Rozwój leków pomaga poprawić długoterminowe prognozy nefropatii IgA

Nefropatia IgA (IgAN) jest obecnie najczęstszym pierwotnym kłębuszkowym zapaleniem nerek w Chinach, a nawet na świecie. Wcześniejsze badania wykazały, że u ponad jednej trzeciej dorosłych pacjentów z IgAN w Chinach rozwinie się schyłkowa niewydolność nerek (ESKD) w ciągu 20 lat[1]. Obecnie kliniczne metody leczenia IgAN są bardzo ograniczone i istnieje ogromna niezaspokojona potrzeba kliniczna.

Kliknij, aby otrzymać organiczne cistanche na chorobę nerek

Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej z 2021 r. dotyczące postępowania w chorobach kłębuszków nerkowych, opracowane przez organizację Improving Global Kidney Outcomes Organization (KDIGO) [2], określają cel kontroli białkomoczu na<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Jak jeszcze bardziej zmniejszyć białkomocz u pacjentów z IgAN, ustabilizować czynność nerek i poprawić długoterminowe rokowanie choroby, stało się przedmiotem powszechnej uwagi lekarzy i pacjentów. Ten artykuł jest oparty na badaniach profesora Jonathana Barratta i postępach w badaniach nad lekami pokrewnymi IgAN ujawnionymi na dorocznym spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Nefrologicznego (ERA) w 2023 roku. Zapraszamy ekspertów w tej dziedzinie, aby przeanalizowali obecny stan leczenia IgAN w Chinach, spojrzeli w przyszłość i zbadali optymalne rozwiązanie dla IgAN.

Najnowsze badania oparte na dowodach ujawniają prawdę o długoterminowej prognozie pacjentów z IgAN[3]

IgAN jest główną przyczyną przewlekłej choroby nerek (CKD) i ESKD, a większość pacjentów rozwija ją u młodych dorosłych (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >Chiny, liczące 70 lat, nadal nie mają danych dotyczących długoterminowej oceny rokowań w przypadku chorób długotrwałych, które trwają przez dziesięciolecia.

Aby lepiej zrozumieć długoterminowe rokowanie pacjentów z IgAN, profesor Jonathan Barratt, światowej sławy nefrolog, przeanalizował związek między białkomoczem a szacowanym nachyleniem współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) i ryzykiem wystąpienia ESKD w ciągu całego życia na podstawie danych klinicznych pacjentów z IgAN z Rejestru Rzadkich Chorób Nerek (RaDaR). Do badania włączono 2439 pacjentów z IgAN (IgAN potwierdzono biopsją nerki, białkomoczem > 0,5 g/d lub eGFR < 60 ml/min·1,73㎡), w tym 2299 dorosłych i 140 nieletnich.

Wyniki badania wykazały, że długoterminowe rokowanie pacjentów z IgAN nie jest optymistyczne. Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 5,9 lat (3.0-10.5), u 50 procent pacjentów rozwinęła się ESKD lub zmarła. Mediana okresu przeżycia nerek wynosiła 11,4 (10.{11}},5) lat, a średni wiek wystąpienia ESKD/zgonu wynosił zaledwie 48 lat.

Na podstawie eGFR i wieku w momencie rozpoznania prawie wszyscy pacjenci są narażeni na ryzyko progresji choroby do ESKD w ciągu przewidywanej długości życia. W szczególności dla pacjentów ze spadkiem eGFR większym lub równym 3 ml/min/1,73 m2/rok i wiekiem w momencie rozpoznania mniejszym lub równym 40 lat, ryzyko wystąpienia ESKD w ciągu całego życia wynosi 100 procent; podczas gdy dla pacjentów ze spadkiem eGFR 1 ml/min/1,73 m2/rok i wieku w momencie rozpoznania mniej niż lub równym 50 lat ryzyko wystąpienia ESKD w ciągu całego życia wynosi około 40%.

Badanie ujawniło ponadto związek między białkomoczem a wynikami nerkowymi. Analiza uśrednionego w czasie białkomoczu wykazała, że ​​im wyższy uśredniony w czasie białkomocz, tym gorsze przeżycie nerek i szybszy spadek eGFR. Konkretnie, pacjenci otrzymujący IgAN ze średnim w czasie białkomoczem wynoszącym 0,{4}},88 g/d mieli 30% ryzyko wystąpienia ESKD w ciągu 10 lat; pacjentów ze średnim w czasie białkomoczem<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

W szczególności w badaniu zauważono, że u pacjentów ogólnie uważanych za „niskiego ryzyka”, tj. białkomocz<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Badanie kohortowe przeprowadzone przez profesora Jonathana Barratta w pierwszym kwartale, oparte na populacji brytyjskiej, wykazało, że u większości pacjentów z IgAN dojdzie do ESKD w ciągu 10-15 lat, a wyniki kliniczne są ogólnie słabe. W połączeniu z tymi danymi, czy mógłbyś porozmawiać o aktualnym stanie długoterminowego zarządzania pacjentami z IgAN w Chinach?

Profesor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0,5 g/d lub eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) przejdzie do ESKD po 10 latach.

Te dwa badania kohortowe z Chin sugerują, że rokowanie pacjentów z IgAN w Chinach może być gorsze niż u pacjentów z Zachodu. To przypomina nam, że musimy pracować nad IgAN na wiele sposobów:

1. Zoptymalizować obecną strategię leczenia i promować standaryzację diagnostyki i leczenia;

2. Aby poprawić rokowanie pacjentów, nadal wzmacniać badania nad nowymi lekami;

3. Przyspiesz czas wykonania biopsji nerki, aby osiągnąć możliwie wczesną diagnozę i leczenie.

Wyniki badań profesora Jonathana Barratta z drugiego kwartału pokazują, że u pacjentów z białkomoczem z IgAN „niskiego ryzyka”<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Profesor Lu Jicheng:

Celem zarządzania jest zmniejszenie białkomoczu do<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

P3 Z badań profesora Jonathana Barratta wiemy, że ścisła kontrola poziomów białkomoczu ma ogromne znaczenie dla poprawy długoterminowej prognozy pacjentów z IgAN. Jak zoptymalizować praktykę kliniczną i projekt badania, aby lepiej osiągnąć cel, jakim jest poprawa długoterminowego rokowania pacjentów?

Profesor Lu Jicheng: Aby lepiej kontrolować białkomocz u pacjentów, możemy pracować nad trzema następującymi aspektami.

1. Zwróć uwagę na długoterminowe zarządzanie pacjentami. Nerka jest „cichym narządem”, a progresja choroby często przebiega niezauważalnie, dlatego też postępowanie z chorymi nie może opierać się wyłącznie na objawach klinicznych. Podczas postępowania z pacjentem należy w pełni poinformować pacjentów, aby byli świadomi znaczenia samokontroli ciśnienia krwi, regularnego monitorowania stężenia białka w moczu (co najmniej co 3 miesiące pod stałą kontrolą) oraz znaczenia regularnego monitorowania czynności nerek.

2. Optymalizacja oparta na leczeniu tradycyjnym w celu jak największej kontroli poziomu białkomoczu. Badanie kohortowe wykazało, że optymalizacja istniejących strategii leczenia, takich jak dieta i kontrola ciśnienia krwi oraz odpowiednie leczenie wspomagające blokerem RAS (RASi), może znacząco zmniejszyć białkomocz u pacjentów.

3. Zwróć uwagę na badania i rozwój nowych leków. Istniejące środki leczenia nadal nie są w stanie zaspokoić potrzeb w zakresie leczenia. Zgodnie z wynikami badania TESTING ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w przyszłości wzrasta o 7,8 proc. każdego roku u pacjentów, u których białkomocz nie jest dobrze kontrolowany po leczeniu wspomagającym, czyli u prawie 80 proc. pacjentów rozwinie się niewydolność nerek w ciągu 10 lat . Po skojarzonej terapii hormonalnej efekt leczniczy jest oczywisty, ale działania niepożądane nasilają się. Chociaż terapia hormonalna zmniejsza ryzyko niewydolności nerek o 40 procent, ryzyko resztkowej niewydolności nerek wciąż wzrasta o 4,9 procent rocznie, co oznacza, że ​​u 50 procent pacjentów nadal rozwija się ESKD w ciągu 10 lat. Dlatego pilnie potrzebujemy bardziej skutecznych leków na rynku, aby zmniejszyć resztkowe 4,9% roczne ryzyko niewydolności nerek do poziomu poniżej 1% lub mniej rocznie.

Q4 Opierając się na oświeceniu wniesionym przez badania profesora Jonathana oraz obecną diagnozę kliniczną i status leczenia, jakich kierunków badań i rozwoju leków można się spodziewać w przyszłości?

Profesor Lu Jicheng:

Tradycyjne leczenie IgAN opiera się głównie na leczeniu nieswoistym, takim jak leki hipotensyjne, RASi, hormony itp. Obecnie opiera się ono na patogenezie IgAN, a opracowywanie nowych leków obejmuje głównie trzy kategorie.

Pierwsza klasa leków odgrywa rolę terapeutyczną poprzez hamowanie produkcji IgA w górę, w tym głównie przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko ligandowi indukującemu proliferację (APRIL), ukierunkowane na czynnik aktywujący komórki B (BAFF)/podwójne inhibitory APRIL oraz immunosupresanty jelitowe.

Druga klasa leków uzupełnia cele. Po utworzeniu i odłożeniu kompleksu immunologicznego w nerce aktywuje on dopełniacz i powoduje uszkodzenie nerek. Dlatego aktywnie badano różne leki ukierunkowane na dopełniacz, w tym głównie inhibitor czynnika B LNP023, antysensowne nukleotydy i leki ukierunkowane na inhibitory proteazy serynowej związanej z lektyną -2 (MASP{4}}) wiążące mannan.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 procent .

Mamy podstawy przypuszczać, że w przyszłości łączne stosowanie powyższych trzech rodzajów leków powinno znacznie zmniejszyć ryzyko resztkowej niewydolności nerek u pacjentów z IgAN.

Zobacz nadzieję wynikającą z postępu w zakresie leków IgAN ERA 2023

Chociaż status quo w zakresie kontroli nefropatii IgAN jest wciąż niewielki, nadchodzi świt nadziei. Na 60. kongresie ERA, który odbył się w 2023 r., nadal pojawiają się badania nad nowymi lekami ukierunkowanymi na różne cele w celu poprawy leczenia IgAN.

Jest używany u źródła „poczwórnego trafienia” w celu ukierunkowania produkcji Gd-IgA w górę i przyciąga wiele uwagi jako lek terapeutyczny. Wydano Zigakibart (BION{1}}), nowe humanizowane przeciwciało monoklonalne (mAb), które wiąże i blokuje APRIL [4]. Wyniki analizy pośredniej ostatniego badania klinicznego fazy I/II wykazały, że u wszystkich pacjentów w połączonym analizie kohort 1 i 2, leczenie BION{5}} mogło zmniejszyć białkomocz średnio o 20% w 12. tygodniu, 39% w 24. tygodniu i 67% w 52. tygodniu. Jednocześnie badanie wykazało również, że przedłużone leczenie BION{12}} może przynieść pacjentom trwałe korzyści kliniczne: po 76 tygodniach leczenia średni białkomocz u 7 pacjentów zmniejszył się o 67 procent; po 100 tygodniach leczenia średni białkomocz u 5 pacjentów zmniejszył się o 72%.

Lek VIS649, który jest również przeciwciałem monoklonalnym anty-APRIL, również wykazał dobrą skuteczność w zmniejszaniu białkomoczu. Wstępna analiza wyników badania fazy II wykazała, że ​​w porównaniu z grupą placebo leczenie VIS649 przez 36 tygodni znacznie zmniejszyło białkomocz o 43 procent [5].

Ponadto wyniki badania klinicznego fazy 2b (ORIGIN) dotyczące podwójnego inhibitora czynnika aktywującego komórki B (BAFF)/APRIL, Atacicept, w leczeniu pacjentów z IgAN wykazały, że po 36 tygodniach leczenia Ataciceptem zmiany w białkomoczu oceniane za pomocą UPCR zostały zmniejszone średnio o 35 procent w porównaniu z wartością wyjściową [6].

2--letnie wyniki obserwacji III fazy badania NeflgArd dotyczące budezonidu w postaci kapsułek o opóźnionym uwalnianiu pod kątem odporności jelitowej (Nefecon) wykazały, że w porównaniu z grupą placebo, grupa otrzymująca Nefecon 16 mg miała znacznie niższy UPCR w porównaniu z wartością wyjściową (30,7 procent vs 1 procent )[7] i znacznie mniejszy spadek eGFR od wartości wyjściowej (-6,11 vs -12,00 ml/min·1,73㎡, P<0.0001).

Atrasentan, który atakuje i blokuje receptory endoteliny typu A (ETA), jest lekiem badawczym, który przyciągnął wiele uwagi w tej dziedzinie. Na tej konferencji ERA ogłoszono projekt badania ASSIST badającego terapię skojarzoną Atrasentanem i SGLT2i [8], które ma dodatkowo wzbogacić strategię nieimmunoterapeutyczną dla IgAN. Atrasentan jest obiecującym nowym lekiem dla IgAN. Wyniki badania klinicznego II fazy (AFFINITY) pokazują, że Atrasentan może stale i znacząco zmniejszać białkomocz, ze średnim zmniejszeniem białkomoczu o 54,7% po 24 tygodniach leczenia, oraz jest bezpieczny i dobrze tolerowany[9].

Badanie kohortowe profesora Jonathana Barratta dało nam wiele do myślenia. Badanie to pokazuje, że białkomocz jest tradycyjnie uważany za pacjentów „niskiego ryzyka”.<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Obecnie nadzieję daje nam wiele nowych leków o różnych mechanizmach działania. Leki te obejmują ukierunkowane na przeciwciała monoklonalne APRIL, podwójne inhibitory BAFF/APRIL i jelitowe leki immunosupresyjne, które hamują produkcję IgA w górę; ukierunkowanie na leki dopełniacza - inhibitory czynnika B i nakierowanie na inhibitory MASP-2; nowe niespecyficzne leki, które mogą być stosowane w długotrwałym leczeniu – blokery receptora endoteliny Atrasentan, Sparsentan i SGLT2i itp. Leki te wykazały dobrą skuteczność w zmniejszaniu białkomoczu w badaniach. Uważa się, że wraz z rozwojem większej liczby badań klinicznych, do zastosowań klinicznych wejdzie więcej nowych leków, co z pewnością „przełamie” dotychczasowy dylemat leczenia IgAN i poprawi długoterminowe rokowanie pacjentów z IgAN.

Odniesienie:

[1]Le W i in. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2012 kwiecień;27(4):1479-1485.

[2] 2021 Poprawa wyników leczenia nerek Globalnej Organizacji (KDIGO) Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej dotyczące nefropatii IgA.

[3] Dzban D i in. Clin J Am Soc Nephrol. 13 kwietnia 2023 r.

[4] Po „małżeństwie” z Novartis, Chinook wniósł dwa podstawowe aktywa na doroczne spotkanie ERA. Medycyna Kostka Rubika, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] Kieran McCafferty i in. Odpowiedzi szczepionki Covid podczas leczenia sibeprenlimabem nefropatii IgA (IgAN): analiza tymczasowa. Prezentowane na ERA2023.

[6] Richard Lafayette i in. 36-Tygodniowa skuteczność i bezpieczeństwo Ataciceptu 150 mg w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2b firmy ORIGIN dotyczącym IgAN i przetrwałego białkomoczu. Prezentowane na ERA2023.

[7] Richard Lafayette i in. Długoterminowa korzyść nerkowa w ciągu 2 lat potwierdzona przez Nefecon: pełne wyniki badania fazy III NefIgArd. Prezentowane na ERA2023.

[8] Hiddo Lambers Heerspink i in. Projekt badania ASSIST: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie atrasentanu u pacjentów z nefropatią IgA (IgAN) na SGLT2i. Prezentowane na ERA2023.

[9] 2022 ASNKW. STRESZCZENIE: TH-PO497.

[10] WCN'23 miejsce ekspresowe 丨 3 ważne wyniki badań zostały zaktualizowane, a inspiracja kliniczna trwa. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html