wspólne dla wielu zaburzeń, podkreślając ich rolę w:neurodegeneracjai neuroprotekcję, zajmując się maszynerią autofagii jako istotnym mechanizmem regulacji neuronalnej i dysregulacji w obu przypadkachneurodegeneracyjnyi zaburzenia psychiczne. Potencjalnym ograniczeniem jest brak dogłębnej analizy tego, jak wszystkie te mechanizmy prowadzą do:neurodegeneracja, w różnych populacjach neuronów w różnych obszarach mózgu. W rzeczywistości ostra zmiana tkanki mózgowej występuje w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, a także w schizofrenii i ChAD [146].

korzyści cistanche tubolosa: neuroprotekcja

Innym ograniczeniem, nieodłącznie analizowanym w poprzednim tekście, jest brak obszernej analizy różnych populacji komórek, w tym różnych interakcji między sieciami neuronowymi, a także neuronami i glejami [147, 148] Obejmują one specyficzną analizę neuronów znajdujących się w określonych obszarach mózgu bycie częścią złożonych sieci, których połączenia mogą sprzyjać lub tłumićneurodegeneracyjnyprocesy [131] Taki brak zróżnicowanej analizy może mieć kluczowe znaczenie w odniesieniu do procesu sensytyzacji, który w przedstawionym tu scenariuszu zajmuje centralne miejsce. W rzeczywistości, celowo i być może w sposób stronniczy, skupiliśmy się na rozregulowaniu transmisji DA, co doprowadziło do podkreślenia różnych typów DAR, których zmiana może wywołać różne efekty w zależności od tego, czy są presynaptyczne, czy postsynaptyczne. Ponadto neurony dopaminergiczne otrzymują połączenia z wielu neuronów we wzajemnych sieciach korowo-podkorowych DA, z różnymi neuroprzekaźnikami i neuromodulatorami, które z kolei mogą modulować procesy neurodegeneracyjne. To tylko przykłady, które pokazują, jak rozumieć omawiane tu procesy; W przypadku ludzi i modeli przedklinicznych potrzebna jest szersza perspektywa systemowa, aby osiągnąć odpowiednie wyniki translacyjne.

Rzeczywiście, metody obrazowania i analizy molekularnej mogą ułatwić odkrycie biomarkerów molekularnych i neurobehawioralnych. Z tej perspektywy Li plus okazuje się niezwykłym narzędziem do zrozumienia mechanizmów patogennych i opracowania skutecznych terapii.

Ryzykując, że okażemy się zbyt „konserwatywni”, potwierdzamy wyjątkowość Li plus zarówno jako środka terapeutycznego, jak i niezwykłego narzędzia w badaniach neurologicznych. Jest to uzasadnione jego zdolnością do jednoczesnego pobudzania neuroprzekaźnictwa i neuroprotekcji. Właściwości te ujawniają również, że zaburzenia psychiatryczne i neurologiczne mają wspólne dysfunkcyjne mechanizmy molekularne, które można w równym stopniu złagodzić zarówno w przypadku leczenia objawowego, jak i zdarzeń modyfikujących przebieg choroby.