Co to jest choroba Alzheimera

Patogeneza choroby Alzheimera

Dokładna patogeneza AD jest niejasna, ale uważa się, że jest wynikiem wielu czynników, w tym starzenia, genetyki i środowiska. Obecnie istnieje wiele teorii, z których bardziej rozpowszechniona jest hipoteza kaskady amyloidowej (hipoteza kaskady amyloidowej).

1. Hipoteza kaskady amyloidowej Hipoteza ta zakłada, że ​​odkładanie się A w mózgu jest centralnym ogniwem zmian patologicznych w AD, które mogą wyzwalać serię procesów patologicznych, które dalej sprzyjają odkładaniu się A , tworząc w ten sposób kaskadową reakcję amplifikacji. A jest normalnym produktem w mózgu, który powstaje w wyniku hydrolizy białka prekursorowego amyloidu (APP) przez -sekretazę i -sekretazę. A dzieli się głównie na trzy typy: A 1-40, A 1-42 i A 1-43. A 42/43 to struktura harmonijkowa o silnej hydrofobowości, łatwej depozycji i neurotoksyczności. W normalnych warunkach 90 procent to A 40, z niewielką ilością A 42/43. Ze względu na wpływ czynników genetycznych (takich jak gen APP, gen preseniliny 1, mutacja genu preseniliny 2 itp.) stosunek A 42/A 40 w mózgu pacjentów z AD jest niezrównoważony, a A 42/43 jest zwiększony. Zwiększone złogi A 42/43 w mózgu, tworzące rdzeń blaszek starczych, które mogą aktywować mikroglej i wywoływać reakcję zapalną; może uszkadzać mitochondria, powodować zaburzenia metabolizmu energetycznego, nadmierną ilość wolnych rodników tlenowych i prowadzić do uszkodzeń spowodowanych stresem oksydacyjnym; może aktywować drogę apoptozy komórek, pośredniczy w apoptozie; może również promować nieprawidłową fosforylację białka tau poprzez aktywację kinazy białkowej; A może również uszkadzać neurony cholinergiczne i powodować uszkodzenia układu acetylocholiny. Te zmiany patologiczne mogą sprzyjać wzrostowi produkcji A i nieprawidłowemu odkładaniu, co skutkuje kaskadowym efektem dodatniego sprzężenia zwrotnego, co ostatecznie prowadzi do redukcji neuronów, nieprawidłowych przekaźników oraz klinicznych objawów poznawczych i behawioralnych. Jednak nadal jest kontrowersyjne, czy odkładanie A jest początkowym ogniwem patogenezy AD. Niektóre badania wykazały, że blaszki amyloidowe pojawiają się wcześniej niż splątki neurofibrylarne i utrata neuronów, ale inne badania wykazały, że zmiany patologiczne AD najpierw pojawiają się w obszarze śródwęchowym. , gdzie sploty neurofibrylarne pojawiają się przy braku odkładania A.

Kliknij, aby uzyskać korzyści z cistanche w Indiach i ziół Cistanche na chorobę Alzheimera

2. Hipoteza nieprawidłowej fosforylacji białka tau to białko związane z mikrotubulami, które utrzymuje stabilność cytoszkieletu poprzez wiązanie się z mikrotubulami. Nieprawidłowa hiperfosforylacja białka tau w mózgu pacjentów z AD, hiperfosforylowane agregaty białka tau z utworzeniem dwuniciowych spiralnych włókien, tworzących główny składnik splątków neurofibrylarnych, co skutkuje neurotoksycznością. Z drugiej strony, ze względu na redukcję normalnego białka tau, mikrotubule zapadają się, a transport aksoplazmatyczny zostaje zatrzymany lub zaburzony, co skutkuje degeneracją aksonów i śmiercią neuronów. Jednak nadal nie jest pewne, czy fosforylacja białka tau jest początkowym ogniwem zmian patologicznych AD, czy wtórnym do nieprawidłowego A .

3. Inne czynniki i hipotezy Jeśli chodzi o patogenezę AD, istnieją inne hipotezy, takie jak hipoteza genetyczna, hipoteza stresu oksydacyjnego, hipoteza zaburzeń mikrokrążenia, hipoteza cholinergiczna itp., ale wszystkie te czynniki są związane z A lub powodują wzrost A lub uczestniczyć w reakcji kaskady A, wspierając hipotezę kaskady amyloidu z różnych stron.

(1) Hipoteza genetyczna W zależności od wieku zachorowania AD można podzielić na AD o wczesnym początku (<65 years="" old)="" (early-onset="" alzheimer's="" disease,="" eoad)="" and="" late-onset="" ad="" (≥65="" years="" old)="" (late-onset="" alzheimer's="" disease,="" load)="" there="" are="" two="" types;="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" family="" history,="" it="" can="" be="" divided="" into="" familial="" ad="" (familial="" alzheimer's="" disease,="" fad)="" and="" sporadic="" ad="" (sporadic="" alzheimer's="" disease,="" sad).="" fad="" is="" mostly="" early-onset,="" accounting="" for="" about="" 10%="" of="" the="" total="" ad,="" and="" it="" is="" inherited="" in="" an="" autosomal="" dominant="" manner.="" three="" gene="" mutations="" that="" can="" cause="" fad="" have="" been="" found:="" the="" app="" gene="" on="" chromosome="" 21,="" the="" presenilin="" 1="" (ps1)="" gene="" on="" chromosome="" 14,="" and="" the="" presenilin="" 2="" (ps2)="" gene="" on="" chromosome="" 1="" mutation.="" apolipoprotein="" e="" (apoe)="" ε4="" genotype="" (apoeε4)="" is="" a="" predisposing="" gene="" for="" late-onset="" familial="" ad="" and="" sporadic="" ad.="" app="" is="" hydrolyzed="" by="" β-secretase="" and="" γ-secretase="" to="" produce="" aβ.="" ps="" protein="" may="" be="" the="" active="" center="" of="" the="" γ-secretase="" complex.="" app,="" ps1,="" and="" ps2="" gene="" mutations="" can="" selectively="" cause="" excessive="" aβ42/43="" production="" in="" brain="" tissue.="" apoe="" protein="" is="" an="" important="" apolipoprotein="" component="" in="" plasma="" lipoproteins,="" and="" apoe4="" can="" inhibit="" the="" clearance="" of="" aβ="" by="" astrocytes="" and="" neurons.="" it="" can="" be="" seen="" that="" genetic="" factors="" promote="" the="" pathogenesis="" of="" ad="" by="" affecting="" the="" production="" or="" clearance="" of="">

(2) Hipoteza neuroprzekaźników W mózgu pacjentów z AD występują różne nieprawidłowości neuroprzekaźników, takie jak aminokwasy pobudzające, norepinefryna, serotonina, dopamina itd., ale zaburzenie układu cholinergicznego jest najpoważniejsze i jest ściśle związane z pacjentami. Najściślej powiązane są zaburzenia poznawcze i behawioralne. Neurony cholinergiczne w mózgu są zlokalizowane głównie w jądrze Meynerta i przyśrodkowym jądrze przegrodowym w podstawnej części przodomózgowia, wystając do hipokampu i kory mózgowej. Badania potwierdziły, że neurony cholinergiczne w przodomózgowiu podstawnym pacjentów z AD są znacząco nieobecne, acetylotransferaza cholinowa jest zmniejszona, synteza i uwalnianie acetylocholiny są znacznie zmniejszone, a stopień redukcji związany jest z testami poznawczymi. Leki stosowane obecnie w leczeniu AD również działają głównie na układ acetylocholiny, aby złagodzić objawy pacjentów. Dlatego niska aktywność układu cholinergicznego może być ważnym ogniwem w patogenezie AZS.

(3) Inne hipotezy obejmują stres oksydacyjny, mechanizmy immunologiczne-zapalne, zaburzenia mikrokrążenia, nieprawidłowości neuroprzekaźników itp., ale ich rola w procesie patofizjologicznym AD jest wciąż niejasna, a większość z nich jest związana z nieprawidłowym odkładaniem się A , co może być Oba należą do kategorii hipotezy kaskady amyloidowej.

Zmiany patologiczne choroby Alzheimera

Ogólna patologia pacjentów z AD to głównie atrofia mózgu; pod mikroskopem można zaobserwować główne zmiany patologiczne, takie jak płytki neurofibrylarne, splątki neurofibrylarne, redukcja neuronów i mózgowa angiopatia amyloidowa.

1. Poważna patologia to głównie atrofia mózgu, ze zwężonymi zakrętami, poszerzonymi bruzdami i powiększonymi komorami. Atrofia mózgu zaczyna się w korze śródwęchowej i stopniowo rozszerza się do hipokampu, płata międzyskroniowego i obszarów czołowo-ciemieniowych w miarę postępu choroby, podczas gdy pierwotna kora czuciowa i ruchowa (potyliczna kora wzrokowa, zakręt przedśrodkowy i zakręt zaśrodkowy) są stosunkowo zachowane.

2. Patologia mikroskopowa Mikroskopowe zmiany patologiczne to głównie blaszki neurofibrylarne, splątki neurofibrylarne, redukcja neuronów, zwyrodnienie naczyń amyloidowych, ponadto można również zaobserwować hipokampowe zwyrodnienie neuronów ziarnistych wakuoli, glejoza, włókna neuropilowe.

(1) Blaszki nerwowe, znane również jako płytki starcze (SP), są jedną z głównych zmian chorobowych AD. Znajdujący się na zewnątrz komórki jej główny składnik to aminokwas A zawierający 40-43 aminokwasy, otoczony koroną złożoną ze zdegenerowanych aksonów, dendrytów, włókien amyloidowych, wypustek komórek glejowych i mikrogleju. SP można podzielić na trzy etapy: pierwotne lub wczesne blaszki, klasyczne lub dojrzałe blaszki oraz wypalenie lub gęste blaszki, które mogą być związane z rozwojem AD od wczesnych do późnych stadiów. Dystrybucja SP w mózgu nie jest jednolita i istnieją duże różnice między osobnikami, ale ogólnie hipokamp, ​​płat skroniowy i płat czołowy są obszarami skoncentrowanymi.

Mapa wzorców blaszek białkowych i splątków neurofibrylarnych Obraz mapy wzorców blaszek białkowych i splątków neurofibrylarnych przetłumaczony ze strony internetowej Fundacji Zdrowia Stanów Zjednoczonych neuronów, jego głównym składnikiem jest nieprawidłowo ufosforylowane białko tau związane z mikrotubulami. W normalnych warunkach białko tau wiąże się z mikrotubulami i utrzymuje stabilność cytoszkieletu. W mózgu AD białko tau jest nieprawidłowo ufosforylowane, a punkt wiązania z mikrotubulami jest zmniejszony. Nieprawidłowo ufosforylowane białko tau wiąże się ze sobą, tworząc podwójne spiralne włókna. , co ostatecznie doprowadziło do powstania transakcji NFT. Dystrybucja NFT w mózgu przebiega według pewnego schematu, najwięcej jest hipokampu, następnie ciała migdałowatego i płata skroniowego, a w późnym stadium może być rozciągnięty do płata czołowego i połączenia skroniowo-ciemieniowego. Jego rozmieszczenie i gęstość korelują ze stopniem demencji.

(3) Różne procesy patologiczne w końcu prowadzą do utraty neuronów w mózgu z AD, zwłaszcza utraty neuronów cholinergicznych w hipokampie i podstawnej części przodomózgowia, a utrata neuronów może osiągnąć 47 procent. W miarę postępu choroby dochodzi również do poważnej utraty neuronów w korze skroniowej i czołowej, przy mniejszym zaangażowaniu w pierwotną korę czuciową i ruchową.

(4) Amyloidowa choroba naczyń mózgowych jest powszechna u pacjentów z AD, a częstość występowania jest bliska 90%. Amyloid w naczyniach krwionośnych w tym samym białku co A w blaszkach starczych i innych złogach. Chore naczynia krwionośne zlokalizowane są głównie w pia mater i korze mózgowej. . Angiopatia amyloidowa u pacjentów z AD różni się od czystej amyloidotycznej choroby naczyń mózgowych, która jest niezależną chorobą bez zmian patologicznych w AD.

Cistanche Echinakozyd, najwyższa zawartośćcistanchefenyletanoidglikozydy(PhG), może znacznie zwiększyć całkowitą zawartość białka i całkowitąprzeciwutleniaczpojemność tkanki mózgowej, zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy i interleukiny w surowicy-2 (IL- 2) Treść:Werbaskozyd, główny składnik Cistanchefenyletanoidglikozydy, działa ochronnie na cytotoksyczność SH-SY5Y wywołaną przez A 25-35, co może znacząco poprawić przeżywalność komórek, zmniejszyć liczbę komórekapoptozaoraz wytwarzanie reaktywnych form tlenu i hamowanie komórek Uwalnianie pigmentu c, zmniejszenie potencjału błony mitochondrialnej i usuwanie kaspazy -3; wpływ tubuliny B i echinakozydu na apoptozę komórek nerwowych SH-SY5Y przez czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF) - indukowany przez SH-SY5Y ma działanie cytoochronne. Powyższe badania sugerują, że te związki monomeryczne mogą stać się dobrym lekiem do leczenia choroby Alzheimera.

Więcej informacji:Ali.ma@wecistanche.com