Uszkodzenie nerek wywołane respiratorem: czy nowe biomarkery są kluczem do zapobiegania?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski i in

Abstrakcyjny

Wentylacja mechaniczna wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka ostregonerka uraz(AKI). StawkaAKIz powodu wentylacji mechanicznej i związana z tym śmiertelność pozostaje niedopuszczalnie wysoka. Wyraźnie brakuje strategii profilaktycznych i terapeutycznych. Wywoływane przez respiratornerkauważa się, że uraz występuje z powodu zmian w hemodynamice, które upośledzająnerkowyperfuzję, zmiany w przepływie krwi wewnątrznerkowym za pośrednictwem neurohumorów i ogólnoustrojowe mediatory zapalne generowane przez uszkodzenie płuc wywołane respiratorem. Ryzyko uszkodzenia nerek przez te mechanizmy może być modyfikowane przez otwartą wentylację chroniącą płuca z małą objętością oddechową i wysokim dodatnim ciśnieniem końcowowydechowym. Jednak strategie te mogą również zwiększać ryzyko urazu w niektórych sytuacjach, a klinicyści mają ograniczone możliwości określenia optymalnej strategii respiratora dla każdego konkretnego pacjenta. Nowe biomarkery moczu wykazały zdolność przewidywania AKI przed klasycznymi objawami klinicznymi, takimi jak zmniejszenie ilości wydalanego moczu i wzrost kreatyniny. Te biomarkery mogą służyć jako wczesna wskazówka dla osób prowadzących intensywne leczenie w przypadku szkodliwej strategii wentylacji i niepowodzenia tradycyjnego leczenia.

Słowa kluczoweWywoływane przez respiratornerkauraz· Biomarkery moczu

Cistanche tubulosa zapobiega chorobie nerek, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

Wstęp

Wentylacja mechaniczna jest często wymagana jako interwencja ratująca życie u pacjentów w stanie krytycznym. Jednak wentylacja mechaniczna również zwiększa ryzyko wystąpienia ostrych objawównerkauraz (AKI) trzykrotnie [1]. Konsekwencje AKI u pacjentów wentylowanych mechanicznie są ważne, ponieważ niezależna śmiertelność AKI na oddziale intensywnej terapii (OIOM) wynosi 30–50% [2], a u pacjentów ze skojarzoną niewydolnością oddechową i AKI śmiertelność wynosi 60–80% [3]. Szeroko zakrojone badania nad systemowymi skutkami wentylacji mechanicznej dostarczyły ważnych informacji na temat potencjalnych mechanizmów uszkodzenia nerek wywołanego wentylacją (VIKI). Niestety, częstość występowania AKI u pacjentów wentylowanych mechanicznie pozostaje niedopuszczalnie wysoka, a strategie profilaktyczne i terapeutyczne są bardzo ograniczone. W tym przeglądzie opisujemy naszą obecną wiedzę na temat mechanizmów VIKI i omawiamy potencjalną rolę nowych biomarkerów w moczu jako sposobu kierowania intensywistami w wyborze strategii wentylacji mechanicznej chroniącej nerki.

Mechanizmy i obecne podejście do urazu nerek wywołanego wentylacją mechaniczną

Negatywny wpływ wentylacji mechanicznej na nerki jest znany od ponad 70 lat. W 1947 Drury i in. [4] byli pierwszymi według naszej wiedzy, którzy zbadali to pojęcie, mierząc klirens mocznika u ludzi narażonych na różne poziomy stałego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych. Zaobserwowali wyraźną, odwrotną zależność między poziomem stałego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych a czynnością nerek, a autorzy doszli do wniosku, że wentylacja mechaniczna indukowała „stres krążeniowy”, który można zidentyfikować jako zmniejszoną czynność nerek. Kolejne badania na psach pomogły wyjaśnić mechanizmy zachodzące w tym procesie, wykazując, że wentylacja dodatnim ciśnieniem powoduje zmniejszenie pojemności minutowej serca poprzez utrudnianie powrotu żylnego [5]. Później odkryto, że mediatory neurohumoralne uwalniane podczas wentylacji mechanicznej również niekorzystnie zmieniają nerkowy przepływ krwi z kory do rdzenia, co prowadzi do reabsorpcji sodu i zmniejszenia szybkości filtracji kłębuszkowej. Reabsorpcja sodu w nerkach wymaga wysokiego wykorzystania tlenu [6]; dlatego wentylacja mechaniczna może zmniejszać dostarczanie tlenu poprzez ogólnoustrojowe efekty hemodynamiczne, a następnie zwiększać wykorzystanie tlenu za pośrednictwem mediatorów neurohumoralnych.

Ostatnio zaproponowano, że uszkodzenie płuc wywołane respiratorem (VILI) jest kolejnym mechanizmem AKI poprzez przenikanie zapalne z płuca do nerki [7]. Chociaż wentylacja mechaniczna odgrywa ważną rolę w podtrzymywaniu życia, dowody sugerują, że pewne ustawienia respiratora mogą w niektórych przypadkach wywoływać uszkodzenie płuc lub mogą pogorszyć uszkodzenie płuc po stwierdzeniu [8]. Wentylacja z dodatnim ciśnieniem przy użyciu dużych objętości oddechowych z towarzyszącymi wysokimi ciśnieniami przezpłucnymi może rozciągnąć płuco i prowadzić do uszkodzenia błony pęcherzykowo-włośniczkowej (tj. volutrauma i barotrauma). Dodatkowo niektóre jednostki płucne, szczególnie te o wysokim napięciu powierzchniowym, mogą być narażone na uszkodzenie płuc z powodu powtarzającego się zapadania się i ponownego otwierania pęcherzyków (tj. niedodmy) [8]. VILI prowadzi do uszkodzenia komórek nabłonka i śródbłonka płuc, które aktywują wrodzone kaskady odpornościowe, powodując uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i TNF-[8]. Cytokiny te mogą następnie przedostać się do krążenia ogólnoustrojowego i propagować kaskady zapalne w nerkach w procesie zwanym biotraumą [8]. Imai i in. [9] wykazali, że biotrauma jest prawdopodobnym mechanizmem VIKI, pokazując, że surowica królików poddana szkodliwej wentylacji z dużą objętością oddechową prowadziła do apoptozy nerek in vitro.

Otwarta wentylacja chroniąca płuca odnosi się do strategii wentylacji mającej na celu zapobieganie VILI i ogólnoustrojowym biourazom przy małych objętościach oddechowych, aby zapobiec nadmiernemu rozdęciu pęcherzyków płucnych i wysokiemu dodatniemu ciśnieniu końcowowydechowemu (PEEP), aby zapobiec niedodmie. W 2000 roku badacze Acute Respiratory Distress Syndrome Network opublikowali przełomowe badanie ARMA, które wykazało, że ta otwarta, chroniąca płuca strategia wentylacji poprawia wyniki leczenia nerkowego mierzone liczbą dni bez niewydolności nerek i zmniejsza śmiertelność u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej [10]. . Warto zauważyć, że niedawny przegląd systematyczny i metaanaliza wykazały, że wentylacja mechaniczna pozostaje niezależnym czynnikiem ryzyka AKI pomimo protokołu wentylacji ARMA [1] i obecnie nie istnieją żadne inne terapie. Jedną z barier w rozwoju nowatorskich terapii jest fakt, że z badań epidemiologicznych nie wiadomo, czy współczesna wentylacja mechaniczna jest w rzeczywistości „przyczyną” AKI, a nie związkiem. Na przykład, możliwe jest, że wyższe wskaźniki AKI u pacjentów wentylowanych mechanicznie są po prostu spowodowane powszechnymi współistniejącymi procesami chorobowymi lub terapiami, takimi jak sedacja i antybiotyki, lub po prostu wskaźnikiem ciężkości choroby. Przyczynowość jest silnie sugerowana przez fakt, że nawet niewielkie ilości dodatniego ciśnienia wywierane na uprzednio zdrowe psy lub ludzi powodują spadek wydalania moczu [4, 5], ale dokładne mechanizmy zachodzące nie zostały do ​​końca wyjaśnione. Dalsze badania w tej dziedzinie są wyraźnie potrzebne, aby udowodnić przyczynowość i zidentyfikować potencjalnie modyfikowalne cele terapeutyczne.

Biomarkery moczu we wczesnym wykrywaniu VIKI i wentylacji mechanicznej specyficznej dla pacjenta Obecnie protokół ARMA jest stosowany u prawie wszystkich pacjentów na OIOM-ie jako podejście „jeden rozmiar dla wszystkich” do wentylacji mechanicznej. Jednak najnowsze dane sugerują, że objętości oddechowe stosowane w tym protokole (6–8 ml/kg idealnej masy ciała) mogą nadal prowadzić do VILI u niektórych pacjentów, podczas gdy inni mogą w rzeczywistości radzić sobie lepiej przy nieco wyższych objętościach oddechowych ze względu na wyższe poziomy sedacji wymaganej do utrzymania małej objętości oddechowej [11]. „Najlepszy PEEP” zapobiegający elektrumie przy zachowaniu odpowiedniej perfuzji nerek jest również niejasny. Dlatego wielu intensywistów uważa, że ​​bardziej specyficzne dla pacjenta podejście może być lepsze, i prowadzone są intensywne prace skupiające się na nowych pomiarach, które mogą pomóc klinicystom w wyborze najbardziej odpowiednich ustawień respiratora dla każdego konkretnego pacjenta [11]. Na przykład, gdyby klinicyści byli świadomi, że obecne ustawienia respiratora, z których korzystali u konkretnego pacjenta, mają niekorzystny wpływ na nerki, prawie na pewno rozważyliby zmianę. Ostatnio kilka nowych biomarkerów moczu wykazało zdolność przewidywania AKI przed wykryciem klinicznym. Przydatność tych biomarkerów w zapobieganiu VIKI pozostaje do ustalenia, ale dostarczone informacje mogą być niezwykle cenne dla intensywistów jako dane wyjściowe w czasie rzeczywistym po rozpoczęciu wentylacji mechanicznej.

Wykazano, że stężenie tkankowego inhibitora metaloproteinazy 2 w moczu pomnożone przez stężenie białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 7 pozwala dokładnie przewidzieć rozwój umiarkowanej do ciężkiej AKI u pacjentów OIOM z zaburzeniami oddychania lub układu krążenia [12, 13 ]. Ta kombinacja biomarkerów jest szeroko stosowana na oddziałach intensywnej terapii na całym świecie, a ich zdolność do zapobiegania AKI wygląda obiecująco. Innymi obiecującymi biomarkerami w moczu są te oparte na uszkodzeniu mitochondriów nerek, odkryte przez Whitakera i in. [14, 15]. Badacze ci wykorzystali modele zwierzęce, aby wykazać, że mitochondrialne produkty uboczne, mitochondrialne DNA [15] i podjednostka syntazy ATP [14], są uwalniane do moczu po zaledwie 10 minutach niedokrwienia nerek i reperfuzji. Wykazali później, że poziomy tych fragmentów mitochondrialnych w moczu przewidują rozwój AKI u ludzi po operacji kardiotorakochirurgicznej. Biomarkery oparte na mitochondriach mogą mieć szczególną użyteczność w przewidywaniu VIKI, ponieważ ma mechanistyczny sens, że VIKI promuje uszkodzenie mitochondriów. Jak wspomniano wcześniej, wentylacja mechaniczna powoduje zmiany w nerkowym przepływie krwi, które mogą jednocześnie zmniejszać dostarczanie tlenu i zwiększać zużycie tlenu. Oczekuje się, że ta nierównowaga w wykorzystaniu dostarczania tlenu spowoduje głębokie uszkodzenie mitochondriów nerkowych, które prawdopodobnie wystąpi przed zmniejszeniem wydalania moczu i podwyższeniem poziomu kreatyniny.

Entuzjazm dla tych biomarkerów łagodzi fakt, że brakuje badań interwencyjnych wykazujących lepsze wyniki. Zapobieganie VIKI daje wyjątkową okazję do przeprowadzenia próby interwencyjnej, ponieważ klinicyści nieczęsto wiedzą dokładnie, kiedy wystąpi stres nerkowy (np. rozpoczęcie wentylacji dodatnim ciśnieniem). Poziomy biomarkerów w moczu mogą być oceniane przed i po rozpoczęciu wentylacji mechanicznej, a lekarze mogą zmienić lub utrzymać ustawienia respiratora lub rozważyć dodatkowe wsparcie hemodynamiczne w oparciu o wyniki. Te biomarkery można również stosować w połączeniu z punktacją obrażeń płuc i oceną mechaniki płuc w celu identyfikacji pacjentów, którzy nie reagują na tradycyjną, chroniącą płuca wentylację i mogą wymagać wczesnej blokady nerwowo-mięśniowej, ułożenia na brzuchu lub pozaustrojowego natleniania błon.

Wniosek

AKI występuje powszechnie u pacjentów wentylowanych mechanicznie, a związana z tym śmiertelność jest wyjątkowo wysoka. Pomimo ważnych postępów w naszej wiedzy na temat interakcji płuca-nerki, pozostaje wiele pytań dotyczących dokładnych mechanizmów zaangażowanych w VIKI. Biorąc pod uwagę duży wpływ kliniczny, niezliczone pytania otwarte dla klinicystów i naukowców oraz wyjątkową okazję do terapii profilaktycznych, zalecamy dalsze skupienie się na tym temacie. Nowatorskie strategie terapeutyczne byłyby mile widzianym dodatkiem do naszego arsenału i prawdopodobnie będą wymagały multidyscyplinarnego podejścia z udziałem nefrologów, pulmonologów, naukowców i intensyfikatorów.

Podziękowanie

Dr Mark L. Hepokoski jest wspierany przez NIH T32 DK104717. Dr Atul Malhotra jest kierownikiem naukowym ds. NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 i T32 HL134632 oraz współbadaczem ds. R21 HL121794, RO1 HL119201 i RO1 HL081823. Jako oficer American Thoracic Society, dr Atul Malhotra zrezygnował z wszelkich zewnętrznych dochodów osobistych od 2012 roku. ResMed, Inc. przekazała darowiznę filantropijną na rzecz UC San Diego na rzecz centrum snu. Dr Prabhleen Singh jest detektywem ds. weteranów (VA) Merit Award BX002175 i NIH R03 DK101841. Dr Crotty Alexander jest kierownikiem ds. stypendium American Heart Association Beginning 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award 1IK2BX001313 oraz ATS Nagroda Fundacji. Za treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie reprezentują oficjalne poglądy źródeł finansowania.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów finansowych.

Bibliografia

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Inwazyjna wentylacja mechaniczna jako czynnik ryzyka ostrego uszkodzenia nerek u osób w stanie krytycznym: przegląd systematyczny i metaanaliza. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Związek między AKI a odległymi wynikami leczenia nerek i układu krążenia u weteranów Stanów Zjednoczonych. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448-456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Stratyfikacja prognostyczna u pacjentów w stanie krytycznym z ostrą niewydolnością nerek wymagającą dializy. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Wpływ ciągłego oddychania pod ciśnieniem na czynność nerek. J Clin Invest 1947;26:945-951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mechanizmy dysfunkcji nerek podczas wentylacji z dodatnim ciśnieniem końcowo-wydechowym. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Natlenienie nerek i hemodynamika w uszkodzeniu nerek. Nefron 2017;137:260– 263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Uszkodzenie płuc wywołane respiratorem zwiększa ekspresję, obrażając ich mediatory zapalne w nerkach. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654–F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Uszkodzenie płuc wywołane przez respirator. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Uszkodzona wentylacja mechaniczna i organy końcowe apoptoza komórek nabłonkowych i dysfunkcja narządów w doświadczalnym modelu zespołu ostrej niewydolności oddechowej. JAMA 2003;289:2104-2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Wentylacja z niższymi objętościami oddechowymi w porównaniu z tradycyjnymi objętościami oddechowymi w przypadku ostrego uszkodzenia płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Wentylacja mechaniczna w zespole ostrej niewydolności oddechowej na ATS 2016: poszukiwanie strategii specyficznej dla pacjenta. J Thorac Dis 2016;8 (suppl 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Odkrycie i weryfikacja biomarkerów zatrzymania cyklu komórkowego w ostrym uszkodzeniu nerek u ludzi. Opieka krytyczna 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Walidacja biomarkery zatrzymania cyklu komórkowego w ostrym uszkodzeniu nerek na podstawie oceny klinicznej. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Podjednostka ATPsyntazy moczu jest nowym biomarkerem dysfunkcji mitochondriów nerek w ostrym uszkodzeniu nerek. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: DNA mitochondrialne moczu jest biomarkerem zaburzeń mitochondrialnych i dysfunkcji nerek w ostrym uszkodzeniu nerek. Nerka Int 2015;88: 1336-1344.