Niedobór autofagii w zaburzeniach neurorozwojowych Część 3

FIP200 (znany również jako Rb1cc1) jest genem niezbędnym do indukcji autofagii. Grupa Guana donosiła wcześniej, że wyczerpanie FIP200 powoduje postępującą utratę NSC i upośledza różnicowanie neuronów w mózgu myszy po urodzeniu, które można uratować poprzez leczenie przeciwutleniaczem N-acetylocysteiną [58].

Dzięki ciągłemu pogłębianiu badań genetycznych w ostatnich latach ludzie lepiej rozumieją związek między genami a pamięcią. Każdy z nas ma pewien wpływ genetyczny na naszą pamięć.

Niektórzy ludzie rodzą się z doskonałą pamięcią, inni mogą łatwiej zapominać lub mieć trudności z zapamiętywaniem. Kluczowym czynnikiem są różne geny w naszym ciele i sposób ich ekspresji. Niektóre z tych genów są uważane za „geny niezbędne” i odgrywają istotną rolę w naszej pamięci i zdolnościach poznawczych.

W szczególności naukowcy odkryli, że niezbędne geny są ważnymi czynnikami, które mogą wpływać na rozwój i funkcjonowanie naszych mózgów. Geny te mogą na różne sposoby wpływać na funkcjonowanie naszych komórek, wpływając na nasze funkcje poznawcze i zachowanie.

Ponadto uważa się, że niezbędne geny zmieniają nasze synapsy i zwiększają tempo metabolizmu mózgu, zwiększają liczbę neuronów oraz poprawiają pamięć i uczenie się. Dlatego badania genetyczne mogą pomóc nam lepiej zrozumieć procesy rozwoju pamięci i funkcji poznawczych oraz sposoby radzenia sobie z zaburzeniami uczenia się i pamięci.

Warto wspomnieć, że geny niezbędne zajmują określone miejsca w genomie człowieka. Uważa się, że te lokalizacje to obszary związane z rozwojem poznawczym i neurologicznym, co ilustruje znaczenie tych genów dla ludzkiej inteligencji i pamięci.

Można zatem powiedzieć, że niezbędne geny stanowią integralną część ludzkiej pamięci i odgrywają kluczową rolę w naszym rozwoju poznawczym i intelektualnym. Dzięki lepszemu zrozumieniu tych genów możemy uzyskać lepszy wgląd w naturę zdolności pamięciowych, co pomoże nam zbadać, jak poprawić pamięć i zdolności poznawcze. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij teraz, aby poprawić swoją pamięć roboczą

Niedawno ta sama grupa znalazła dowody na to, że rozregulowanie mikrogleju przyczynia się do upośledzenia neurogenezy w FIP200-null NSC u myszy FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Mechanicznie badanie ujawnia, że ​​ablacja FIP200 prowadzi do zwiększonego naciekania mikrogleju do strefy podkomorowej i późniejszej aktywacji mikrogleju w FIP200; myszy p53hGFAP 2cKO [59].

Hamowanie infiltracji i aktywacji mikrogleju może uratować wadliwą neurogenezę u tych myszy 2cKO [59]. Odkrycia te pokazują, że autofagia za pośrednictwem FIP200-odgrywa kluczową rolę w regulacji neurogenezy w pourodzeniowych NSC poprzez kontrolę mikroglejmigracji i aktywacji. Oprócz neurogenezy embrionalnej, autofagia może również regulować neurogenezę u dorosłych [60].

Szlak sygnałowy Notch odgrywa ważną rolę w neurogenezie u dorosłych [61]. Poprzednie badania wykazały, że aktywacja sygnalizacji Notch hamuje proliferację i różnicowanie NSC w mózgu dorosłego [62, 63].

Grupa Rubinszteina doniosła niedawno, że Notch1, receptor rezydujący w błonie komórkowej w sygnalizacji Notch, jest degradowany przez autofagię przez ATG16L1, kluczowe białko autofagii. [64] Wykazali, że poziom białka ATG16L1 został obniżony, podczas gdy poziomy białek sygnalizacyjnych Notch Notch1, NICD i Hes1 są znacznie zwiększone w mózgu myszy hipomorficznych ATG16L1- [64]. Oniponadto wykazało zmniejszenie zróżnicowania NSC i mniejszych płytek kortypłytkowych w hipomorfii ATG16L1- w porównaniu z myszami kontrolnymi [64]. Stosując znakowanie BrdU, wykazali, że liczba komórek BrdU-dodatnich znacząco zmniejszyła się u hipomorficznych myszy ATG16L1- w porównaniu z grupą kontrolną w wieku 9–11 miesięcy [64]. Thewyniki wskazują, że autofagia za pośrednictwem ATG16L1-kontroluje neurogenezę zarówno u embrionów, jak i u dorosłych, regulując degradację białek w szlaku sygnałowym Notch.

Białka Forkhead Box O (FOXO) stanowią klasę konserwatywnych czynników transkrypcyjnych, które kontrolują programy ekspresji genów zaangażowane w wiele szlaków sygnalizacji komórkowej [65]. Wcześniejsze badania donosiły o roli białek FOXO w regulacji homeostazy dorosłych NSC i indukcji autofagii [66–68].

Niedawne badanie wykazało, że FOXO3 bezpośrednio reguluje szlak autofagii w celu utrzymania proteostazy u dorosłych NSC [69]. Wurst i in. niedawno donieśli, że warunkowy nokaut FOXO1/3/4 u dorosłych NSC przy użyciu GLAST::CreERT2 upośledza przepływ autofagii zarówno in vitro, jak i in vivo [70]. Niedobór FOXO1/3 prowadzi do zmienionego rozwoju dendrytów i kręgosłupa neuronów generowanych przez dorosłych i ostatecznie do upośledzenia długoterminowego przeżycia [70].

Dalsze dowody wskazują, że rapamycyna, induktor autofagii, nie tylko ratuje upośledzony przepływ autofagii w NSC, ale także odwraca upośledzone fenotypy dendrytów i kręgosłupa neuronów generowanych przez dorosłych z niedoborem FOXO1/3/4 [70]. Odkrycia wskazują, że białka FOXO regulują morfogenezę neuronów poprzez utrzymanie przepływu autofagii podczas neurogenezy u dorosłych.

Autofagia reguluje rozwój presynaptyczny i postsynaptyczny oraz aktywność synaptyczną
Neurony to komórki postmitotyczne, które utrzymują się przez całe życie organizmu. Jednakże synapsy neuronów są bardzo dynamiczne, szczególnie we wczesnych latach życia, gdy tempo wzrostu synaps początkowo wzrasta, a następnie spada, zanim ostateczna stabilizacja rozwoju synaps.

Podczas rozwoju synaps właściwości synaps mogą ulec zmianie i przekształceniu, podczas gdy w okolicznościach takich jak uczenie się i stres powstają nowe obwody nerwowe.

Dostępne dowody wykazały, że autofagia odgrywa rolę w tworzeniu i przycinaniu synaps, procesie ułatwiającym usuwanie bujnych połączeń neuronalnych [71]. Ponadto autofagia może również regulować aktywność synaptyczną, której funkcja zależy od transmisji synaps i plastyczności.

Autofagia reguluje rozwój presynaptyczny i postsynaptyczny

Na wczesnym etapie rozwoju autofagia jest wymagana do znajdowania ścieżki i tworzenia skupisk pęcherzyków synaptycznych podczas wczesnej synaptogenezy [72–74]. Poprzednie badania wykazały, że utrata autofagicznego białka rusztowania ALFY prowadzi do niepowodzenia w prowadzeniu aksonów i przerostu mózgu myszy [75].

Specyficzny dla neuronów niedobór ATG9 powoduje nieprawidłowy rozwój dróg aksonalnych w obszarach mózgu myszy, w tym ciała modzelowatego i spoidła przedniego [73]. U C. elegansinterneuron autofagia kontroluje montaż presynaptyczny i dynamikę wzrostu aksonów, która jest regulowana przestrzennie poprzez koordynację ATG9 i kinezyny pęcherzyków synaptycznych, KIF1A/UNC-104 [76].

Zgodnie z tym poglądem, poprzednie badanie przeprowadzone na Drosophila wykazało, że mutant Atg1 (ortolog ULK1 w S. cerevisiae) powoduje zmniejszenie całkowitego obszaru połączenia nerwowo-mięśniowego (NMJ) i zmniejszenie liczby synaps [77].

Jednakże nadekspresja Atg1 typu dzikiego zwiększa liczbę boutonów synaptycznych NMJ w sposób zależny od autofagii [77]. Wykazano, że w miejscu postsynaptycznym autofagia jest zaangażowana w pruni synaptyczne. Niedobory autofagii skutkują nadmiarem kolców dendrytycznych, ostatecznie objawiając się fenotypami przypominającymi autyzm [33 ] Na przykład pierwotne hodowle neuronów hipokampa o zmniejszonej ekspresji Atg7 wykazały zwiększoną gęstość PSD95, marker obfitości postsynaptycznej [33]. Wyniki Tepodobne wykazano w modelach mysich z powaleniem Atg7 [33].

Inne badanie wykazało, że NMJ z neuronów z niedoborem autofagii wykazywały w przeciwieństwie do nich fałdy postsynaptyczne bez presynaptycznych zakończeń aksonów, co sugeruje nieprawidłowe przycięcie postsynaptyczne [78]. Wyniki te wskazują, że podstawna autofagia może odgrywać ważną rolę w specyficznej degradacji receptorów postsynaptycznych i poporodowym przycinaniu kręgosłupa.

Autofagia reguluje aktywność synaptyczną

Wiele dowodów wskazuje, że autofagia moduluje uwalnianie neuroprzekaźników i plastyczność neuronów. Marijn Kuijpers i in. niedawno odkryli, że neuroprzekaźnictwo i wrażliwość na wapń znacznie wzrosły w pierwotnych neuronach pobudzających hipokampa u myszy Atg5knock z powodu deregulacji obrotu ER [79].

Co więcej, poprzednie badanie wykazało, że wyczerpanie autofagii przy użyciu myszy Atg7 z nokautem Atg7 specyficznym dla neuronów dopaminergicznych znacząco wpływa na uwalnianie i wychwyt zwrotny dopaminy [80]. Badanie wykazało ponadto, że wycinki prążkowia myszy Atg7 DAT::Cre zwiększyły wywołane uwalnianie dopaminy w eksperymentach z cykliczną woltamperometrią i zwiększona regeneracja presynaptyczna po stymulacji impulsem sparowanym.

Co więcej, leczenie rapamycyną zmniejszyło poziom uwalniania dopaminy wywołanego bodźcem u myszy Atg7 DAT::Cre [80] Badania te dostarczają dowodów na rolę autofagii presynaptycznej w regulacji neurotransmisji.

Niedawne badanie wykazało, że autofagia reguluje związaną z rozwojem plastyczność synaptyczną i pamięć [81]. Długotrwała depresja zależna od receptora NMDA (NMDAR-LTD) jest długotrwałą formą plastyczności synaptycznej [82]. W indukcji NMDAR-LTD pośredniczy usunięcie receptorów AMPA z błon postsynaptycznych do późnych endosomów w celu degradacji [83]. Jest indukowany we wczesnych stadiach rozwoju neuronów, podczas gdy w wieku dorosłym jest znacznie zmniejszony, podczas rozwoju OUN.

Obniżenie poziomu NMDAR-LTD u dorosłych jest fizjologicznie istotne dla tworzenia pamięci. Shen i. ujawniło, że przepływ autofagiczny w neuronach CA1 był przejściowo zmniejszony podczas fazy indukcji NMDAR-LTD. Hamowanie autofagii spowodowało zmniejszenie recyklingu endocytarnego i jest wymagane do internalizacji receptora AMPA i depresji synaptycznej w neuronach mysiego CA1.

W wieku dorosłym autofagia ulega zwiększeniu, aby zmniejszyć indukowalność LTD, zapobiegając w ten sposób niekorzystnemu wpływowi nadmiernego LTD na konsolidację pamięci [81]. Ponadto Compans i in. odkryli, że autofagia jest wymagana do degradacji T19-fosforylowanej formy PSD95 w indukcji NMDAR-LTD, co powoduje wyczerpanie PSD95 z synaps i ostatecznie zwiększa krótkoterminową plastyczność, poprawiając reaktywność neuronalną synaps z depresją [84].

Najnowsze badanie wykazało, że konstytutywna indukcja autofagii zależnej od mTOR ratuje zapobieganie NMDAR-LTD indukowanemu przez zakłócanie synergistycznego działania CREB i CRTC1, dwóch podstawowych czynników transkrypcyjnych dla długoterminowego wzmocnienia synaptycznego w późnej fazie [85]. Odkrycia te ujawniają wcześniej nierozpoznane funkcje autofagii w regulacji plastyczności synaptycznej i pamięci (ryc. 1).

Konkluzywne uwagi

Coraz więcej dowodów podkreśla ważną rolę autofagii w regulacji neurorozwoju i plastyczności synaptycznej.

Zaburzenie autofagii może prowadzić do nieprawidłowego rozwoju układu nerwowego i nieprawidłowego funkcjonowania synaps w mózgu. Niedawne badania genetyczne i kliniczne na ludziach zidentyfikowały związek wrodzonych mutacji w genach związanych z kluczową autofagią z zaburzeniami neurorozwojowymi (Tabela 1).

Jednak przyczynowość niedoboru autofagii w chorobie oczekuje na dalsze wyjaśnienie ze względu na funkcje niezwiązane z autofagią związane z wieloma genami związanymi z autofagią. Niezwykle trudne jest również zajęcie się specyficzną rolą autofagii ze względu na trudność monitorowania funkcji autofagii bezpośrednio w ludzkim mózgu. Chociaż modele gryzoni są cennymi narzędziami do analizy podłoża autofagii w neurorozwoju i różnicowaniu (np. inżynieria delecji genów autofagii w OUN), dostrzeżono możliwe zróżnicowane funkcje genów autofagiihomologicznych między ludźmi i ludźmi, co może skomplikować interpretację wyników [86).

W najnowszym badaniu zidentyfikowano mutacje recesywne i powodujące utratę funkcji w obu allelach ATG7 u pacjentów z zaburzeniami neurorozwojowymi w pięciu niepowiązanych rodzinach [15]. Pomimo całkowitego braku białka ATG7, pacjenci niosący warianty zmiany sensu ATG7 zbliżyli się do oczekiwanej długości życia populacji [15,87]. Natomiast myszy pozbawione genu Atg7 umierają wcześnie po urodzeniu.

Dane sugerują, że ludzie są znacznie bardziej tolerancyjni wobec utraty ATG7 lub autofagii za pośrednictwem ATG7-. Alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że funkcje komórkowe, które mogą zrekompensować utratę funkcji ATG7 podczas przeżycia, są u ludzi silniejsze niż u gryzoni. Aby bezpośrednio przeanalizować autofagię za pośrednictwem ATG7-u ludzi w procesie neurorozwoju, przyszłe eksperymenty powinny wykorzystywać ludzkie neurony niosące odpowiednie mutanty. TheLudzkie neurony pochodzące z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) stanowiłyby ważny model do badania mechanizmu tematycznego, w wyniku którego niedobór autofagii prowadzi do chorób neurorozwojowych, oraz do testowania strategii terapeutycznej poprzez przywrócenie funkcji autofagii.

Podziękowanie

Dziękujemy członkom laboratorium Yue i Lu lab za ich sugestie.

Wkłady autorów

Projekt wymyślili ZY, JL i ZD. ZD i XZ przeszukały literaturę i przygotowały manuskrypt. ZY, JL, ZD i XZ zredagowali i poprawili manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili manuskrypt finansowy.

Finansowanie

Badanie to zostało wsparte dotacjami Ministra Nauki i Technologii ChinMoST-2017YFE0120100, Funduszem Rozwoju Nauki i Technologii, SAR Makau (nr 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Chiny), Uniwersytetem Macaugrants ( nr MYRG2019-00129-ICMS, Chiny) przyznane Jia-Hong Lu oraz NIH/R01NS060123 i R01 R01AG072520 przyznane Zhenyu Yue.

Dostępność danych i materiałów

Nie dotyczy.

Zatwierdzenie etyki i zgoda na udział

Nie dotyczy.

Zgoda na publikację

Nie dotyczy.

Konkurencyjne interesy

Autorzy deklarują, że nie mają konkurencyjnych interesów.

AutoSzczegóły

Państwowe Kluczowe Laboratorium Badań Jakości w Medycynie Chińskiej, Instytut Chińskich Nauk Medycznych, Uniwersytet w Makau, Macao SAR 999078, Chiny. 2Klinika Neurologii, Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine w Mount Sinai, Nowy Jork, NY 10029, USA. 3Klinika Geriatrii, Szpital Xiangya, Central South University, Changsha 410008, Hunan, Chiny.

Bibliografia

1. Nixon RA. Rola autofagii w chorobach neurodegeneracyjnych. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Biologiczne funkcje genów autofagii: perspektywa choroby. Komórka. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Ujednolicona nomenklatura genów związanych z autofagią drożdży. Komórka deweloperska. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Struktura kompleksu Atg101Atg13 ujawnia zasadniczą rolę Atg101 w inicjacji autofagii.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinaza inicjująca autofagię ULK1 jest regulowana poprzez przeciwstawną fosforylację przez AMPK i mTOR. Autofagia.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 indukuje autofagię poprzez fosforylację Beclin-1 i aktywację kinazy lipidowej VPS34. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. Fosforylacja ATG14, w której pośredniczy ULK1-, sprzyja autofagii i jest zaburzona w modelach choroby Huntingtona. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Tworzenie autofagosomu: podstawowa maszyneria i adaptacje. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. System koniugacji białek niezbędny do autofagii. Natura. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. System podobny do ubikwityny pośredniczy w lipidacji białek. Natura. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com