Alternatywne cele w walce z chorobą Alzheimera: skupienie się na astrocytach, część 1

Abstrakcyjny:

Dostępne metody leczenia pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera (AD) nie dają możliwości wyleczenia. W ciągu ostatnich dziesięcioleci liczne badania kliniczne zakończyły się niepowodzeniem. Dlatego naukowcy muszą poszukiwać nowych sposobów walki z tą chorobą.

Choroba Alzheimera jest chorobą neurodegeneracyjną ściśle powiązaną z pamięcią i zwykle występuje u osób starszych. Choroba powoduje, że mózg pacjenta stopniowo się kurczy i traci wiele ważnych funkcji neurologicznych, w tym pamięć, myślenie, język i kontrolę nad ruchami ciała. Kiedy pacjenci tracą dużą liczbę komórek nerwowych, mogą zauważyć, że zaczynają mieć problemy z pamięcią, co jest również jednym z najbardziej oczywistych i niepokojących objawów wielu pacjentów z chorobą Alzheimera.

Chociaż choroba Alzheimera powoduje stopniowy spadek pamięci, należy zwrócić uwagę na fakt, że choroba Alzheimera nie jest równoznaczna z utratą pamięci. Wczesna diagnoza i leczenie mogą znacząco złagodzić przebieg choroby i pozwolić pacjentom na względnie zdrowe i szczęśliwe życie. W porównaniu z leczeniem konwencjonalnym, farmakoterapia ma znaczący wpływ na złagodzenie objawów i opóźnienie choroby. Ponadto można zastosować zabiegi wspomagające, takie jak fizjoterapia i logopedia, aby pomóc pacjentom w utrzymaniu optymalnego stanu fizycznego i psychicznego.

Ponadto istnieje wiele środków, które rodzina i opiekunowie pacjenta mogą podjąć, aby pomóc pacjentowi w utrzymaniu normalnego, codziennego życia. Na przykład opracowanie regularnego planu dnia, przestrzeganie regularnej diety, uczestnictwo w zajęciach społecznych itp. mogą pomóc pacjentom spowolnić postęp choroby i zachować autonomię poznawczą i behawioralną. Ponadto towarzystwo i wsparcie krewnych i przyjaciół może również mieć pozytywny wpływ na pacjentów, napawając ich optymizmem.

Krótko mówiąc, chociaż choroba Alzheimera szkodzi pamięci pacjentów, aktywne leczenie i opieka mogą pomóc pacjentom w utrzymaniu względnego zdrowia i szczęścia. Wierzę, że jeśli całe społeczeństwo poświęci nam uwagę i udzieli wsparcia, wszystkim pacjentom możemy zapewnić lepsze życie. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjna medycyna chińska o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche wynika z różnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na wiele sposobów promować zdrowie mózgu.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

W niniejszym przeglądzie pokrótce podsumowujemy znane dotychczas mechanizmy patologiczne AD, na podstawie których opracowano różne narzędzia terapeutyczne. Następnie skupiamy się na konkretnym podejściu, które jest ukierunkowane na astrocyty. Rzeczywiście, te nieneuronalne komórki mózgowe reagują na każdą zniewagę, uraz lub chorobę mózgu, w tym AD.

Badanie astrocytów komplikuje fakt, że pełnią one mnóstwo funkcji homeostatycznych, a zmiany w nich wywołane chorobą mogą być zależne od kontekstu, czasu i choroby. Jednakże ten złożony, ale żarliwy obszar badań dostarczył dużej ilości danych dotyczących różnych funkcji astrocytów przy użyciu podejść farmakologicznych.

W tym miejscu dokonujemy przeglądu najnowszych odkryć literaturowych opublikowanych w ciągu ostatnich pięciu lat, aby pobudzić nowe hipotezy i pomysły do ​​pracy, podkreślając szczególną zdolność palmitoiloetanoloamidu do modulowania astrocytów zgodnie z ich stanem morfofunkcjonalnym, co ostatecznie sugeruje możliwą potencjalną chorobę -modyfikacja podejścia terapeutycznego w AZS.

Słowa kluczowe: choroba Alzheimera; astrocyty; astroglioza; beta-amyloid; zapalenie nerwów; neuroprotekcja; reaktywna glioza; palmitoiloetanoloamid.

1. Wprowadzenie

Aducanumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko zagregowanej formie peptydu beta-amyloidu (A), był ostatnią bezowocną próbą leczenia choroby Alzheimera (AD).

Na początku listopada 2020 roku eksperci Komitetu Doradczego ds. Leków Obwodowego i Centralnego Układu Nerwowego Agencji ds. Żywności i Leków wyrazili obawy dotyczące rzeczywistej skuteczności adukanumabu, utrudniając tym samym jego reklamację marketingową [1].

Zespół ADfield miał duże oczekiwania w stosunku do badań klinicznych nad adukanumabem, przede wszystkim dlatego, że to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1 zostało zaprojektowane tak, aby selektywnie wiązać agregaty A, w tym rozpuszczalne oligomery i nierozpuszczalne włókienka, ale nie monomery [2], co sugeruje możliwość przezwyciężenia wcześniej nieudanych podejść do innych przeciwciał anty-A .

Niestety, cele te nigdy nie zostały osiągnięte, mimo że zostały dobrze wykazane na poziomie przedklinicznym i we wczesnych etapach badania klinicznego. Wydarzenie to po raz kolejny ujawnia ograniczenia zarówno badań podstawowych, jak i medycznych, skupiających się niespokojnie na przeciwdziałaniu A w AD [3].

AD jest najczęstszą postacią demencji u osób starszych, dotykającą około 47 milionów ludzi na całym świecie [4]. Większość przypadków AD ma charakter sporadyczny i dotyka osoby w wieku powyżej 65 lat, a starzenie się stanowi największy czynnik ryzyka [5].

W miarę wydłużania się średniej długości życia można zasadnie przewidywać, że w ciągu najbliższych dziesięcioleci liczba chorych na AZS będzie rosła. Oprócz podeszłego wieku zidentyfikowano jednak inne czynniki ryzyka.

Coraz więcej danych epidemiologicznych potwierdza istnienie związku pomiędzy zaburzeniami metabolicznymi a chorobą Alzheimera [6–10], a także sugeruje się związek pomiędzy urazem głowy a przyszłym ryzykiem demencji. Ryzyko rozwoju AZS lub otępienia naczyniowego wzrasta w przypadku wielu stanów patologicznych serca i naczyń krwionośnych, m.in. niewydolności serca, cukrzycy, udaru mózgu, wysokiego ciśnienia krwi i wysokiego poziomu cholesterolu [11].

Wywiad rodzinny i dziedziczność są najważniejszymi czynnikami ryzyka wystąpienia genetycznej postaci tej choroby, która dotyka około 1% osób z AZS, a objawy pojawiają się już w 35. roku życia [12].

W przeciwieństwie do dziedziczności i starzenia się, które są czynnikami niemodyfikowalnymi, inne czynniki ryzyka można kontrolować poprzez ogólną poprawę stylu życia i skuteczne leczenie niezdrowych schorzeń. Rzeczywiście, zdrowe starzenie się, które obejmuje zarówno ćwiczenia fizyczne, jak i umysłowe, zbilansowaną dietę, utrzymywanie aktywności społecznej i unikanie palenia, pozwala zachować dobrą kondycję ciała i mózgu oraz zmniejsza ryzyko rozwoju demencji [13–15].

Na poziomie molekularnym mózg AD charakteryzuje się dwiema charakterystycznymi cechami: (I) blaszkami starczymi, powstałymi w wyniku odkładania się peptydów A w przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz (II) splątkami neurofibrylarnymi (NFT), wynikającymi z hiperfosforylacji mikrotubul. powiązane białka tau.

Coraz więcej dowodów wskazuje jednak, że same blaszki starcze i NFT nie są odpowiedzialne za zaburzenia poznawcze obserwowane w AD [16]. Zapalenie układu nerwowego oraz nieprawidłowe reakcje astrocytów i mikrogleju odgrywają kluczową rolę w patogenezie i postępie choroby Alzheimera, podkreślając w ten sposób złożoność tej patologii [17–19].

AD można rozpatrywać jako kontinuum obejmujące dziesięciolecia [20], z modyfikacjami mózgu rozpoczynającymi się 10–20 lat przed objawami klinicznymi i zmieniającymi się w trakcie postępu choroby [21].

Sklasyfikowano różne stadia kliniczne, takie jak bezobjawowe przedkliniczne, prodromalne, łagodne, umiarkowane i ciężkie AD [22,23], określane również jako etapy od 1 do 6 [24,25].

Każdy etap charakteryzuje się specyficznymi zmianami molekularnymi, które mogą stanowić potencjalne cele dla różnych podejść terapeutycznych [26–28]. AD to choroba neurodegeneracyjna, która wpływa na pamięć i funkcje poznawcze. Oprócz postępującego upośledzenia zdolności umysłowych zwykle pojawiają się inne wyniszczające objawy niepoznawcze, w tym zaburzenia snu, utrata apetytu i stany neuropsychiatryczne, w tym depresja i/lub apatia [29,30].

W ostatnich stadiach objawy nasilają się na tyle, że zakłócają codzienne czynności, przez co osoby cierpiące na AZS wymagają ciągłej opieki. W rezultacie obciążenie ekonomiczne AD jest imponujące, głównie dlatego, że obecnie zatwierdzone leki nie mają właściwości leczniczych.

Pomimo dziesięcioleci intensywnych badań nie ma dostępnych metod zatrzymania, spowolnienia lub wyleczenia choroby Alzheimera, a terapia nadal opiera się na inhibitorach cholinoesterazy (donepezil, rywastygmina i galantamina) oraz memantynie, antagonistce N-metylo-D-asparaginianu (NMDA).

Każdy z tych leków w niewielkim stopniu pomaga opanować objawy behawioralne, zachować zdolności umysłowe i spowolnić postęp choroby. Jednak ich skutki są odwracalne i zmniejszają się z biegiem czasu w związku z ciągłym postępem choroby [31,32]. Ostateczne i potwierdzone rozpoznanie AD można postawić jedynie na podstawie pośmiertnej identyfikacji cech histopatologicznych.

Jeśli u pacjenta podejrzewa się AD, znajduje się on już w łagodnym lub umiarkowanym stadium patologii i wystąpiła już znaczna nieodwracalna dysfunkcja i utrata neuronów. Obecnie klinicyści są zgodni co do tego, że interwencja na najwcześniejszym etapie choroby może prowadzić do lepszych wyników leczenia [22,33].

W tym celu konieczna będzie identyfikacja markerów biologicznych pozwalających na rozpoznanie choroby w bezobjawowym (lub co najwyżej prodromalnym) stadium choroby, rozpoznanie bezobjawowych osób z grupy ryzyka i skierowanie ich do stosowania leków modyfikujących przebieg choroby.

Takie podejście może być podstępne i trudne do osiągnięcia, ponieważ należy do dziedziny opieki zapobiegawczej. Mimo że przedkliniczny etap choroby Alzheimera może stanowić okno czasowe, w którym możliwe jest zmniejszenie częstości występowania i postępu choroby [34], jak dotąd dostępnych jest niewiele danych przedklinicznych na tym etapie patologii [35].

Aby w nadchodzących latach opracować zapobiegawcze podejścia terapeutyczne do AD, należy wyjaśnić kluczowe neurobiologiczne mechanizmy AD. W tym przeglądzie omawiamy najnowsze ustalenia dotyczące zarówno starych, jak i nowych mechanizmów związanych z AD, ze szczególnym uwzględnieniem roli, jaką odgrywa przez komórki glejowe. Funkcje homeostatyczne mózgu wywierane przez glej mogą stanowić nową perspektywę w leczeniu AD, oferując nowe strategie leczenia tej choroby.

2. Stare i nowe mechanizmy patofizjologiczne w AD

2.1. Hipoteza kaskady amyloidowej

W ciągu ostatnich dziesięcioleci szeroko badano korelację między odkładaniem się A i demencją, a szlak amyloidogenny był szeroko badany jako cel opracowywania leków [36]. Sam Alois Alzheimer opisał obecność płytek podczas badania histologicznego mózgu swojego pacjenta, nazwanego Augustynem [37,38].

Później uznano, że takie płytki są złogami białkowymi, głównie peptydami A [39,40]. W mózgach AD znaleziono kilka form peptydów A [41,42]. Badania podłużne PET wykazały, że białka zaczynają się odkładać około dwudziestu lat przed pojawieniem się pierwszych objawów [43]; dlatego tworzenie się płytki nazębnej jest procesem powolnym i długotrwałym.

Płytki gromadzą się w dużych ilościach w korze, przy czym najbardziej dotknięte są płat potyliczny i skroniowy [44]. Peptydy powstają w wyniku rozszczepienia transbłonowego białka prekursorowego amyloidu typu I (APP), białka powszechnie wyrażanego, którego funkcje biologiczne pozostają niejasne [45, 46]. APP występuje szczególnie obficie w mózgu, a dowody wskazują, że ma właściwości troficzne [47].

Odgrywa rolę w rozwoju mózgu poprzez promowanie proliferacji neuronalnych komórek macierzystych (NSC), różnicowania komórek i dojrzewania neuronów [46,48]. APP wydaje się niezbędny do synaptogenezy, przebudowy synaps i wzrostu neurytów [49,50], a także wzrostu aksonów po uszkodzeniu mózgu osoby dorosłej [51].

Postawiono hipotezę o neurodegeneracyjnej roli brainAPP, nawet jeśli mechanizmy molekularne nie zostały jeszcze wyjaśnione. Produkcja APP wzrasta w niektórych stanach fizjologicznych, np. podczas dojrzewania i różnicowania neuronów, oraz w niektórych stanach patologicznych, w tym w chorobie Alzheimera, urazie mózgu i Zespół Downa [52].

Aby skomplikować obraz, alternatywny splicing transkrypcji może stworzyć od 8 do 11 różnych izoform APP [53]. Enzymatyczna obróbka APP daje różne peptydy o różnych funkcjach poprzez trzy różne szlaki proteolityczne, spośród których tylko jeden wydaje się być amyloidogenny.

W procesie tym uwalniane są głównie dwa monomery A: około 90% to A 40, który jest uważany za nietoksyczny, ponieważ nie ulega dużej samoagregacji, a pozostała część składa się głównie z dłuższych peptydów A [54].

Będąc bardziej hydrofobowymi i podatnymi na agregację niż krótsze izoformy, A 42 i A 43 mogą tworzyć oligomery i włókienka, dlatego uważa się je za izoformy neurotoksyczne [36,55]. Oprócz A 42 i A 43 w niektórych doniesieniach w patofizjologię AD zaangażowana jest także wewnątrzkomórkowa domena białka prekursorowego amyloidu [52,56,57].

Uważa się, że szlak nieamyloidogenny nie generuje toksycznego A, a niedawno opisano trzeci szlak proteolityczny, obejmujący η-sekretazę, która przecina zewnątrzkomórkową domenę APP, uwalniając rozpuszczalną ektodomenę.

Funkcje biologiczne wszystkich peptydów powstających na nowo opisanym szlaku nie zostały jeszcze ujawnione. Chociaż większość badań dotyczyła neurotoksyczności peptydów A, pełnią one również funkcje biologiczne.

Nie ulegają one nadmiernej ekspresji, nawet w ADbrains [58], i wykonują działania troficzne, w tym specyfikację losu komórki i proliferację. Egzogenne zastosowanie rozpuszczalnych i włóknistych peptydów A (ale nie form oligomerycznych) stymuluje proliferację ludzkich embrionalnych komórek macierzystych (ESC) [59]. Oligomeryczne peptydy A zmniejszają potencjał proliferacyjny ludzkich NSC, promując ich różnicowanie w kierunku komórek glejowych, a nie neuronowych [60].

Wydaje się, że A 40 korzystnie wzmaga neurogenezę, podczas gdy A 42 wydaje się sprzyjać gliogenezie [61,62]. Niektórzy autorzy zaobserwowali także neurogenezę indukowaną przez oligomery A 42, a nie A 40, w NSC hipokampa szczura [63]. Dalsze badania są uzasadnione, ponieważ te sprzeczne wyniki wynikają prawdopodobnie z różnych stosowanych form A.

Hipoteza kaskady amyloidowej stwierdza, że ​​postępująca akumulacja i oligomeryzacja A 42 tworzy rozproszone płytki w miąższu mózgu, powodując zapalenie układu nerwowego, a później splątki neurofibrylarne, ostatecznie prowadzące do dysfunkcji lub utraty synaptycznej i śmierci neuronów [36,64].

Hipoteza ta została sformułowana po zidentyfikowaniu genu APP na chromosomie 21 oraz obserwacji, że u osób dotkniętych zespołem Downa we wczesnym okresie życia pojawiają się objawy podobne do choroby Alzheimera. Zidentyfikowano kilka patogennych mutacji kodujących w genie APP, które powiązano z wystąpieniem autosomalnej dominującej choroby Alzheimera [64–66].

Hipotezę tę potwierdza korelacja między autosomalnymi dominującymi mutacjami zarówno w APP, jak i genach kodujących części sekretazy, takie jak prezenilina (PSEN) 1 i PSEN2, z częstością występowania AD [36,64,67]. Jednakże zmniejszony klirens peptydów A może również odpowiadać za ich akumulację w mózgu.

Białkiem zaangażowanym zarówno w usuwanie A, jak i jego zdolność do agregacji i tworzenia włókienek jest apolipoproteina E (apoE) [68,69]. Homozygotyczni nosiciele izoformy ε4 mają około 12-krotnie wyższe ryzyko rozwoju sporadycznej choroby Alzheimera, podczas gdy nosiciele rzadszej izoformy ε2 wykazują niskie ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera [70,71].

Pomimo wszystkich odkryć, które silnie potwierdzają hipotezę kaskady amyloidowej, inne dane sugerują zamiast tego, że gromadzenie się blaszek starczych w mózgu nie koreluje z zaburzeniami funkcji poznawczych.

Rzeczywiście, masywną akumulację blaszek A w mózgu zaobserwowano również u osób bez żadnych zaburzeń poznawczych. Dodatkowo redukcja obciążenia A poprzez immunoterapię nie poprawia funkcji poznawczych u pacjentów z AD [72]. Co więcej, wszystkie przeprowadzone dotychczas badania kliniczne mające na celu produkcję lub akumulację A zakończyły się niepowodzeniem.

Debata w literaturze jest gorąca i niewątpliwie potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia dokładnego mechanizmu(ów), dzięki któremu złogi A prowadzą do tworzenia się splątków, a tym samym do neurodegeneracji [3].

2.2. Splątki neurofibrylarne

Uważa się, że sploty neurofibrylarne są niezbędne w diagnostyce neuropatologicznej AD [26]. Są to wewnątrzneuronalne wiązki włókien zbudowane z hiperfosforylowanych białek tau związanych z mikrotubulami [73].

Ich akumulacja powoduje utratę mikrotubul cytoszkieletu i białek związanych z tubuliną, co skutkuje modyfikacjami morfologicznymi dendrytów i aksonów neuronalnych [74].

Ponieważ pojawienie się NFT w mózgu wydaje się przebiegać według pewnego wzorca, w nowatorskiej pracy Braakand Braak zaproponował klasyfikację AD na sześć stadiów w oparciu o wyniki badań neuropatologicznych [44,75]. W warunkach fizjologicznych białko tau jest zlokalizowane głównie w aksonie, i jest niezbędny do stabilizacji mikrotubul [76].

Jego fosforylacja jest wysoce prawdopodobna, ponieważ tau posiada 85 potencjalnych miejsc fosforylacji, które są łatwo dostępne ze względu na rozwiniętą strukturę białka [77]. Stwierdzono, że we wczesnych stadiach choroby Alzheimera Tau jest błędnie zlokalizowane (nieprawidłowo przydzielone) do przedziału somatodendrytycznego.

Ponieważ obciążenie NFT koreluje z pogorszeniem funkcji poznawczych i utratą synaps [74], zaproponowano rolę nieprawidłowego sortowania tau w AD [78], co służy jako kryterium diagnostyczne oceny stopnia zaawansowania choroby [79].

Co ciekawe, nieprawidłową fosforylację tau można wykryć jeszcze przed utworzeniem NFT. Nie ma zgody co do tego, że redukcja tau ma korzystne skutki w przedklinicznych modelach AD, podczas gdy lokalizacja taumis z aksonów do dendrytów ma szkodliwe skutki [80,81].

Ogólnie rzecz biorąc, głównymi modyfikacjami tau występującymi w AD są hiperfosforylacja, nieprawidłowe sortowanie, agregacja oligomerów i włókien tworzących sparowane spiralne włókna, dysocjacja z mikrotubul i inne modyfikacje potranslacyjne [78].

Mutacje w genach kodujących tau nie zostały powiązane z chorobą Alzheimera. Jednakże myszy tauknockout wykazują bardzo łagodne zmiany w zakresie wzrostu neurytów i nie wykazują żadnych defektów związanych z mikrotubulami [82,83]. Wyniki badań przeprowadzonych na ludziach wykazały, że u pacjentów z AD gęstość mikrotubul jest zmniejszona, ale to zmniejszenie jest zaskakująco niezwiązane z nieprawidłowościami w zakresie tau [84].

Zgodnie z powyższym, zwykła utrata funkcji tau nie wystarczy, aby wyjaśnić utratę mikrotubul obserwowaną w AD, gdyż prawdopodobnie zaangażowane są w to inne mechanizmy. Zaproponowano kilka terapii AD ukierunkowanych na tau.

Podejścia te opierają się głównie na (i) hamowaniu kinaz (odpowiedzialnych za nieprawidłową fosforylację tau), (ii) hamowaniu agregacji tau oraz (iii) stabilizacji mikrotubul. Immunoterapia ukierunkowana na tau w badaniach klinicznych wykazała wysoką toksyczność i/lub brak skuteczności, dlatego została przerwana [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com