Inny, ale nie wyjątkowy: rozszyfrowanie odporności jamajskiego nietoperza owocożernego poprzez badanie jego viriome

Abstrakcyjny:

Uważa się, że wyspecjalizowana i precyzyjnie dostrojona odpowiedź immunologiczna nietoperzy po zakażeniu wirusami stanowi podstawę „przyjaznego” współistnienia z tymi patogenami, często śmiertelnymi dla ludzi i innych ssaków. Pierwsze spostrzeżenia dotodpornośćnietoperzy sugeruje, że nietoperze ewoluowały, aby posiadać strategie radzenia sobie z infekcjami wirusowymi. Jednak szczegóły molekularne tego nieszkodliwego współistnienia pozostają słabo opisane, a modele infekcji nietoperzy są kluczem do ujawnienia tych tajemnic. W jamajskich nietoperzach owocożernych (Artibeus jamaicensis), gatunku nietoperza z Nowego Świata, eksperymenty z infekcjami jego (domniemanymi) naturalnymi patogenami wirusowymi Wirus Tacaribe (TCRV), wirus wścieklizny (RABV) i wirus grypy A nietoperzy (IAV) H18N11 przyczyniły się do dokładne, choć wciąż niepełne przedstawienie odporności narzuconej przez nietoperza. Co zaskakujące, chociaż wiele aspektów ich wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych różni się od ludzkiej odpowiedzi immunologicznej, takich jak skurcz locus IFN i zmniejszenie liczby podklas immunoglobulin, różnice można również zaobserwować między jamajskimi nietoperzami owocożernymi a innymi nietoperzami gatunek.

Kliknij cistanche wirkung product

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Wstęp

Jamajski owocożerny nietoperz, Artibeus jamaicensis, to owocożerny gatunek nietoperza pochodzący z Ameryki Środkowej. Jego głównymi siedliskami są lasy deszczowe rozciągające się od południowego Meksyku przez Karaiby i północne regiony Ameryki Południowej, jednak zamieszkują one szeroki zakres wzniesień od subalpejskich po poziom morza [1,2]. Jamajskie nietoperze owocożerne mogą osiągnąć wagę do 60 g, przy rozpiętości skrzydeł zaledwie 96–150 mm; mogą żyć do dziesięciu lat i rodzić dwa razy w roku, na ogół rodząc tylko jedno młode [1,2]. Podobnie jak wszystkie inne nietoperze, mają niezwykle wysoki metabolizm jak na swój rozmiar, który wymaga stałego spożycia kalorii [3]. Charakterystyczny dla tych nietoperzy jest ich liść nosa, narząd twarzy, który służy do echolokacji, w tym komunikacji, żerowania i wykrywania drapieżników. Jako owocożerne nietoperze ich dieta składa się głównie z Ficus spp. figi, chociaż czasami uciekają się do jedzenia kwiatów i owadów, jeśli owoce są niedostępne [2,4]. W rezultacie nietoperze te odgrywają kluczową rolę w rozsiewaniu nasion, zapylaniu i zwalczaniu szkodników w ich środowisku. Ponadto stanowią ważne źródło pożywienia dla różnych drapieżników, w tym sów, węży, a nawet innych nietoperzy [1].

Kilka badań przeprowadzonych od lat pięćdziesiątych XX wieku wykazało, że jamajskie nietoperze owocożerne również odgrywają ważną rolę w ekologii wirusów. Stwierdzono, że były zakażone wieloma wirusami występującymi w przyrodzie, w tym wirusem dengi (DENV) [5–7], wirusem Zachodniego Nilu (WNV) [8], wirusem Zika (ZIKV) [8], koronawirusami alfa (-CoV) [ 9], wirusem chikungunya (CHIKV) [10], wirusem Tacaribe (TCRV) [11,12] i wirusem wścieklizny (RABV) [13-16], z których wiele jest patogennych dla ludzi. Chociaż infekcje DENV, WNV i ZIKV są spowodowane zdarzeniami epizootycznymi, można wykazać, że jamajskie nietoperze owocożerne mogą stanowić rezerwuar RABV [15]. TCRV, który został wyizolowany z nietoperzy dwóch gatunków Artibeus, nie przenosił się na inne nietoperze w warunkach eksperymentalnych [17].

W przeciwieństwie do tego, sekwencje genomowe wirusa grypy nietoperzy podtypu H18N11 (nietoperz IAV) podtypu H18N11 wykryto u wielu gatunków Artibeus, a ponadto stwierdzono, że wirus przenosi się seryjnie między zakażonymi eksperymentalnie jamajskimi nietoperzami owocowymi, co jest zgodne z jego rolą jako domniemanego gatunku rezerwuarowego. Badanie związku między tymi wirusami a ich (domniemanym) naturalnym żywicielem, jamajskim nietoperzem owocożernym, rzuciło nieco światła na mechanizmy tego, jak te nietoperze mogą tolerować infekcje wirusowe i unikać poważnych objawów choroby, w przeciwieństwie do żywicieli ze ślepej uliczki, takich jak ludzie .

2. Badania infekcji

2.1. Wirus Tacaribe

TCRV to arenawirus, który został po raz pierwszy wyizolowany w latach pięćdziesiątych XX wieku, podobno z jamajskich nietoperzy owocożernych i wielkich nietoperzy owocożernych (Artibeus lituratus) w Port-of-Spain, Trynidad [12]. Późniejsze badania przy użyciu narzędzi molekularnych wykazały, że jamajskie nietoperze owocożerne nie występują na Trynidadzie, ale zamiast tego były to prawdopodobnie błędnie zidentyfikowane nietoperze owocożerne o płaskiej twarzy (Artibeus planirostris) [18]. W sumie TCRV został wyizolowany z sześciu wielkich nietoperzy owocożernych i pięciu nietoperzy owocożernych w latach pięćdziesiątych XX wieku, co sugeruje powszechną dystrybucję tych wirusów wśród Artibeus spp. Pomimo wysiłków zmierzających do zachowania wszystkich jedenastu izolatów, pozostał tylko jeden z tych wirusów: TRVL{10}}, który został wyizolowany z wielkiego owocożernego nietoperza [19]. Przeciwciała przeciwko TCRV znaleziono również u innych owocożernych nietoperzy, takich jak gacek Seba (Carollia perspicillata) i nietoperz żółtoskrzydły (Sturnira Lilium) [11].

Ponadto, ponieważ TCRV został wyizolowany tylko z kleszczy w północnej Florydzie w USA (gdzie nietoperze owocożerne nie występują) [20], podejrzewa się, że jest to jedyny arenawirus z Nowego Świata, który nie ma znanego rezerwuaru gryzoni [17].

Eksperymentalne zakażenie jamajskich nietoperzy owocożernych niską dawką TCRV (104 TCID50), podskórnie lub drogą donosową, spowodowało bezobjawową, apatogenną infekcję i usunięcie wirusa. W przeciwieństwie do tego, wysoka dawka wirusa (106 TCID50) podana podskórnie lub donosowo powodowała ciężkie choroby neurologiczne (np. słabe reakcje na bodźce mechaniczne i brak koordynacji, a także drżenie skrzydeł, uszu i głowy), niezdolność do latania i wysoka śmiertelność. Pomimo wyraźnego wzorca progresji wirusa u nietoperzy zakażonych dużą dawką, RNA i zakaźny wirus specyficzny dla TCRV zostały najpierw zidentyfikowane w śledzionie przed ich wykryciem w różnych innych narządach, w tym w płucach, wątrobie, jelicie i mózgu, z których ten ostatni wydawał się być szczególnie związany ze skutkiem śmiertelnym.

Analiza histopatologiczna wykazała, że ​​nietoperze cierpiały na zapalenie płuc z towarzyszącymi uszkodzeniami tkanek w wątrobie i śledzionie oraz (w większości przypadków) zmianami w mózgu [17]. Co ciekawe, eksperymenty z transmisją poziomą wykazały, że TCRV nie był w stanie rozprzestrzeniać się między zaszczepionymi nietoperzami-dawcami a naiwnymi zwierzętami kontaktowymi, co prowadzi do przypuszczenia, że ​​jamajskie nietoperze owocożerne mogą nie być naturalnym gatunkiem rezerwuarowym TCRV [17]. Niemniej jednak pozostaje do ustalenia, w jaki sposób TCRV infekuje nietoperze Artibeus w naturze i jak osiąga powszechne krążenie wśród tych nietoperzy.

Późniejsze badania transkryptomu śledziony, wątroby i nerek zakażonych jamajskich nietoperzy owocożernych ujawniły specyficzne dla narządu różnice w indukcji wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych [21]. Co ciekawe, wśród najbardziej widocznych szlaków regulowanych był szlak sygnałowy interferonu (IFN), z którego większość powiązanych z nim genów (Ifit1, Ifit3, Ifi6, Irf9, Bax, Socs1 i Bcl2) była regulowana w górę w co najmniej dwóch z trzech analizowane tkanki.

Ponadto transkrypty IFN typu II, ale nie IFN typu I, były zwiększone w stosunku do niezainfekowanych kontroli. Dodatkowo, transkrypty dla genów cytokin (Il6, Il8, Il1a i Il1b) i chemokin (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5 i Cxcl6) były podwyższone. Na podstawie poziomów transkrypcji dla markera przeciwapoptotycznego BCL-2, sygnatury ekspresji apoptozy, która jest ogólnie związana z aktywnością przeciwwirusową, były zwiększone w nerkach, natomiast obniżone w śledzionie i wątrobie. Surowice pobrane od nietoperzy zakażonych zarówno wysoką, jak i niską dawką były w większości ujemne pod względem przeciwciał neutralizujących.

Jednak trzy nietoperze, u których nie wykryto RNA specyficznego dla TCRV, dały wynik pozytywny na obecność przeciwciał neutralizujących. Pomimo obfitej ekspresji transkryptów kodujących izotypy immunoglobulin (Ig) IgM, IgE, IgA i IgG w śledzionie, zakażone nietoperze nie wykazywały indukcji genów zaangażowanych w hipermutację somatyczną i dojrzewanie powinowactwa, co może odpowiadać za niskie miana przeciwciał. Zgodnie z oczekiwaniami, geny związane z aktywnością limfocytów T i B były regulowane w górę, jednak nie zaobserwowano regulacji w górę w transkryptach związanych z aktywacją komórek NK [21].

2.2. Wirus wścieklizny

RABV jest rabdowirusem występującym na całym świecie u wielu gatunków ssaków, szczególnie związanych z psami i nietoperzami [22]. Zakażenia ludzi RABV są prawie zawsze śmiertelne, nawet przy interwencji [23]. W 1974 roku RABV został wyizolowany z mózgu zdezorientowanego jamajskiego nietoperza owocożernego w La Tanta w Grenadzie [14]. Zgodnie ze swoją zdolnością do infekowania szerokiej gamy zwierząt, wirus krąży w wielu innych gatunkach Artibeus, w tym w nietoperzu owocożernym i wielkim nietoperzu owocożernym. Uważa się zatem, że kolonie nietoperzy Artibeus na Grenadzie są rezerwuarami RABV [13–16].

RABV jest śmiercionośnym wirusem neurotropowym, który namnaża się w mózgu i gruczołach ślinowych. Ślina zawierająca wirusa dostaje się do organizmu domięśniowo poprzez ugryzienie, zadrapanie lub podczas pielęgnacji, po czym przechodzi do ośrodkowego układu nerwowego [24]. Dzięki temu poprzednie badanie z użyciem przystosowanego do myszy szczepu RABV CVS-24 wykazało, że domięśniowe wstrzyknięcie szczepu o wysokiej zjadliwości (CVS{5}}N2c) jamajskim nietoperzom owocożernym (CVS{5}}N2c) do prawego mięśnia żwacza doprowadziło do zapalenie ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujące się naciekiem limfocytów, szczególnie w pniu mózgu, oponach leptomowych i obszarach okołonaczyniowych. Do siódmego dnia po zakażeniu nietoperze zakażone CVS-24-N2c rozwinęły ataksję, niedowład nóg i niezdolność do latania, podczas gdy nietoperze zakażone szczepem CVS-24-B2c o niskiej zjadliwości nie wykazywały żadnych objawów choroby [25]. W przeciwieństwie do obserwacji poczynionych przy użyciu wirusa CVS-24-N2c pochodzącego od myszy, domięśniowe i podskórne zakażenie nietoperza owocożernego (Artibeus intermedius) różnymi wirusami RABV pochodzącymi od nietoperzy-wampirów nie powodowało klinicznych objawów choroby i większość eksperymentalnie zainfekowane nietoperze uległy serokonwersji przeciwciałami neutralizującymi [26].

Jednak obecnie brakuje badań nad naturalną drogą transmisji, a biorąc pod uwagę szczególne cechy ośrodkowego układu nerwowego i jego spoczynkowy status immunologiczny [27], badania immunologiczne są utrudnione [28].

Niedawne badania serologiczne, których celem było zidentyfikowanie narażenia nietoperzy na RABV na Trynidadzie, wykazały, że nietoperze owocożerne o płaskich twarzach, błędnie identyfikowane wówczas jako jamajskie nietoperze owocożerne, były najbardziej seropozytywne z badanych gatunków [15]. Co ciekawe, okazało się, że młode nietoperze częściej były seropozytywne niż dorosłe nietoperze. Na obszarach miejskich częściej występowały seropozytywne nietoperze niż na obszarach wiejskich.

Co więcej, pomimo obecności przeciwciał neutralizujących (miana w zakresie od 10 do 1900), nietoperze te nie wykazywały objawów choroby [15], co wskazuje, że w przeciwieństwie do eksperymentalnych eksperymentów z infekcją z użyciem mysiego szczepu CVS-24-N2c, infekcja nie był zabójczy dla tych dzikich nietoperzy. Badania wykazały zwłaszcza, że ​​szczepy RABV pochodzące od nietoperzy są mniej chorobotwórcze u myszy niż szczepy z innych rezerwuarów, co wskazuje na adaptację wirusa do gospodarza [29]. Na podstawie zgłoszonych przypadków transmisji między nietoperzami a żywym inwentarzem w pobliżu jamajskich kolonii nietoperzy owocożernych, RABV krążący w tych nietoperzach jest uważany za problem zdrowia publicznego w niektórych regionach Grenady, jednak jego patogeniczność w porównaniu z RABV z innych gatunków nie została jeszcze określona .

2.3. Grypa nietoperzy Wirus H18N11

W 2010 roku wyizolowano sekwencję genomu nieznanego wcześniej nietoperza IAV podtypu H18N11 z nietoperzy owocożernych o płaskiej twarzy w peruwiańskiej Amazonii. W następnych latach sekwencje genomu H18N11 znaleziono również u nietoperzy owocożernych (Artibeus obscurus) z Boliwii i nietoperzy owocożernych z Brazylii, co wskazuje na powszechne krążenie wirusa H18N11 wśród Artibeus spp. [30].

Po donosowym zaszczepieniu jamajskich nietoperzy owocożernych, prawdopodobnego rezerwuaru nietoperzy IAV [30], 5 x 105 TCID50 H18N11, niektóre nietoperze wykazywały łagodne objawy kliniczne choroby, takie jak wydzielina z nosa i oczu. Jednak w przeciwieństwie do konwencjonalnych IAV (podtypy H1-16 i N1-9), które replikują się głównie w nabłonku narządów oddechowych, nietoperz IAV H18N11 celował w nabłonek płaskonabłonkowy migdałków podniebiennych, blaszkę właściwą jelito cienkie i nabłonek związany z pęcherzykami w jelicie czczym kępki Peyera. Barwienie histologiczne zakażonej tkanki jelitowej ujawniło wirusowe RNA zarówno w enterocytach, jak i komórkach prezentujących antygen (makrofagach lub komórkach dendrytycznych). Zgodnie z obserwowaną replikacją jelitową zakażone nietoperze wydalają zawierające wirusa odchody, co najprawdopodobniej prowadzi do poziomej transmisji wirusa drogą fekalno-oralną na nietoperze, które nie miały kontaktu [31]. Wcześniejsze doniesienia o naturalnie zakażonych nietoperzach owocożernych i wielkich nietoperzach owocożernych podobnie donosiły o replikacji jelitowej i wydalaniu H18N11 w próbkach z odbytu [30,32]. Niekonwencjonalna zdolność nietoperza IAV do infekowania i replikacji w tkance limfatycznej, która jest zajęta przez dużą liczbę leukocytów, wynika z powierzchniowej glikoproteiny H18, hemaglutyniny, która wykorzystuje główne białka kompleksu zgodności tkankowej klasy II (MHC-II) do komórek wpis [33].

W kontekście infekcji jamajskich nietoperzy owocożernych, białko neuraminidazy N11, druga glikoproteina powierzchniowa IAV nietoperza, okazało się kluczowe dla przenoszenia wirusa. Kolejne eksperymenty in vitro ujawniły, że N11 ujemnie regulował ekspresję MHC-II [31], przypuszczalnie w celu ułatwienia wyjścia wirusa. Biorąc pod uwagę tropizm komórkowy H18N11 w komórkach prezentujących antygen, należy zająć się konsekwencjami immunologicznymi w odniesieniu do limfocytów T CD4 plus.

Testy serologiczne nietoperzy schwytanych w regionie lasów deszczowych Peru wykazały, po pierwsze, że odsetek nietoperzy seropozytywnych był najwyższy wśród Artibeus spp. a po drugie obecność IgG skierowanych przeciwko glikoproteinom powierzchniowym H18 HA i N11 NA, z mianami 1000, a u niektórych nietoperzy nawet 16 000 [30]. Po eksperymentalnym zarażeniu jamajskich nietoperzy owocożernych, nietoperze wskaźnikowe i kontaktowe uległy podobnej serokonwersji z przeciwciałami przeciwko wirusowej nukleoproteinie o mianach 300–1000 (w tym badaniu nie testowano przeciwciał przeciwko HA i NA) [31].

3. Dyskusja

Jamajskie nietoperze owocożerne są szeroko rozpowszechnionymi gatunkami nietoperzy z Nowego Świata, które dzielą pokrywające się siedliska z wieloma innymi gatunkami i, w coraz większym stopniu, z ludźmi. W konsekwencji, jak wspomniano powyżej, jamajskie nietoperze owocożerne są w naturze zarażone wieloma różnymi wirusami [5,6,8,9,11,13,15,16,30]. Ponadto został wykorzystany jako eksperymentalny model infekcji dla kilku z tych wirusów, w tym tych, dla których domniemanym naturalnym rezerwuarem są jamajskie nietoperze owocożerne, takich jak TCRV [17,21], RABV [25] i nietoperz IAV H18N11 [31 ]. Te eksperymenty z infekcjami ujawniły specyficzne aspekty wzajemnego oddziaływania wirus-gospodarz i narzuconeodporność. Na przykład infekcje niskimi dawkami TCRV, ale nie wysokie dawki, pozwoliły na replikację wirusa bez oczywistej patologii [17].

Chociaż naturalne infekcje RABV nie spowodowały oczywistej patologii, eksperymentalne infekcje szczepem RABV pochodzącym od myszy doprowadziły do ​​​​poważnej patologii [14-16]. Wreszcie, eksperymentalna infekcja nietoperzy H18N11 skutkowała głównie replikacją jelitową, brakiem lub bardzo łagodnymi objawami choroby i skuteczną transmisją fekalno-oralną [31]. Oprócz tych badań jamajskie nietoperze owocożerne były również wykorzystywane do eksperymentalnych infekcji ZIKV [34], DENV [35,36] i koronawirusem bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS-CoV) [37]. Infekcja tymi wirusami nie prowadziła do trwałej replikacji wirusa (z wyjątkiem MERS-CoV) ani nie powodowała objawów choroby. Niemniej jednak wyniki tych badań, zwłaszcza w odniesieniu do aspektów immunologicznych, należy interpretować z ostrożnością, ponieważ reakcje immunologiczne obserwowane w tych eksperymentach mogą nie być reprezentatywne dla rzeczywistej adaptacji gospodarza do określonego wirusa. Zamiast być przykładem koewolucji wirus-gospodarz, te eksperymenty z infekcją epizootyczną mają tendencję do generowania niezrównoważonej odpowiedzi immunologicznej, jak to obserwuje się u ludzi po zakażeniu patogenami odzwierzęcymi [38-43].

Choć wstępne, dostępne obecnie dane pozwalają na wyciągnięcie pierwszych wniosków ntodpornośćjamajskich nietoperzy owocożernych i jego różnice w stosunku do innych gatunków nietoperzy, a także do ludzi. Badania nad transkryptomem wykazały, że jamajski nietoperz owocowy koduje 466 genów związanych z odpornością, co odpowiada 2% całkowitego transkryptomu [44]. Podobnie, dobrze zbadany lis czarny latający ze Starego Świata (Pteropus alecto) i nietoperz egipski (Rousettus aegyptiacus) mają 500 i 407 genów związanych z odpornością, co odpowiada odpowiednio 3,5% i 2,75% całego transkryptomu [45,46]. . Dla porównania, ludzki genom ma 1562 geny związane z odpornością, co stanowi 7% całego transkryptomu [47]. Jedną z uderzających różnic w odporności, którą opisano dla czarnego latającego lisa, jest skurcz locus IFN typu I [48]. Dla tych nietoperzy można było zidentyfikować tylko dziesięć nienaruszonych genów IFN typu I, w porównaniu z 16 znanymi u ludzi i 25 znanymi u myszy (ryc. 1 A, B) [45,49]. Wydaje się, że jamajskie nietoperze owocożerne podążają za tendencją obserwowaną w przypadku czarnego lisa latającego, ponieważ w jego genomie zidentyfikowano tyle pseudogenów IFN typu I (sześć), ile genów kodujących, co sugeruje ewolucyjną presję na loci IFN typu I. Jednak to skrócenie genów znacznie różni się od opisanej ekspansji genów IFN typu I określonych dla małego nietoperza brunatnego z Nowego Świata (Myotis lucifugus), 28 genów, a także dużego lisa latającego Starego Świata (Pteropus vampyrus), 33 geny i egipski nietoperz owocożerny, 46 genów [49,50]. Podobnie jak w przypadku innych ssaków, istnieje tylko jeden IFN typu II (IFN-), który nie ma ewolucyjnego związku z IFN typu I [51], u jamajskich nietoperzy owocożernych, czarnych lisów latających, dużych latających lisów, egipskich nietoperzy owocożernych i małych brunatnic nietoperze. Chociaż stwierdzono, że oba składniki heterodimeru receptora IFN typu III, IFNLR1 i IL10R2, ulegają ekspresji w jamajskim nietoperzu owocowym, funkcjonalny gen IFN typu III (IFN-λ) nie został jeszcze zidentyfikowany zarówno w bazie danych genomu NCBI, jak i dane transkryptomiczne (rysunek dodatkowy S1).

Nie można jednak wykluczyć, że potencjalne błędy w danych sekwencjonowania przyczyniają się do widocznego braku interferonu typu III u jamajskich nietoperzy owocożernych. Jeśli utrzymuje, że IFN typu III podlega selekcji negatywnej, byłoby to w przeciwieństwie do czarnych latających lisów, dużych latających lisów, małych nietoperzy brunatnych i egipskich nietoperzy owocożernych, dla których zidentyfikowano co najmniej jeden funkcjonalny gen kodujący IFN-λ (Rysunek 1C) [52,53]. Co ważne, IL10R2 tworzy również heterodimeryczny receptor dla IL-10 i IL-22 [54], z których oba są wyrażane w jamajskich nietoperzach owocożernych.

Jednak obecność składnika IFNLR1, który jest specyficzny dla sygnalizacji IFN typu III [55], nie została jeszcze wyjaśniona, chyba że IFN-λ zostanie zidentyfikowany w przyszłych badaniach. Warto zauważyć, że składniki receptora IFN i cytokin, takie jak IL10R2 [54], są zwykle częścią kompleksów heterodimerycznych receptorów, które wiążą różne ligandy [56]. W związku z tym, czy brak IFN-λ w jamajskich nietoperzach owocowych wskazuje na nowy ligand dla składnika receptora IFNLR1, jest możliwą hipotezą.

Kilka wcześniejszych raportów głosiło, że hipoteza „zawsze aktywnego IFN” jest częścią wyjaśnienia specjalnej zdolności nietoperzy do radzenia sobie z często śmiercionośnymi i patogennymi dla ludzi wirusami [48,57,58]. W przypadku czarnego lisa latającego wykazano, że pomimo konstytutywnej ekspresji jego trzech IFN-ów, po zakażeniu zwiększył się tylko poziom IFN- (a nie dodatkowego IFN-) [48].

Ze względu na konstytutywną ekspresję IFN stwierdzono, że aktywowane w dół geny stymulowane interferonem (ISG) są podobnie konstytutywnie aktywne w nietraktowanych kulturach tkankowych unieśmiertelnionego lisa czarnego [48]. Wydaje się, że jamajskie nietoperze owocożerne mają również konstytutywną ekspresję IFN- i IFN-; jednakże po zakażeniu TCRV tylko transkrypty IFN, a nie IFN typu I były podwyższone [21]. Co więcej, infekcja doprowadziła do regulacji w górę genów związanych ze szlakiem sygnałowym IFN oraz do indukcji Isg15 i Irf7 [21]. Co ciekawe, w tym samym badaniu gen kodujący komponent MHC-II HLADRA był ujemnie regulowany w nerkach [21]. Tak więc implikacje dla infekcji H18N11, która wykorzystuje MHC-II do wejścia do komórki, nie zostały jeszcze ocenione. Natomiast egipskie nietoperze owocożerne nie mają konstytutywnej ekspresji IFN, a unieśmiertelnione komórki tego gatunku reagują na infekcję wirusową indukcją IFN-ω, a jeszcze bardziej IFN- [49].

Poprzednie badanie wykazało, że odpowiedź IFN jest tłumiona u czarnych lisów latających w porównaniu z ludźmi, z powodu zastąpienia wysoce konserwatywnej reszty seryny (S358) histydyną (S358H) w białku stymulatora genów IFN (STING) [59 ], co, jak się uważa, ostatecznie ogranicza produkcję IFN- [60]. Podobnie, jamajskie nietoperze owocożerne i egipskie nietoperze owocożerne wykazują substytucję S358H, podczas gdy duży latający lis zawiera tyrozynę (S358Y), a mały nietoperz brunatny asparaginę (S358N) w tej pozycji [60]. Należy jednak zająć się tym, czy sygnalizacja IFN jest podobnie tłumiona u tych gatunków. Niedawne badania in vitro wykazały również, że lis czarny i nietoperz myotis Davida (Myotis davidii) mają osłabioną aktywację NLRP{9}}inflammasomu, której towarzyszy zmniejszenie kaspazy-1 lub IL{{11} }, podczas gdy sygnalizacja NF-κB i jej regulowane geny (Il1, Il6 i Tnf) wydawały się być nienaruszone [61,62]. W związku z tym u jamajskich nietoperzy owocożernych po zakażeniu zaobserwowano wzrost transkryptów cytokin (Il6, Il8, Il1a, Il1b i Ifng) [21].

Oprócz wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, intrygujące cechy adaptacyjne jamajskiego owocożercyodpornośćmożna było zidentyfikować. Podobnie jak u wszystkich kręgowców, stwierdzono, że infekcje wirusowe wyzwalają humorodporność, chociaż miana różniły się w zależności od wirusa, jak opisano powyżej. Jak opisano dla innych gatunków nietoperzy [63-67], cztery izotypy immunoglobulin (IgM, IgE, IgA i IgG) uległy ekspresji u nietoperza jamajskiego (Tabela 1) [21]. Co ciekawe, IgD wydaje się być specyficzna dla owadożernych gatunków nietoperzy i dlatego nie jest kodowana u jamajskich nietoperzy owocożernych, jak również w genomach innych gatunków owocożernych, takich jak krótkoogoniasty nietoperz Seba z Nowego Świata [58,65], południowoazjatycki większy nietoperza owocożernego (Cynopterus sphinx) [65], czarnego lisa latającego i dużego lisa latającego [45,63]. Tylko jedna podklasa IgG została zidentyfikowana zarówno u jamajskich nietoperzy owocożernych, jak i nietoperzy krótkoogoniastych Seby [21], co kontrastuje z czterema odrębnymi podklasami IgG znanymi u ludzi i wieloma podklasami IgG występującymi u myszy, a także niewielką gacek brunatny, nietoperz brunatny (Eptiscus fuscus) i gacek duży krótkonosy [65] (Tabela 1). Co ciekawe, po zakażeniu jamajskich nietoperzy owocożernych TCRV wykazano, że chociaż wszystkie klasy przeciwciał były regulowane w górę, transkrypcja indukowanej aktywacją deaminazy cytydynowej (AID), białka zaangażowanego w rekombinację zmiany klas i hipermutację somatyczną, nie była.

Niemniej jednak dane dotyczące transkryptomu jamajskiego nietoperza owocożernego wskazują na dużą różnorodność regionów zmiennych łańcuchów ciężkich (VH) przeciwciał [21,58]. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami na małych nietoperzach brunatnych i czarnych latających lisach, co sugeruje, że różnorodność kombinatoryczna na wczesnym etapie produkcji przeciwciał może potencjalnie zrekompensować mniej ważną rolę hipermutacji somatycznej i dojrzewania powinowactwa [58,63,68]. Co ciekawe, podobnie wykazano, że małe nietoperze brunatne mają zróżnicowany repertuar VH i brak hipermutacji somatycznych [68]. Wykazano, że czarny latający lis, pomimo posiadania zróżnicowanego repertuaru VH, wykorzystuje hipermutację somatyczną, choć w mniejszym stopniu niż znany u ludzi [63,69]. Oprócz różnic w produkcji przeciwciał, wydaje się, że konstelacja adaptacyjnych komórek odpornościowych zaangażowanych w odpowiedź przeciwwirusową różni się od ludzkiej i różnych gatunków nietoperzy.

Chociaż markery aktywacji limfocytów T i B były regulowane w górę po zakażeniu jamajskich nietoperzy owocożernych, to samo nie dotyczyło komórek naturalnych zabójców (NK), co wskazuje, że mogą one nie być tak ważne jak u ludzi [21]. Zgodnie z tym, sekwencjonowanie genomu egipskiego nietoperza owocożernego wykazało, że wiele kompleksów receptorów zaangażowanych w regulację i hamowanie komórek NK, w tym receptory podobne do immunoglobulin komórek zabójców (KIR) [70,71], nie było obecnych [49 ]. Co więcej, te, które były konserwowane, w tym receptory podobne do wielu zabójczych lektyn (KLR), które również zidentyfikowano u czarnego latającego lisa [45], zwykle zawierały motywy hamujące, co może wskazywać na zmniejszoną rolę komórek NK u tych gatunków jak również [46,49].

Wcześniejsze badania na czarnym lisie latającym z użyciem przeciwciał swoistych dla komórek wykazały, że skład populacji komórek limfocytów może się znacznie różnić między gatunkami [72,73]. U ludzi limfocyty B i limfocyty T stanowią odpowiednio 3–15% i 40–60% jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC). U czarnych latających lisów odsetek ten jest wyższy dla obu typów komórek (limfocyty B: 29–33 proc., limfocyty T: 62–64 proc.) [72]. Dalsze badania u nietoperza nektaru jaskiniowego (Eonycteris spelaea) wykazały porównywalny odsetek komórek B i T w śledzionie, szpiku kostnym i krwi. Jednak nietoperze nektarowe jaskiniowe były całkowicie pozbawione komórek NK zarówno w śledzionie, jak i szpiku kostnym, mimo że ta populacja komórek była widoczna w śledzionie i szpiku kostnym lisa czarnego [73]. Konieczne są dodatkowe eksperymenty w celu ustalenia, które z tych komórek są zaangażowane w przeciwwirusową adaptacyjną odpowiedź immunologiczną jamajskich nietoperzy owocożernych, która jak dotąd była ograniczona brakiem przeciwciał swoistych dla komórek [17,21]. Zwłaszcza w przypadku badania H18N11, który replikuje się w tkance odpornościowej, szczególnie przydatne będą markery dla tych różnych typów komórek.

Dlatego, aby w pełni zrozumieć ich reakcję na infekcję wirusową, przyszłe eksperymenty muszą zająć się brakującymi informacjami na temat jamajskiego nietoperza owocożernegoodporność. Po pierwsze, należy ustalić, czy wrodzona odpowiedź immunologiczna u tych nietoperzy jest osłabiona po zakażeniu. Obejmuje to scharakteryzowanie wyjściowych poziomów IFN, a także składników szlaków aktywacji STING i inflamasomu, zarówno przed, jak i po zakażeniu.

Ponadto należy wziąć pod uwagę specyficzne dla narządu i komórki różnice w odpowiedzi przeciwwirusowej. Przyszłe badania nad transkryptomem powinny zatem koncentrować się nie tylko na ekspresji genów w zakażonych narządach, ale także w poszczególnych zakażonych komórkach. Odwrotnie, funkcje immunomodulacyjne białek wirusowych, takich jak IAV antagonista IFN nietoperza IAV NS1 [74-77], powinny być brane pod uwagę przy interpretacji odpowiedzi immunologicznej jamajskiego owocożercy na infekcję.

Podsumowując, obserwacje poczynione dla różnych gatunków nietoperzy wskazują, że istnieje wiele uogólnień dotyczących nietoperzyodpornośćjest mało prawdopodobne, aby się utrzymały i sugerują bardziej zróżnicowaną odpowiedź immunologiczną na infekcję wirusową. Nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę, że istnieje ponad 1400 gatunków nietoperzy z rzędu Chiroptera, które pojawiły się co najmniej 64 miliony lat temu [78]. Biorąc pod uwagę tę wielką zmienność immunologiczną, staje się jasne, że różne gatunki nietoperzy i ich odpowiedzi immunologiczne ewoluowały wspólnie z odpowiednim wiromem, który zawierają. Aby dokładnie zbadać układ odpornościowy nietoperza, należy wykorzystać autentyczne ustawienie wirusa-żywiciela. W przypadku jamajskich nietoperzy owocożernych dalsze badania z wykorzystaniem odpowiednich wirusów modelowych uzupełnią pozostałe luki w dotychczasowej wiedzy o ichodpornośći zbadać mechanizmy wirusowe, w szczególności funkcje immunomodulacyjne, które mogą umożliwić wirusom wnikanie do komórek gospodarza, replikację i przenoszenie między tymi gatunkami nietoperzy bez powodowania znacznych szkód.

Autorskie Wkłady:

QD i KC zaprojektowali zarys koncepcyjny i napisali oryginalny szkic. MS i TS poprawili i zredagowali manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie:

Ten projekt otrzymał finansowanie z Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych (ERBN) w ramach programu Unii Europejskiej w zakresie badań i innowacji „Horyzont 2020” (umowa o grant nr 882631) dla MS i Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych Stanów Zjednoczonych (AI134768, AI140442) oraz National Science Fundacja (2033260) do TS

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej:

Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie:

Nie dotyczy.

Konflikt interesów:

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów. Fundatorzy nie mieli żadnej roli w projektowaniu i pisaniu manuskryptu ani w decyzji o opublikowaniu wyników.

Bibliografia

1. Morrison, P. Artibeus jamaicensis. Sieć różnorodności zwierząt. 2011.

2. Ortega, J. Artibeus jamaicensis. Mamo. Gatunki 2001, 662, 1–9. [Odnośnik]

3. Shen, Y.-Y.; Liang, L.; Zhu, Z.-H.; Zhou, W.-P.; Irwin, DM; Zhang, Y.-P. Ewolucja adaptacyjna genów metabolizmu energetycznego i pochodzenie lotu u nietoperzy. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2010, 107, 8666–8671. [CrossRef] [PubMed]

4. Jamajski nietoperz owocożerny. Bat Conservation International: O nietoperzach. 2021.

5. Aguilar-Setién, A.; Romero-Almaraz, ML; Sánchez-Hernández, C.; Figueroa R.; Juárez-Palma, LP; García-Flores, MM; Vázquez-Salinas, C.; Salas-Rojas, M.; Hidalgo-Martínez, AC; Pierle, SA; i in. Wirus dengi u meksykańskich nietoperzy. Epidemiol. Infekować. 2008, 136, 1678–1683. [Odnośnik]

6. Machain-Williams, C.; López-Uribe, M.; Talavera-Aguilar, L.; Carrillo-Navarrete, J.; Vera-Escalante, L.; Puerto-Manzano, F.; Ulloa, A.; Farfán-Ale, JA; García-Rejón, JE; Blitvich, BJ; i in. Serologiczne dowody zakażenia flawiwirusem u nietoperzy na Półwyspie Jukatan w Meksyku. J. Wildl. Dis. 2013, 49, 684–689. [CrossRef] [PubMed]

7. Sotomayor-Bonilla, J.; Daszak, P.; Aguirre, AA; Gutiérrez-Espeleta, G.; Salas-Rojas, M.; Rico, O.; Rostal, MK; Aguilar-Setien, A.; Fajsal, JLA; Ojeda-Flores, R.; i in. Wirus dengi u nietoperzy z południowo-wschodniego Meksyku. Jestem. J.Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 129–131. [Odnośnik]

8. Torres-Castro, M.; Noh-Pech, H.; Hernández-Betancourt, S.; Peláez-Sánchez, R.; Lugo-Caballero, C.; Wirusy Puerto, FI Zachodniego Nilu i Zika u nietoperzy z podmiejskiego obszaru Meridy na Jukatanie w Meksyku. Zoonozy Zdrowie Publiczne 2021, 68, 834–841. [Odnośnik]

9. Moreira-Soto, A.; Taylor-Castillo, L.; Vargas-Vargas, N.; Rodríguez-Herrera, B.; Jimenez, C.; Corrales-Aguilar, E. Nietoperze neotropikalne z Kostaryki są siedliskiem różnych koronawirusów. Zoonozy Zdrowie Publiczne 2015, 62, 501–505. [Odnośnik]

10. Kamień, D.; Lyon, AC; Huang, Y.-JS; VanLandingham, DL; Higgs, S.; Blitvich, BJ; Adesiyun, AA; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Cheetham, S. Serologiczne dowody na powszechną ekspozycję nietoperzy owocowych z Grenady na wirusa chikungunya. Zoonozy Zdrowie Publiczne 2018, 65, 505–511. [Odnośnik]

11. Malmlov, A.; Seetahal, J.; Carrington, C.; Ramkisson, V.; Foster, J.; Miazgowicz, KL; Quackenbush, S.; Rovnak, J.; Negrete, O.; Munster, V.; i in. Serologiczne dowody na krążenie arenawirusów wśród nietoperzy owocożernych w Trynidadzie. PLoS ONE 2017, 12, e0185308. [Odnośnik]

12. Price, JL Dowód serologiczny zakażenia wirusem Tacaribe i arbowirusami u nietoperzy z Trynidadu. Jestem. J.Trop. Med. Hyg. 1978, 27, 162–167. [Odnośnik]

13. Mc Lean, R.; Trevino, H.; Sather, G. Prewalencja wybranych chorób odzwierzęcych u kręgowców z Haiti, 1972. J. Wildl. Dis. 1979, 15, 327–330. [CrossRef] [PubMed]
14. Cena, JL; Everard, wirus wścieklizny COR i przeciwciała u nietoperzy w Grenadzie i Trynidadzie. J. Wildl. Dis. 1977, 13, 131–134. [CrossRef] [PubMed]

15. Seetahal, JFR; Greenberg, L.; Satheshkumar, PS; Sanchez-Vazquez, MJ; LeGall, G.; Singh, S.; Ramkissoon, V.; Schountz, T.; Munster, V.; Oura, Kalifornia; i in. Serologiczne rozpowszechnienie przeciwciał neutralizujących wirusa wścieklizny w populacji nietoperzy na karaibskiej wyspie Trynidad. Wirusy 2020, 12, 178. [CrossRef] [PubMed]

16. Zieger, U.; Cheetham, S.; Santana, SE; Leiser-Miller, L.; Matthew-Belmar, V.; Goharriz, H.; Fooks, AR Naturalna ekspozycja nietoperzy w Grenadzie na wirusa wścieklizny. Infekować. eko. Epidemiol. 2017, 7, 1332935. [Odsyłacz]

17. Cogswell-Hawkinson, A.; Bowen, R.; James, S.; Gardiner, D.; Calisher, CH; Adams, R.; Schultz, wirus T. Tacaribe powoduje śmiertelną infekcję rzekomego żywiciela rezerwuarowego, jamajskiego nietoperza owocowego. J. Wirol. 2012, 86, 5791–5799. [Odnośnik]

18. Larsen, Pensylwania; Marchán-Rivadeneira, MR; Baker, RJ Naturalna hybrydyzacja generuje linię ssaków o cechach gatunkowych. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2010, 107, 11447–11452. [Odnośnik]

19. Upadki, WG; Anderson, CR; Spence, L.; Aitken, THG; Greenhall, wirus AH Tacaribe, nowy czynnik wyizolowany z nietoperzy Artibeus i komarów w Trynidadzie w Indiach Zachodnich. Jestem. J.Trop. Med. Hyg. 1963, 12, 640–646. [Odnośnik]

20. Sayler, KA; Barbet, AF; Szambelan, C.; Clapp, WL; Alleman, R.; Loeb, JC; Lednicky, JA Izolacja wirusa Tacaribe, karaibskiego wirusa arenawirusa, z poszukujących hosta kleszczy Amblyomma americanum na Florydzie. PLoS ONE 2014, 9, e115769. [Odnośnik]

21. Gerrard, DL; Hawkinson, A.; Sherman, T.; Modahl, C.; Hume, G.; Campbell, CL; Schountz, T.; Frietze, S. Transkryptomiczne sygnatury jamajskich nietoperzy owocowych zakażonych wirusem Tacaribe. mSphere 2017, 2, e00245-17. [Odnośnik]

22. Nahata, KD; Bollen, N.; Gill, stwardnienie rozsiane; Layan, M.; Bourhy, H.; Dellicour, S.; Baele, G. O wykorzystaniu wnioskowania filogeograficznego do wnioskowania o historii rozprzestrzeniania się wirusa wścieklizny: badanie przeglądowe. Wirusy 2021, 13, 1628. [CrossRef]

KTO. Wścieklizna. Arkusze informacyjne Światowej Organizacji Zdrowia. 2021.

24. Katz, ISS; Guedes, F.; Fernandes, ostry dyżur; Silva, SDR Immunologiczne aspekty wścieklizny: przegląd literatury. Łuk. Wirol. 2017, 162, 3251–3268. [CrossRef] [PubMed]

25. Reid, JE; Jackson, AC Eksperymentalna infekcja wirusem wścieklizny u nietoperzy Artibeus jamaicensis z wariantami CVS -24. J. Neurovirol. 2001, 7, 511–517. [PubMed]

26. Obregón-Morales, C.; Aguilar-Setién, A.; Martínez, LP; Galvez-Romero, G.; Martínez-Martínez, FO; Aréchiga-Ceballos, N. Eksperymentalna infekcja Artibeus intermedius wirusem wścieklizny nietoperzy wampirów. Komp. immunol. Mikrobiol. Infekować. Dis. 2017, 52, 43–47. [CrossRef] [PubMed]

27. Ousman, SS; Kubes, P. Nadzór immunologiczny w ośrodkowym układzie nerwowym. Nat. Neuronauka. 2012, 15, 1096–1101. [Odnośnik]

28. Lafon, M. Receptory wirusa wścieklizny. J. Neurovirol. 2005, 11, 82–87. [Odnośnik]

29. Fuoco, Holandia; Fernandes, ostry dyżur; Silva, SDR; Luiz, FG; Ribeiro, OG; Katz, ISS Street szczepy wirusa wścieklizny związane z owadożernymi nietoperzami są mniej patogenne niż szczepy wyizolowane z innych rezerwuarów. Antywirus. Rez. 2018, 160, 94–100. [Odnośnik]

30. Tong, S.; Zhu, X.; Li, Y.; Podkładka.; Zhang, J.; Bourgeois, M.; Yang, H.; Chen, X.; Recuenco-Cabrera, S.; Gomez, J.; i in. Nowe światowe nietoperze są siedliskiem różnych wirusów grypy typu A. Patog PLoS. 2013, 9, e1003657. [Odnośnik]
31. Cimiński, K.; Ran, W.; Górka M.; Lee, J.; Malmlov, A.; Schinköthe, J.; Eckley, M.; Murrieta, RA; Aboellail, TA; Campbell, CL; i in. Wirusy grypy nietoperzy przenoszą się między nietoperzami, ale są słabo przystosowane do gatunków innych niż nietoperze. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 2298–2309. [Odnośnik]

32. Campos, ACA; Goes, LGB; Moreira-Soto, A.; De Carvalho, C.; Ambar, G.; Sander, AL; Fischer, C.; Da Rosa, AR; De Oliveira, DC; Kataoka, APG; i in. Wirus grypy nietoperzy A(HL18NL11) u nietoperzy owocożernych, Brazylia. Emerg. Infekować. Dis. 2019, 25, 333–337. [Odnośnik]

33. Karakus, U.; Thamamongood, T.; Cimiński K.; Ran, W.; Günther, Karolina Południowa; Pohl, MO; Eletto, D.; Jeney, C.; Hoffmann, D.; Reiche, S.; i in. Białka MHC klasy II pośredniczą w międzygatunkowym wejściu wirusów grypy nietoperzy. Przyroda 2019, 567, 109–112. [Odnośnik]

34. Malmlov, A.; Bantle, C.; Aboellail, T.; Wagner K.; Campbell, CL; Eckley, M.; Chotiwan, N.; Gullberg, RC; Perera, R.; Tjalkens, R.; i in. Eksperymentalna infekcja wirusem Zika jamajskich nietoperzy owocowych (Artibeus jamaicensis) i możliwe wejście wirusa do mózgu przez aktywowane komórki mikrogleju. PLOS zaniedbany trop. Dis. 2019, 13, e0007071. [CrossRef] [PubMed]

35. Cabrera-Romo, S.; Del Angel, R.; Recio-Tótoro, B.; Moreno, AR; Lanz, H.; Sánchez-Cordero, V.; Ludert, JE; Alcala, A. Eksperymentalna inokulacja nietoperzy Artibeus jamaicensis serotypami 1 lub 4 wirusa dengi nie wykazała dowodów na przedłużoną replikację. Jestem. J.Trop. Med. Hyg. 2014, 91, 1227–1234. [CrossRef] [PubMed]

36. Moreira-Soto, A.; Soto-Garita, C.; Corrales-Aguilar, E. Neotropikalne pierwotne linie komórkowe nietoperzy wykazują ograniczoną replikację wirusa dengi. Komp. immunol. Mikrobiol. Infekować. Dis. 2017, 50, 101–105. [CrossRef] [PubMed]

37. Munster, VJ; Adney, DR; Van Doremalen, N.; Brązowy, wirtualna rzeczywistość; Miazgowicz, KL; Milne-Price, S.; Bushmaker, T.; Rosenke, R.; Scott, D.; Hawkinson, A.; i in. Replikacja i wydalanie MERS-CoV u jamajskich nietoperzy owocożernych (Artibeus jamaicensis). nauka Rep. 2016, 6, 21878. [Odsyłacz]

38. Cheung, CY; Poon LL, M.; Lau, AS; Luk, W.; Lau, YL; Shortridge, KF; Gordon, S.; Guan, Y.; Peiris, JSM Indukcja cytokin prozapalnych w ludzkich makrofagach przez wirusy grypy A (H5N1): mechanizm niezwykłej ciężkości choroby u ludzi? Lancet 2002, 360, 1831–1837. [Odnośnik]

39. Caballero, IS; Honko, AN; Gire, SK; Winnicki SM; Melé, M.; Gerhardinger, C.; Lin, AE; Rinn, JL; Sabeti, PC; Hensley, LE; i in. Zakażenie wirusem Ebola in vivo prowadzi do silnej wrodzonej odpowiedzi w krążących komórkach odpornościowych. Genom BMC. 2016, 17, 707. [Odsyłacz]

40. Colavita, F.; Biava, M.; Castilletti, C.; Lanini, S.; Miccio, R.; Portella, G.; Vairo, F.; Ippolito, G.; Capobianchi, MR; Di Caro, A.; i in. Zapalna i humoralna odpowiedź immunologiczna podczas infekcji wirusem Ebola u ocalałych i śmiertelnych przypadków wystąpiła w Sierra Leone podczas wybuchu epidemii w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016. Wirusy 2019, 11, 373. [CrossRef]

41. Alosaimi, B.; Hamed, ja; Naeem, A.; Alsharef, AA; AlQahtani, SY; AlDosari, KM; Alamri, AA; Al-Eisa, K.; Khojah, T.; Assiri AM; i in. Zakażenie MERS-CoV jest związane z obniżeniem poziomu genów kodujących cytokiny/chemokiny Th1 i Th2 oraz podwyższoną wrodzoną odpowiedzią zapalną w dolnych drogach oddechowych. Cytokina 2020, 126, 154895. [Odsyłacz]

42. McKechnie, JL; Blish, Kalifornia Wrodzony układ odpornościowy: walka na pierwszej linii frontu czy podsycanie płomieni COVID-19? Cell Host Microbe 2020, 27, 863–869. [Odnośnik]

43. Qin, C.; Zhou, L.; Hu, Z.; Zhang, S.; Yang, S.; Tao, Y.; Xie, C.; Ma, K.; Shang, K.; Wang, W.; i in. Dysregulacja odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z koronawirusem 2019 (COVID{2}}) w Wuhan w Chinach. Clin. Infekować. Dis. 2020, 71, 762–768. [Odnośnik]

44. Shaw, T.; Srivastava, A.; Chou, W.-C.; Liu, L.; Hawkinson, A.; Glenn, T.; Adams, R.; Schultz, T. Sekwencjonowanie transkryptomu i adnotacje dla jamajskiego nietoperza owocowego (Artibeus jamaicensis). PLoS ONE 2012, 7, e48472. [CrossRef] [PubMed]

45. Papenfuss, AT; Piekarz, ML; Feng, Z.-P.; Tachedjian, M.; Crameri, G.; Zakapturzony, C .; Ng, J.; Janardhana, V.; Pole, ON; Wang, L.-F. Repertuar genów odpornościowych ważnego rezerwuaru wirusów, australijskiego czarnego lisa latającego. Genom BMC. 2012, 13, 261. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lee, AK; Kulcsar, KA; Elliott, O.; Chiabanian, H.; Nagle, ostry dyżur; Jones, ja; Amman, BR; Sanchez-Lockhart, M.; Towner, JS; Palacios, G.; i in. Rekonstrukcja transkryptomu de novo i adnotacja egipskiego nietoperza ruletki. Genom BMC. 2015, 16, 1–11. [CrossRef] [PubMed]

47. Kelley, J.; de Bono, B.; Trowsdale, J. IRIS: Badanie bazy danych znało geny ludzkiego układu odpornościowego. Genomika 2005, 85, 503–511. [Odnośnik]

48. Zhou, P.; Tachedjian, M.; Wynne, JW; Boyd, V.; Cui, J.; Smith, I.; Zakapturzony, C .; Ng, JHJ; Mok, L.; Michalski, WP; i in. Skurcz locus IFN typu I i niezwykła konstytutywna ekspresja IFN- u nietoperzy. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2016, 113, 2696–2701. [Odnośnik]

49. Pawłowicz, SS; Lovett, SP; Koroleva, G.; Guito, JC; Arnold C.; Nagle, ostry dyżur; Kulcsar, K.; Lee, A.; Thibaud-Nissen, F.; Hume, A.; i in. Egipski genom Rouette ujawnia nieoczekiwane cechy leku przeciwwirusowego dla nietoperzyOdporność. Komórka 2018, 173, 1098–1110.e18. [Odnośnik]

50. Kepler, TB; Próbka, C.; Hudak K.; Płoć, J.; Haines, A.; Walsh, A.; Ramsburg, EA Geny interferonu Chiropteran typu I i II wywnioskowano ze śladów sekwencjonowania genomu przez statystyczny asembler rodziny genów. Genom BMC. 2010, 11, 444. [Odsyłacz]

51. Platanias, LC Mechanizmy sygnalizacji za pośrednictwem interferonu typu I i typu II. Nat. Wielebny Immunol. 2005, 5, 375–386. [Odnośnik]

52. Zhou, P.; Zakapturzony, C .; Marsh, Georgia; Shi, Z.; Wang, LF-F; Baker, ekspresja receptora IFN typu III ML i charakterystyka funkcjonalna u nietoperza pteropida, Pteropus alecto. PLoS JEDEN 2011, 6, e25385. [Odnośnik]

53. Zhou, P.; Zakapturzony, C .; Todd, S.; Crameri, G.; Cnota, ER; Marsh, Georgia; Klein, R.; Shi, Z.; Wang, LF-F; Baker, ML typu III IFN u nietoperzy pteropidów: zróżnicowane wzorce ekspresji dostarczają dowodów na odrębne role w przeciwwirusowychOdporność. J. Immunol. 2011, 186, 3138–3147. [Odnośnik]

54. Ouyang, W.; O'Garra, A. IL-10 Family Cytokines IL-10 i IL-22: od nauki podstawowej do tłumaczenia klinicznego.Odporność2019, 50, 871–891. [CrossRef] [PubMed]

55. Zanoni, I.; Granucci, F.; Broggi, A. Interferon (IFN)-λ przejmuje ster: role immunomodulacyjne IFN typu III. Przód. immunol. 2017, 8, 1661. [CrossRef] [PubMed]

56. de Weerd, NA; Nguyen, T. Interferony i ich receptory – dystrybucja i regulacja. immunol. Biol komórkowy. 2012, 90, 483–491. [CrossRef] [PubMed]

57. Irving, AT; Ahn, M.; Goh, G.; Anderson, DE; Wang, L.-F. Lekcje z obrony żywiciela nietoperzy, unikalnego rezerwuaru wirusów. Natura 2021, 589, 363–370. [Odnośnik]

58. Schountz, T.; Baker, M.; Butler, J.; Munster, V. Immunologiczna kontrola infekcji wirusowych u nietoperzy i pojawianie się wirusów wysoce patogennych dla ludzi. Przód. immunol. 2017, 8, 1098. [Odsyłacz]

59. Nandakumar, R.; Windross, SJ; Paludan, SR Komunikacja międzykomórkowa we wrodzonym układzie odpornościowym poprzez szlak cGAS-STING. Metody Enzym. 2019, 625, 1–11.

60. Xie, J.; Li, Y.; Shen, X.; Goh, G.; Zhu, Y.; Cui, J.; Wang, LF-F; Shi, Z.-L.; Zhou, P. Tłumiona aktywacja interferonu zależna od STING u nietoperzy. Cell Host Microbe 2018, 23, 297–301.e4. [Odnośnik]

61. Ahn, M.; Anderson, DE; Zhang, Q.; Jasnobrązowy, CW; Lim, BL; Luko, K.; Wen, M.; Ni Chia, W.; Mani, S.; Wang, LC; i in. Stłumiony NLRP{1}}pośredniczy w zapaleniu u nietoperzy i implikacje dla specjalnego rezerwuaru wirusa. Nat. Mikrobiol. 2019, 4, 789–799. [Odnośnik]

62. Goh, G.; Ahn, M.; Zhu, F.; Lee, LB; Luo, D.; Irving, Atlantyk; Wang, L.-F. Komplementarna regulacja kaspazy-1 i IL-1 ujawnia dodatkowe mechanizmy tłumienia stanu zapalnego u nietoperzy. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2020, 117, 28939–28949. [Odnośnik]

63. Baker, ML; Tachedjian, M.; Wang, L.-F. Różnorodność łańcuchów ciężkich immunoglobulin u nietoperzy Pteropidów: dowody na zróżnicowany i wysoce specyficzny repertuar wiążący antygen. Immunogenetyka 2010, 62, 173–184. [Odnośnik]

64. Wynne, J.; Di Rubbo, A.; Shiell, BJ; Beddome, G.; Zakapturzony, C .; Peck, GR; Huang, J.; Grimley, SL; Baker, M.; Michalski, WP Oczyszczanie i charakteryzacja immunoglobulin z australijskiego lisa czarnego (Pteropus alecto) za pomocą chromatografii powinowactwa z anty-Fab ujawnia niską obfitość IgA. PLoS ONE 2013, 8, e52930. [CrossRef] [PubMed]

65. Butler, JE; Wertz, N.; Zhao, Y.; Zhang, S.; Bao, Y.; Bratsch S.; Kunz, TH; Whitaker, JO; Schountz, T. Dwa podrzędy chiropteranów mają kanoniczny repertuar genów immunoglobuliny łańcucha ciężkiego (Ig) ssaków eutheryjskich. Dev. Komp. immunol. 2011, 35, 273–284. [CrossRef] [PubMed]

66. Goodnight, AL Diagnoza i leczenie paliatywne atopowego zapalenia skóry u lisa malajskiego (wampiry Pteropus). J. Zoo Wildl. Med. 2015, 46, 386–392. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, G.; Zakapturzony, C .; Shi, Z.; Huang, Z.; Biskup-Lilly, KA; Kieł, X.; Wynne, JW; Xiong, Z.; Piekarz, ML; Zhao, W.; i in. Analiza porównawcza genomów nietoperzy zapewnia wgląd w ewolucję lotu iOdporność. Nauka 2013, 339, 456–460. [Odnośnik]

68. Bratsch, S.; Wertz, N.; Chaloner, K.; Kunz, TH; Butler, JE Mały nietoperz brunatny, M. lucifugus, wykazuje bardzo zróżnicowany repertuar VH, DH i JH, ale niewiele wskazuje na hipermutację somatyczną. Dev. Komp. immunol. 2011, 35, 421–430. [Odnośnik]

69. Diaz, M.; Casali, P. Hipermutacja immunoglobuliny somatycznej. bież. Opinia. immunol. 2002, 14, 235–240. [Odnośnik]

70. Middleton, D.; Curran, M.; Maxwell, L. Komórki NK i ich receptory. Transpl. immunol. 2002, 10, 147–164. [Odnośnik]

71. Moretta, L.; Moretta, A. Zabójcze receptory podobne do immunoglobulin. bież. Opinia. immunol. 2004, 16, 626–633. [Odnośnik]

72. Gómez, JMM; Periasamy, P.; Dutertre, CA; Irving, A.; Ng, JHJ; Crameri, G.; Baker, M.; Ginhoux, F.; Wang, LF-F; Alonso, S. Fenotypowa i funkcjonalna charakterystyka głównych populacji limfocytów u owocożernego nietoperza Pteropus alecto. nauka Rep. 2016, 6, 37796. [CrossRef]

73. Periasamy, P.; Hutchinson, PE; Chen, J.; Bonne, I.; Hameed, SSS; Selvam, P.; Hej, YY; Fink, K.; Irving, Atlantyk; Dutertre, CA; i in. Badania nad komórkami B u owocożernego lisa czarnego (Pteropus alecto). Przód. immunol. 2019, 10, 489. [Odsyłacz]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pawlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; Corrales Aguilar, E.; Schwemmle, M.; i in. Specyficzne mutacje w białku PB2 wirusa grypy A kompensują brak skutecznego antagonizmu interferonu w białku NS1 wirusów podobnych do grypy nietoperzy. J. Wirol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

74. Aydillo, T.; Ayllon, J.; Pawlisin, A.; Martínez-Romero, C.; Tripathi, S.; Mena, I.; Moreira-Soto, A.; Vicente-Santos, A.; Corrales Aguilar, E.; Schwemmle, M.; i in. Specyficzne mutacje w białku PB2 wirusa grypy A kompensują brak skutecznego antagonizmu interferonu w białku NS1 wirusów podobnych do grypy nietoperzy. J. Wirol. 2018, 92, e02021-17. [CrossRef] [PubMed]

76. Turkington, HL; Juozapaitis, M.; Tsolakos, N.; Corrales-Aguilar, E.; Schwemmle, M.; Hale, BG Nieoczekiwana rozbieżność funkcjonalna białek NS1 wirusa grypy nietoperzy. J. Wirol. 2018, 92, e02097-17. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, B.; Ma, J.; Liu, Q.; Bawa, B.; Wang, W.; Shabman, R.; Duff, M.; Lee, J.; Lang, Y.; Cao, N.; i in. Charakterystyka nieuprawnego wirusa grypy nietoperzy przy użyciu replikacyjnego wirusa syntetycznego. Patog PLOS. 2014, 10, e1004420. [CrossRef] [PubMed]

78. Teeling, WE; Springer, MS; Madsen, O.; Bates, P.; O'Brien, SJ; Murphy, WJ Filogeneza molekularna dla nietoperzy oświetla biogeografię i zapis kopalny. Nauka 2005, 307, 580–584. [Odnośnik]