Werbaskozyd — przegląd jego działań przeciwnowotworowych

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstrakcyjny

Rak to zespół chorób obejmujący nieprawidłowy wzrost komórek, które mogą przenosić się do innej tkanki.Werbaskozyd (lub akteozyd)jest naturalnie występującym, rozpuszczalnym w wodzie metabolitem wtórnym o znaczących właściwościach biologicznych, szeroko rozpowszechnionym w królestwie roślin.Werbaskozydjest związkiem aktywnym farmakologicznie z wieloma najnowszymi dowodami potwierdzającymi jego aktywność biologiczną i bezpieczeństwo. Niniejszy przegląd skupia się na ostatnich badaniach, które dotyczą działań przeciwnowotworowychwerbaskozydsamodzielnie i jako czynnik synergiczny oraz nanoprodukt. Pokazuje również najnowsze postępy w jego działaniu przeciwnowotworowym, selektywności cytotoksycznej i skuteczności w leczeniu raka,in vitro i/lubvi-vo.

Słowa kluczowe:Werbaskozyd, fenyloetanoidy, fenylopropanoidy, glikozydy, cytotoksyczne, przeciwnowotworowe

1. Wstęp

Pomimo znacznych postępów technologicznych w diagnostyce i leczeniu nowotworów w ciągu ostatnich kilku dekad, rak (CA) okazuje się być jedną z głównych przyczyn zgonów na całym świecie[1] i uważany za drugą najczęstszą przyczynę zgonów, na całym świecie w 2018 r. WHO odnotowała 9,6 mln zgonów [2]. Rak może uszkadzać różne narządy i występuje na różnych poziomach tkanek. CA prostaty, płuca, jelita grubego, wątroby i żołądka są najczęstszymi rodzajami CA u mężczyzn, podczas gdy CA piersi, szyjki macicy, tarczycy, płuca i jelita grubego są najczęstszymi typami u kobiet[1]. Co więcej, CA krwi jest najczęstszym CA u dzieci[3]. Częstymi przyczynami CA są parametry stylu życia (90 procent - 95 procent ), takie jak nawyki żywieniowe związane z piciem napojów gazowanych, złe odżywianie, palenie, niezdrowe jedzenie i nadmierne spożycie alkoholu. Oprócz czynników genetycznych (5 procent - 10 procent ) [4]. Obecnie, gdy koronawirus stał się pandemią, osoby z rakiem mogą być bardziej narażone na chorobę koronawirusową (COVID- 19)[5].

Dostępnych jest wiele opcji leczenia raka, począwszy od chirurgicznego usunięcia i radioterapii dużej nagromadzonej lub zwymiarowanej biomasy raka. Kolejną opcją do operacji i radioterapii jest chemioterapia ogólnoustrojowa. Środki chemioterapeutyczne obejmują środki alkilujące (np. doksorubicyna), antymetabolity (np. cytarabina), środki antytubulinowe (taksany), hormony, środki ukierunkowane molekularnie i fitochemikalia [5].

Fitochemikalia są naturalnie występującymi związkami roślinnymi, które służą jako podstawowe zasoby do leczenia raka i produkcji nowych leków. Wiele przykładów fitochemikaliów stosowanych w leczeniu raka obejmuje analogi podofilotoksyny, analogi taksolu, alkaloidy barwinka, takie jak winblastyna i winkrystyna oraz polifenole. Najczęstszym mechanizmem fitochemikaliów jest regulacja szlaków molekularnych w komórkach nowotworowych [6]. Polifenole zostały szeroko przebadane pod kątem ich możliwych korzyści, takich jak właściwości przeciwutleniające, antyangiogenne, antyproliferacyjne, przeciwnowotworowe, hipoglikemiczne i immunomodulujące, które zwiększyły się w ich zastosowaniach w żywności funkcjonalnej, farmaceutyce i przemyśle kosmetycznym[7]. Związki fenolowe mogą szybko wymiatać wolne rodniki, takie jak rodniki hydroksylowe, rodniki ponadtlenkowe, rodniki nadtlenkowe, nadtlenek wodoru (H2O2) i reaktywne formy tlenu (ROS) poprzez przenoszenie pojedynczych elektronów lub atomów wodoru na wolne rodniki. Mechanizmy te są głównymi czynnikami fizykochemicznymi do oceny skuteczności antyoksydacyjnej polifenoli roślinnych[8].

Chociaż dokonano wielu ulepszeń, kilka półsyntetycznych lub syntetycznych pochodnych leków przeciwnowotworowych zależy od naturalnych cząsteczek o właściwościach przeciwnowotworowych. W tej dziedzinie największy udział cząsteczek przeciwnowotworowych mają roślinne metabolity wtórne, zwłaszcza związki fenolowe[9]. Polifenole roślinne mogą hamować rozwój CA poprzez modulację niektórych szlaków transdukcji sygnału zachodzących w komórkach nowotworowych. Kluczowe mechanizmy przeciwnowotworowe obejmują modulację niektórych białek apoptotycznych, takich jak cyklooksygenaza-2, NF-ĸB, endotelina- 1 i STAT3 oraz modulacja cytokin prozapalnych[10]. Różne polifenole są pochodzenia roślinnego reprezentujące około 8000 różnych struktur. Mają co najmniej jeden lub więcej pierścieni aromatycznych zawierających co najmniej jedną lub wiele grup hydroksylowych, które są połączone z glikozydami lub estrami, zwiększając ich stabilność. Związki fenolowe obejmują różne cząsteczki, takie jak flawonoidy, lignany, stylbeny, garbniki i kwasy fenolowe (kwasy hydroksycynamonowe i kwasy hydroksybenzoesowe)[11].

Glikozydy fenyloetanoidowo-fenylopropanoidowe (PPG) są związkami szeroko rozpowszechnionymi w królestwie roślin, większość z nich jest izolowana z roślin leczniczych, które są rozpuszczalne w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych[12]. Te rodzaje glikozydów nie są specyficzne dla żadnego organu rośliny, zostały wyizolowane z liści roślin, części nadziemnych, kory, korzeni, kalusa i kultur komórkowych[13][14]. Większość z opisanych dotąd glikozydów została wyizolowana z rodzin Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae i Lamiaceae [15].

Podstawowa struktura charakteryzuje się 3 częściami, którymi są ugrupowanie hydroksyfenyloetylowe (C6–C2), ugrupowanie kwasu cynamonowego (C6–C3) oraz część cukrowa (która jest zwykle di lub trisacharydem), do których dwie pierwsze ugrupowania są przyłączone wiązaniem glikozydowym [16] jak pokazano na (Rysunek 1)[17]. W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się tego typu glikozydom,werbaskozyd(VERB) w szczególności ze względu na dużą liczbę literatury, która określa jego ewidentną rolę w profilaktyce i leczeniu różnych zaburzeń i chorób.[18]

Ten przegląd został przeprowadzony w celu skupienia się na:werbaskozydi jegow Vivo i/lubw witrodziałanie przeciwnowotworowe przeciwko różnym typom guzów lub liniom komórek rakowych. Rozciąga się również na pokazanie możliwego mechanizmu przeciwnowotworowego samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ponadto omówiono pokrótce niektóre nowe zastosowania VERB w nanotechnologii. Ponadto badanie to zwraca uwagę na wysoką skuteczność i bezpieczeństwo VERB w celu wejścia na pole kliniczne.

2. Chemia oraz Biosyntetyczny Ścieżka werbaskozydu

(CZASOWNIK)

VERB jest ważnym metabolitem wtórnym występującym w różnych gatunkach roślin, składającym się z czterech cząsteczek, alkoholu fenyloetylowego, kwasu kawowego, ramnozy i glukozy. Szlak biosyntezy VERB pozostaje do pełnego wyjaśnienia. Pierwsze kroki są dobrze znane, ale wiele produktów pośrednich i kluczowych enzymów wraz z odpowiadającymi im genami pozostaje nieznanych. Dotychczasowa wiedza na temat tego szlaku biosyntezy jest uzależniona od eksperymentów obejmujących żywienie roślin prekursorami znakowanymi określonymi izotopami [19]. Biosynteza rozpoczyna się od wytworzenia prekursorów tyrozyny i fenyloalaniny poprzez szlak kwasu szikimowego[20]. Część hydroksytyrozolowa VERB jest syntetyzowana z tyrozyny przez tyraminę, a także z dopaminy, jednak jego część kawowa jest biosyntetyzowana z fenyloalaniny na szlaku kwasu cynamonowego [21]. Cząsteczka dopaminy jest łączona w glikozyd fenyloetanoidowo-fenylopropanoidowy poprzez utlenianie do aldehydu, następnie redukcję do alkoholu, a następnie -glikozylacja[22]. Część cukrowa jest disacharydem (ramnoza i glukoza), części fenyloetanoidowe i fenylopropanoidowe są przyłączone do części ramnozy za pomocą eteru iodpowiednio wiązanie estrowe[19].

Wiele bioaktywności VERB zostało odkrytych do tej pory, ma on szerokie spektrum działania farmakologicznego. Rośliny bogate w te glikozydy znane są z silnego działania przeciwutleniającego [23]. Wielu badaczy używało różnych modeli guzów do identyfikacji przeciwnowotworowych działań PPG. VERB, dobrze znane PPG, które wykazuje różne działania kliniczne in vitro i in vivo w różnych chorobach[24][25], o potwierdzonej bioaktywności, w tym neuroprotekcji [26], przeciwcukrzycowej[27], przeciwutleniającej[28], przeciwnowotworowe [29] przeciwzapalne, antyandrogenowe, przeciwdrobnoustrojowe [30][31][32]. Badania toksyczności VERB wykazały jego wysoki poziom bezpieczeństwa, ponieważ doustna dawka LD50 poniżej 2000 mg/kg, co daje mu wysoki poziom bezpieczeństwa [33].

3. Przeciwrakowe Zajęcia

VERB wykazał działanie przeciwrakowe przeciwko wielu liniom komórek rakowych, jak poniżej.

3.1. Mózg Nowotwór

Glioblastoma jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych w glejakach, stanowi około 45,5% pierwotnych nowotworów złośliwych mózgu [34]. SHP- 1 jest jednym z białek fosforanu tyrozyny, uważanym za unikalny gen supresorowy guza, biorący udział w różnych cechach charakterystycznych glejaka i innych rodzajów raka. Kluczowym mechanizmem, za pomocą którego SHP- 1 ogranicza progresję i rozwój nowotworu, jest zdolność do osłabiania szlaków sygnałowych, które kontrolują proliferację, migrację, przeżycie i inwazję komórek [35]. Aktywność SHP- 1 może być hamowana przez małe interferujące RNA (siRNA)[36].

W 2018 roku chińscy naukowcy zbadali przeciwnowotworowe działanie VERB, celując w białkową fosfatazę tyrozynową (SHP- 1) i STAT3. Wynik wykazał niższą aktywność VERB przy podawaniu razem z si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) oraz wyższą migrację i inwazję komórek w porównaniu do wykazywanej u myszy leczonych VERB [37]. Co więcej, wskaźnik przeżycia w grupie myszy traktowanej kombinacją temozolomidu (TMZ) i VERB był mniejszy niż w grupach leczonych samym VERB lub TMZ z wyższą apoptozą. Wyniki wskazują, że si-SHP- 1 może częściowo odwrócić działanie CZASOWNIKA, zmniejszając ekspresję SHP- 1 i zwiększając ekspresję p-STAT3 (p-STAT3, który jest często związany z komórką przeżycie, proliferacja i transformacja) [38]. Wyniki wykazały, że VERB nasila indukowane przez TMZ hamowanie inwazji i migracji komórek U87 (linia komórek guza mózgu) [39]. Co więcej, połączenie TMZ z VERB dało możliwości terapeutyczne w leczeniu glejaka wielopostaciowego. Ten synergiczny wpływ VERB na mechanizmy terapeutyczne TMZ został wyjaśniony poprzez szlak kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK). Ten synergistyczny efekt wykazano również na linii komórkowej C6 szczurzego glejaka wielopostaciowego leczonego TMZ z VERB. Po wspólnym traktowaniu wyniki wykazały wyższe poziomy ekspresji LC3 i LAMP1 (markery autofagii) [40] oraz wyższy współczynnik konwersji LC3-I do LC3II (znak generacji autofagosomów), co prowadzi do wzmocnienia autofagii. Dodatkowo, terapia skojarzona wykazała poziomy ekspresji p-ERK, P-38 i p-JNK (MAPK, które aktywowały się w odpowiedzi na bodźce stresowe) wyższe niż leczenie samym TMZ [37].

3.2. jelita grubego Nowotwór

Rak jelita grubego (CRC), drugi najczęstszy nowotwór w Stanach Zjednoczonych, wiąże się z wysoką częstością występowania mutacji [36]. VERB ma silne działanie synergistyczne z 5-fluorouracylem (5-Fu) przeciwko komórkom raka jelita grubego. Oporność komórek raka jelita grubego była wcześniej powiązana z regulacją w górę szlaku AKT/PI3K w tych komórkach nowotworowych [41], a zatem sugerowano, że tłumienie tego szlaku uwrażliwia komórki rakowe na konwencjonalne leczenie. Ekspresję genów Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K i kaspazy-3,8,9 oceniano w komórkach Caco-2 traktowanych 5- Fu plus VERB jako leczenie skojarzone. Połączone traktowanie skutkowało wyższym poziomem ekspresji Bax niż same 5-Fu (10 μM) i VERB (0,1 μM). Co więcej, komórki traktowane VERB plus 5-Fu wykazały ponad 1-krotnie niższy stosunek P-AKT/całkowity AKT niż komórki kontrolne, co sugeruje poprawę w komórkach raka okrężnicy do 5-Fu[42 ]. Połączone leczenie wykazało znaczny spadek PI3K, który osiągnął 89,14% w porównaniu z komórkami kontrolnymi. W przypadku kaspaz-3, 8 i 9, leczenie skojarzone zwiększyło te kaspazy 7,1-krotnie, podczas gdy wzrost ten był 6,7-krotny w przypadku stosowania 5-Fu tylko w porównaniu z kontrolą[43 ].

W innym badaniu do badań in vitro wykorzystano ludzkie linie komórkowe raka jelita grubego LoVo, HCT- 116, SW620 i HT- 29, a komórki HCT- 116 do badania in vivo na myszach nagich . VERB wykazał, że wraz ze wzrostem dawek (20, 40 i 80 mg/kg/dzień) wskaźniki hamowania masy guza wynosiły odpowiednio 42,79 procent, 53,90 procent i 60,99 procent. W szczególności, przy wyższej dawce, skuteczność przeciwnowotworowa VERB była podobna do 5-Fu. VERB poprawił również ekspresję Bax, HIPK2 i p53 (białka proapoptotyczne) w nowotworach [44] i zmniejszył ekspresję Bcl-2 (białka antyapoptotycznego) w sposób zależny od dawki. Gdy VERB podawany razem z p53-specyficznym inhibitorem (PFT-a) szybkość apoptozy jest silnie zmniejszona, silnie sugeruje to, że apoptoza indukowana przez VERB jest wynikiem aktywacji szlaku sygnalizacji p53-HIPK2 [45].

3.3. Płuco Nowotwór

Rak płuca jest główną przyczyną śmiertelności z powodu raka na całym świecie (18,41 procent zgonów z powodu raka) i powoduje więcej zgonów niż rak jelita grubego, szyjki macicy i piersi łącznie [46] około 15 procent pacjentów z rakiem płuc żyje pięć lat po rozpoznaniu, ponieważ około 70 procent pacjentów ma postępującą chorobę w momencie rozpoznania [47].

Mechanizmy przeciwnowotworowe VERB na żywotność komórek A549 (komórki gruczolakoraka z ludzkich pęcherzyków płucnych), HT-29 (komórki rakowej ludzkiej okrężnicy) i MCF-7 (linia komórkowa ludzkiego raka piersi) oraz Zaobserwowano takie mechanizmy, jak zatrzymanie cyklu komórkowego, modyfikacja apoptozy i wewnątrzkomórkowy poziom ROS (które mają działanie przeciwnowotworowe na wysokim poziomie) [48]. Zmniejszenie żywotności komórek było zależne od stężenia, przy 100 µg/ml żywotność komórek zmniejszyła się o VERB o 60,9%, 65,6%, 68,6% w A549, HT-29 i MCF-7 komórki odpowiednio. IC50 komórek MCF-7 był niższy niż innych komórek (i.e. A549 i HT-29), które wykazały wyższą wrażliwość tych komórek na działanie przeciwnowotworowe VERB, jak pokazano na (ryc. 2). Szybkość apoptozy wzrosła odpowiednio 2,3, 2,5 i 7,5-razy w komórkach A549, MCF-7 i HT-29 w porównaniu z komórkami kontrolnymi. VERB wykazał również wzrost produkcji ROS we wszystkich komórkach rakowych z maksymalnymi efektami od 1 do 2 godzin po leczeniu VERB (100 ug/ml), komórki płucne A549 wykazały najwyższą czułość, a poziom ROS wzrósł o 9,4 procent, 21,3 procent i 37,7 procent odpowiednio po 2, 3 i 24 godzinach inkubacji [49].

3.4. Wątroba Nowotwór

Największy organ w ludzkim ciele, wątroba, który może być narażony na wiele warunków i procedur (np. infekcje wirusowe, toksyny i nadużywanie alkoholu), które prowadzą do zapalenia i uszkodzenia, które mogą prowadzić do raka wątroby; nadmierna produkcja cytokin prozapalnych jest główną przyczyną zapalenia i uszkodzenia wątroby[50].

Oceniono hamujące działanie VERB na wytwarzanie czynnika martwicy nowotworu (TNF-) i interleukiny-6 (IL-6) w porównaniu z sylimaryną. Początkowo komórki HepG2 (linia komórek rakowych z ludzkiej wątroby) traktowano VERB w 40, 60 i 80 μM, następnie komórki traktowano alkoholem w celu indukcji produkcji cytokin (tj. TNF i IL-6 ); maksymalne hamowanie (w porównaniu z kontrolą) pokazane przy stężeniu 80 μM VERB, które jest niezależne od czasu. Oceniono, że VERB hamuje IL-6 i TNF- odpowiednio na 37,9 procent i 28,3 procent re-, podczas gdy sylimaryna przy 100 μM wykazywała odpowiednio 29,9 procent i 38,7 procent hamowania TNF- i IL-6 [ 33].

Rysunek 2. Krzywa odpowiedzi conc, która pokazuje IC50 dla każdego typu komórki. MCF-7 wykazuje wyższą wrażliwość na leczenie przy niższym IC50,

podczas gdy MCF- 10A nie wykazuje znaczących zmian po leczeniu, co wskazuje na wysoką selektywność VER.

VERB wykazał wysoką skuteczność przeciwko rakowi wątrobowokomórkowemu (HCC) po przeanalizowaniu proliferacji i migracji komórek w heteroprzeszczepach HLF, JHH-7 i BEL7404 (linia komórek guza wątroby od człowieka) u myszy. Dodatkowo, hamowanie angiogenezy przez VERB analizowano również przy użyciu ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC). Peptydaza związana z kalikreiną (KLK) została zaproponowana jako biomarker guza w diagnostyce i prognozowaniu różnych nowotworów ze względu na zaburzoną ekspresję [51]. VERB ma również zdolność do wywierania aktywności przeciwnowotworowej w liniach komórkowych HCC i u myszy transfekowanych HUVEC poprzez zwiększanie poziomów p53 i hamowanie KLK i angiogenezy, a także zapobieganie proliferacji komórek we wszystkich trzech liniach komórkowych. Jednak siła prohibicji razem z sorafenibem (przeciwrakowym) jako leczeniem skojarzonym była silniejsza niż sama sorafenib lub VERB. Ponadto VERB plus sorafenib wykazywał silniejsze hamowanie gojenia się ran niż pojedyncze leczenie, co wskazuje na wysoką skuteczność VERB w zapobieganiu migracji komórek. W przypadku angiogenezy, która jest powiązana ze wzrostem guza, progresją i przerzutami, hamowanie migracji, wyrównania i wydłużenia komórek HUVEC oraz tworzenie struktur podobnych do naczyń było również bardzo skuteczne w przypadku jednoczesnego leczenia [52].

3.5. Pierś Nowotwór

Wykazano, że efekt VERB jest podobny do działania znanych fitoestrogenów, takich jak resweratrol, co wskazuje, że VERB ma działanie estrogenne roślin [53]. VERB ma działanie przeciw rakowi piersi, które może antagonizować regulację w górę elementu odpowiedzi estrogenowej (ERE) lucyferazy przez estradiol, ponieważ VERB ma działanie konkurencyjne z estradiolem poprzez blokowanie receptorów estrogenu w komórkach HeLa. VERB wchodził w interakcję ze sterylną domeną motywu alfa 3 (SAMD3), która jest genem kodującym białko, powodując jego fosforylację, co z kolei może hamować proliferację komórek. Dodatkowo, VERB wykazał, że promuje ekspresję białka aktywującego 1 (AP- 1), które może regulować wiele procesów komórkowych, w tym proliferację, różnicowanie i apoptozę; aktywowany AP- 1 może zmniejszać ekspresję genów MYC (onkogen) i CDk6, co jest ważnym kluczem w progresji cyklu komórkowego [54].

W Turcji niektórzy badacze wyizolowali CZASOWNIK zPhlomisnissoliii zbadali zdolność VERB do indukcji apoptozy w liniach komórkowych raka piersi. VERB IC50 dla linii komórkowych MCF-7 i MDA-MB 231 po ekspozycji na różne stężenia VERB, jak pokazano w (Tabela 1).

Tabela 1. VERB IC50 dla linii komórkowych MCF-7 i MDA-MB 231.Po zastosowaniu różnych stężeń VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 i 0,1 μM), wynik pokazał, że tylko 100 μM było skuteczne przy najwyższej aktywności cytotoksycznej na MCF{ {10}} po 72 godz., a najwyższa aktywność cytotoksyczna wobec MDA-MB 231 po 24 godz., 48 godz. i 72 godz. [55].

3.6. Hematologiczny Nowotwór

Dynamika hematopoetycznych komórek macierzystych może poprzedzać wiele nowotworów krwi, obejmujących zespół mielodysplastyczny, nowotwory mieloproliferacyjne, przewlekłą białaczkę limfocytową i ostrą białaczkę szpikową [56]. Kyung-Won Lee i jego grupa wykazali, że VERB zapobiegał wzrostowi komórek HL-60 (linia komórek ludzkiej białaczki) w stylu zależnym od czasu i stężenia z IC50 30 mM. Dodatkowo analiza cytometrii przepływowej wykazała, że ​​VERB blokuje progresję cyklu komórkowego w fazie G1 w komórce HL-60 [57]

Nanotechnologia to wykorzystanie materiałów w skali atomowej, molekularnej lub supramolekularnej do różnych celów. Z medycznego punktu widzenia nanotechnologia odgrywa zaawansowaną rolę w zwiększaniu wchłaniania, biodostępności i skuteczności leków [58]. Wykazano, że nanonośniki obciążone przeciwutleniaczami mogą być stosowane w różnych preparatach o wysokim i kontrolowanym uwalnianiu antyoksydacyjnym, które spełniłyby współczesne wymagania konsumentów[11]. Niedawno chińscy naukowcy opracowali nowy system lepszego dostarczania VERB w celu wzmocnienia jego działania chemioterapeutycznego przeciwko opornym na leki typom komórek białaczki (K562/A02, KA). Nowatorski produkt złożony z poli N-izopropyloakrylamidu ze złotymi nanopowłokami wykazał lepszą rolę w dostarczaniu leków [59]. Nanoprodukt VERB (200 mm) wykazał oczywiste działanie hamujące nowotwór poprzez zwiększenie ekspresji kaspaz inicjujących (np. kaspazy 3,8,9) wewnątrz komórek KA o mniejszym rozmiarze guza w porównaniu z grupą kontrolną i leczonymi samym VERB , a wynik dowiódł, że ten system dostarczania wzmacnia działanie przeciwnowotworowe VERB

3.7. Skóra Nowotwór

Polifenole pochodzenia roślinnego znane są ze swoich właściwości przeciwutleniających, przeciwzapalnych, antymutagennych i antyproliferacyjnychw witroorazinvivo[61]. Potwierdzono, że ochronne działanie polifenoli w zielonej herbacie przeciwko rakowi skóry indukowanemu przez promieniowanie UVB[62], procyjanidyny w pestkach winogron[63], kurkumina, sylimaryna i genisteina są silnymi środkami ochronnymi przeciwko inicjacji i progresji kancerogenezy UVA i UVB u myszy modelka[64][65][66][67]. Jednak ze względu na ich słabą absorpcję z przewodu pokarmowego, niewielką biodostępność i zwiększony metabolizm; kliniczna wartość chemoprotekcyjna VERB i innych polifenoli podawanych doustnie jest nadal kwestionowana [68].

Co więcej, VERB okazał się bardziej toksyczny w komórkach A5 (wieloetapowy rak skóry myszy) niż w komórkach C5N (nierakotwórczych). Stwierdzono, że VERB w różny sposób zmniejsza fosforylację rybosomalnego białka S6 i zwiększa fosforylację p53, Creb1, Stat6, Fak1 i proapoptotycznego Stat1 w komórkach A5 w porównaniu z komórkami C5N, a także VERB powodował supresję MMP{{ 12}} i MMP-9 w komórkach A5. Wskazuje to, że VERB wykazał selektywność wobec komórek nowotworowych [69].

3.8. Prostata Nowotwór

Rak prostaty jest jednym z najczęstszych nowotworów u mężczyzn[70]. Istnieje wiele środków chemioterapeutycznych do leczenia raka prostaty, które są niezwykle toksyczne dla zdrowych tkanek [71]. Aby rozwiązać ten problem, koterapia chemioterapeutykiem z lekiem miała działanie antyproliferacyjne. Kilka badań wykazało, że naturalne metabolity wtórne, które zawierają ugrupowanie kwasu cynamonowego, mają działanie antyproliferacyjne na linie komórek nowotworowych [57].

VERB ma zdolność do promowania apoptozy prostaty u szczurów i hamowania łagodnego przerostu prostaty (BPH). VERB z leczeniem wysokimi dawkami może spowodować apoptozę w komórkach prostaty szczura, która jest znacznie wyższa w porównaniu z grupą modelową [72]. Leczenie VERB znacząco zapobiegło proliferacji komórek i zdolności migracji linii komórek nowotworu prostaty mężczyzn (np. komórek PC-3 i Du- 145) poprzez supresję szlaku HMGB1/RAGE, co skutkowało obniżeniem poziomu TGF- -powiązana progresja przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT)

[73].

4. Różnorodny

DNA znajduje się w ciągłym stresie, który wynika z metabolizmu komórkowego lub czynników środowiskowych [74]. Reaktywne formy tlenu (ROS) powodują uszkodzenia DNA poprzez uszkodzenia oksydacyjne, przez co odgrywają ważną rolę w inicjacji nowotworów [75]. Stres oksydacyjny DNA powiązano z indukcją wielu chorób, w tym zapalenia, chorób serca i raka [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) to koreańska roślina bogata w CZASOWNIK [77]. Niedawne koreańskie badanie wyjaśniło zasadniczą rolę AAD w zapobieganiu uszkodzeniom oksydacyjnym DNA. Wyniki wykazały, że AAD wyeliminowało 1,1-difenylo-2-pikryl hydroksyl (DPPT) i 2,2-azyno-bis (3-etylobenzotiazolinę-6-kwas sulfonowy ) wolne rodniki soli diamonowej (ABTS) w sposób zależny od dawki, IC50 dla AAD i kontroli (kwas L-askorbinowy) wynosiły odpowiednio 8,8 i 5,0 ug/ml w przypadku DPPT oraz 6,47 i 10,49 odpowiednio ug/ml w przypadku ABTS. ADD zwiększył również żywotność komórek w porównaniu z komórkami kontrolnymi po ekspozycji na uszkodzenia wywołane przez H2O2-[78].

VERB jest uważany za najsilniejszy przeciwutleniacz rozpoznawany w australijskich odpadach z tłoczni [79]. CZASOW. Hydroksytyrozol i oleuropeina w stężeniu 10 μM znacząco zmniejszyły proliferację gruczolakoraka żołądka (komórek AGS) odpowiednio o 19, 27 i 16 procent. Jednak ekstrakt octanu etylu z odpadów z tłoczni oliwek (ekstrakt z bisfenoli) był silniejszy jako antyproliferacyjny niż sam VERB [80].

VERB wykazał również działanie przeciwnowotworowe przeciwko rakowi płaskonabłonkowego jamy ustnej (OSCC), zmniejszając żywotność i przerzuty komórek nowotworowych HN6 i HN4, jednocześnie stymulując apoptozę. VERB skutecznie hamował aktywację i dalsze działanie czynnika jądrowego (NF)-jB oraz ekspresję Bcl-2/Bcl-XL, powodując wysoki stopień apoptozy komórek OSCC, a w konsekwencji ekspresję mRNA i metaloproteinazy macierzy-9 został stłumiony, zatem CZASOWNIK hamuje przerzuty komórek rakowych

[81].

4.1. CZASOWNIK oraz Nanotechnologia

W oparciu o przewagę nanotechnologii w terapii przeciwnowotworowej w poprawie farmakokinetyki i zmniejszeniu ogólnoustrojowej toksyczności chemioterapii, przy założeniu selektywnego ukierunkowania i dostarczania tych leków przeciwnowotworowych do tkanek nowotworowych [82]. Tak więc korzystny wpływ nanocząstek naładowanych środkiem leczniczym stał się wysoce przekonujący [83]. Wielu badaczy bada zastosowanie nanocząstek obciążonych VEBR w leczeniu raka, a wyniki były lepsze niż bez nanocząstek. VERB przenoszony na nanocząstkach niklu wykazywał synergistyczny wpływ na indukcję apoptozy w opornej na doksorubicynę linii ludzkich komórek erytroleukemicznych (K562). Obserwacje pokazują, że nikiel ma zdolność ułatwiania wychwytu VERB przez komórki K562. Ponadto badania in vivo wykazały, że te nanocząstki mogą skutecznie hamować wzrost guza u myszy. W ten sposób VERB-Nickel może służyć jako nowe podejście do czułego prowadzenia komórek nowotworowych do skutecznej chemioterapii [77]. Zbadano również VERB przenoszący nanocząstki złota (Au) i wykazano, że nanocząstki VERB-Au zapewniają skuteczną strategię kontrolowania wzrostu komórek nowotworowych [29].

4.2. Bezpieczeństwo oraz Bok Efekty ofVERB

VERB ma szeroki zakres działań biologicznych i farmakologicznych, dlatego ważne jest badanie jego skutków ubocznych i toksyczności.[18] VERB ma LD50 po podaniu doustnym poniżej 2000 mg/kg, co zapewnia mu wysoki poziom bezpieczeństwa[33]. Pojedyncza dootrzewnowa iniekcja VERB w dawce 1, 2 i 5 g na kg nie wywołała zgonów i skutków ubocznych u myszy. W związku z tym stwierdzono, że wartość LD50 VERB jest większa niż 5 g na kg, a substancję o LD50 w zakresie 1 - 5 g na kg uważa się za niskotoksyczną[84]. Do tego,invitroVERB nie wykazywał działania cytotoksycznego na komórki HepG2 i NIH w stężeniach do 400 μM, a także VERB nie powodował istotnych zmian parametrów hematologicznych i biochemicznych oraz histopatologicznych [85]. Konieczne mogą być dalsze szeroko zakrojone badania w celu ustalenia możliwych działań niepożądanych VERB.

5. Wnioski

W niniejszym przeglądzie podsumowano najnowsze badania, które potwierdziły przeciwnowotworowe działanie VERB. Jako związek polifenolowy VERB wykazał silne działanie przeciwutleniające i antyproliferacyjne, zarówno sam, jak i jako środek synergistyczny. VERB może być bardziej skuteczny, gdy jest podawany razem z chemioterapeutykiem (np. TMZ, {{0}}Fu, cisplatyna, sorafenib, itp.). Ponadto wymagana jest mniejsza skuteczna dawka środka chemioterapeutycznego przy jednoczesnym leczeniu, a zatem mniej toksyczne efekty chemioterapii. Na przykład, IC50 5-Fu został znacznie zredukowany z 1,1990 μM, przy zastosowaniu jako pojedynczy zabieg, do 0,1875 μM w połączeniu z 0,1 μM VERB. Komórki traktowane VERB plus 5-Fu, wykazywały najniższe poziomy p-AKT, w porównaniu z komórkami VERB, kontrolnymi i traktowanymi 5-Fu.

Komórki oporne charakteryzują się zmodyfikowanym transportem błonowym, ulepszoną naprawą DNA, defektami szlaku apoptotycznego, modyfikacją białek, cząsteczek docelowych i mechanizmów szlaku, takich jak dezaktywacja enzymatyczna [86]. Jednym ze sposobów na pokonanie wielolekoopornej komórki nowotworowej jest nanoprodukt, który zwiększa biodostępność środków przeciwnowotworowych wewnątrz komórki nowotworowej. Nanoprodukt VERB znacząco stymulował ekspresję kaspaz związanych z apoptozą w komórkach nowotworowych, co może zaoferować nowe podejście chemioterapeutyczne w leczeniu nowotworów, takich jak białaczka. ROS jest jak miecz o dwóch ostrzach, na niskich poziomach ROS zwiększa przeżycie komórek nowotworowych [87], podczas gdy na wysokim poziomie ROS może przytłoczyć wzrost guza poprzez aktywację inhibitorów cyklu komórkowego [88]. Dodatkowo, VERB ma wysoką zdolność do zwiększania ROS wewnątrz komórki nowotworowej, podobnie jak A549, HT-29 i MCF-7, które wykazały zależne od czasu wytwarzanie ROS w komórkach nowotworowych (1 - 24 godzin)[49].

Zbiorcze dane z dowodami wykazały, że VERB jest związkiem aktywnym o wysokiej selektywności, bez toksyczności u zwierząt i bez efektów mutagennych i wydaje się, że w przyszłości możliwe jest zastosowanie skojarzonej terapii VERB i chemioterapii w klinice [69]. [89]. Również ładowanie VERB na nanocząstki może stanowić dobre narzędzie do dostarczania VERB do miejsc nowotworowych[9].

Pomimo fortuny danych laboratoryjnych, które są dostępne, opisujących działanie przeciwnowotworowe VERB poin-vitrinewyniki dodają się do modeli zwierzęcych, wiele pytań pozostaje nierozstrzygniętych w odniesieniu do rzeczywistych zastosowań klinicznych. Ważne są oparte na dowodach badania na ludziach na dużą skalę z precyzyjnymi ustawieniami terapeutycznymi. Niezbędne są bardziej intensywne badania, aby ustalić potencjał kliniczny VERB, a tym samym umożliwić jego akceptację jako związku terapeutycznego. VERB ma również specjalną strukturę, która sugeruje interesujące rusztowanie z wieloma reaktywnymi miejscami dla chemii kombinatorycznej.

Konflikty z Odsetki

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tego artykułu.

Bibliografia

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. i Jemal, A. (2016) Statystyki leczenia raka i przeżycia, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) (2020) Rak.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH i Ham, EM (2010) Związek między optymistycznym nastawieniem na raka a profilaktycznym zachowaniem dorosłych Koreańczyków, Chińczyków, Amerykanów i Japończyków mieszkających w Korei. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. i Aggarwal, BB (2008) Rak jest chorobą, której można zapobiegać, która wymaga dużego stylu życia Zmiany. badania farmaceutyczne, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. i Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Ciężkie zdarzenia związane z COVID- 19: systematyczny przegląd i metaanaliza. Międzynarodowy Dziennik Raka, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL i Fleury-Souverain, S. (2011) Analiza leków przeciwnowotworowych: przegląd. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR i Jafari, SM (2019) Nanoenkapsulacja karotenoidów w nanonośnikach lipidowych. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. i Toscano, M. (2011) Molekularna podstawa mechanizmu działania naturalnych przeciwutleniaczy polifenolowych. Chemia żywności, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.12

[9] Jafari, SM i McClements, DJ (2017) Nanotechnologiczne podejścia do zwiększania biodostępności składników odżywczych. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. i Jafari, SM (2021) Poprawa roli karotenoidów w profilaktyce/leczeniu raka poprzez różne systemy nanodostarczania. Krytyczne recenzje dotyczące nauki o żywności i żywienia, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. i Jafari, SM (2020) Poprawa wydajności naturalnych związków przeciwutleniaczy poprzez różne nanonośniki. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, numer artykułu: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. i Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Chemia kombinatoryczna i przesiewanie wysokiej przepustowości, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. i Marston, A. (2013) Purification, Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. PrzemysłoweUprawyiProdukty, 43, 820-826.