Długoterminowa regresja po odstawieniu regorafenibu podawanego z powodu sorafenibu opornego na leczenie raka wątrobowokomórkowego

Drogi redaktorze,

68--letni weteran z alkoholizmem w wywiadzie i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C miał w kwietniu pojedynczy guz wątroby (o średnicy 30 mm) w segmencie 6 wątroby w dynamicznej tomografii komputerowej (CT) jamy brzusznej 2014. Powstrzymał się od picia jednej butelki alkoholu dwa razy w tygodniu przez 50 lat po rozpoznaniu raka wątrobowokomórkowego (HCC) i nie miał przewlekłej choroby wątroby ani marskości wątroby w momencie rozpoznania.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C, choroba wywoływana przez wirus zapalenia wątroby typu B, jest mniej groźna niż wirusowe zapalenie wątroby typu B, ale wymaga również odpowiedniej uwagi. W walce z wirusami odporność ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania chorobom i łagodzenia ich skutków.

Przede wszystkim odpowiednie odżywianie i dobre nawyki życiowe są ważnymi środkami poprawiającymi odporność. W pożywieniu człowieka musi być wystarczająca ilość kalorii i składników odżywczych z białka, tłuszczu i węglowodanów, aby utrzymać normalne funkcjonowanie organizmu. Ponadto wystarczająca ilość snu, pozytywne nastawienie i inne czynniki również pomagają wzmocnić naturalną i specyficzną odporność organizmu.

Po drugie, istnieją dowody na to, że aktywność fizyczna i ćwiczenia mają również pozytywny wpływ na poprawę odporności. Szereg reakcji fizjologicznych wytwarzanych przez organizm ludzki podczas ćwiczeń, w tym uwalnianie komórek odpornościowych i hormonów, odegra pewną rolę w zapobieganiu chorobom, takim jak wirusowe zapalenie wątroby typu C.

Wreszcie, regularne szczepienie dobrą szczepionką jest również jednym z ważnych sposobów zapobiegania wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Główną funkcją szczepionki jest wszczepienie części toksyny do organizmu człowieka, aby zapobiec wirusowi i pobudzić układ odpornościowy organizmu do usunięcia i zapobiegają wirusowi, zmniejszając w ten sposób ryzyko choroby.

Podsumowując, istnieje pewien związek między wirusowym zapaleniem wątroby typu C a odpornością. Prowadząc zdrowy tryb życia, ćwiczenia fizyczne i dobre szczepienia, można skutecznie poprawić swoją odporność i zapobiec występowaniu chorób takich jak WZW typu C. Powinniśmy zwracać uwagę na swoje zdrowie i podejmować aktywne działania w celu jego ochrony. Widać, że musimy poprawić odporność. Cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ popiół mięsny zawiera różnorodne biologicznie aktywne składniki, takie jak polisacharydy, dwa grzyby, Huang Li itp. Składniki te mogą stymulować różne układy odpornościowe. Komórki podobne do komórek, zwiększają swoją aktywność immunologiczną.

,

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

Wykonano przezskórną biopsję wątroby, a analiza patologiczna wykazała HCC. W związku z tym wykonano u niego segmentektomię wątrobową segmentu 6 wątroby. Po operacji był pod stałą obserwacją co 3 miesiące.

W grudniu 2016 w tomografii komputerowej wykryto wieloguzkowe nawroty wewnątrzwątrobowe w resztkach wątroby. Poziom β-fetoproteiny (AFP) wynosił 6 ng/ml (zakres referencyjny: 0–10 ng/mL), a białko indukowane brakiem witaminy K lub antagonistą II (PIVKA-II) było istotnie zwiększone do 2435 mAU/ml (normalny zakres: 0–40 mAU/ml).

Rak został oceniony w Barcelońskiej Klinice ds. Raka Wątroby w stadium B, z testami czynności wątroby wskazującymi punktację Child-Pugh A i zmodyfikowaną albuminą-bilirubiną stopień 1. Dodatkowe informacje przedstawiono w Tabeli 1.

Sorafenib rozpoczęto jako terapię pierwszego rzutu w dawce 400 mg dwa razy dziennie. Cztery miesiące po rozpoczęciu monoterapii sorafenibem w tomografii komputerowej wykazano częściową odpowiedź (PR) na podstawie zmodyfikowanego RECIST (mRECIST) dla HCC i kontynuowano leczenie sorafenibem. W październiku 2018 r. TK wykazała progresję guza do wielu zmian guzowatych (pokazanych na ryc. 1a – c).

Regorafenib rozpoczęto jako terapię drugiego rzutu w dawce 160 mg doustnie raz dziennie przez 3 tygodnie w każdym 4- cyklu tygodniowym. Dwa miesiące po terapii regorafenibem stwierdzono PR na podstawie mRECIST, a rak był dobrze kontrolowany do czerwca 2020 r. (Ryc. 1d).

Jednak 26 miesięcy po rozpoczęciu regorafenibu został on wycofany z powodu pogorszenia ogólnego stanu zdrowia i skarg na zmęczenie, ogólne osłabienie i zmniejszony apetyt (pokazany na ryc. 1e).

Dziesięć tygodni po przerwaniu leczenia rezonans magnetyczny nie wykazał ponownego wzrostu guza ani nowych zmian w wątrobie (pokazanych na ryc. 1f). Ponadto, 4 miesiące po odstawieniu regorafenibu, jego poziom PIVKA-II znormalizował się do 38,41 mAU/ml (przedstawiony na Ryc. 2). W kontrolnym rezonansie magnetycznym wykonanym pod koniec września 2022 r. nie stwierdzono nawrotu choroby wątrobowej (ryc. 1g).

Dodatkowo pozytonowa tomografia emisyjna 18F -2- fluoro.2- dezoksy-D-glukozy (18F-FDG) wykazała pełną odpowiedź metaboliczną i nie zaobserwowano odległych przerzutów (pokazane na ryc. 1h, I).

Według naszej wiedzy jest to wyjątkowy przypadek pacjenta z wieloogniskowym HCC opornym na leczenie sorafenibem, u którego uzyskano nieoczekiwaną długotrwałą regresję w ciągu 30 miesięcy i całkowitą odpowiedź metaboliczną pomimo odstawienia regorafenibu jako terapii drugiego rzutu.
Można zaproponować kilka możliwych wyjaśnień skuteczności regorafenibu na podstawie jego wysokiej aktywności farmakologicznej oraz badań eksperymentalnych przeprowadzonych w celu określenia jego działania przeciwnowotworowego w przedklinicznych modelach HCC.

Ryc. 2 Przebieg czasowy poziomów PIVKA-II u pacjenta. Poziom PIVKAII mieścił się w normalnym zakresie w momencie rozpoznania HCC i nie było istotnej zmiany przez 43 miesiące po segmentektomii S6. Po nawrocie stężenie PIVKA-II gwałtownie wzrastało, a po podaniu sorafenibu (400 mg 2 razy dziennie przez 24 miesiące) stężenie PIVKA-II spadło do 227 mAU/ml. Po rozpoczęciu leczenia regorafenibem z powodu progresji nowotworu (160 mg doustnie raz dziennie przez 3 tygodnie w każdym 4-cyklu tygodniowym do 26 miesiąca życia) poziom PIVKA-II ostatecznie się unormował. Podczas wizyty kontrolnej przeprowadzonej po 2 latach poziom utrzymywał się w normie.

W badaniach przedklinicznych regorafenib ma odrębny profil celu molekularnego i silniejsze działanie farmakologiczne niż sorafenib. Szlak Ang/TIE2 jest uważany za kluczowy angiogenny szlak sygnałowy.

Jednym z podstawowych mechanizmów odpowiedzialnych za tę różnicę w skuteczności jest hamowanie kinazy tyrozynowej przez TIE2, który ulega ekspresji na komórkach śródbłonka naczyń i jest aktywowany przez wiązanie się z angiopoetyną 2 i przyczynia się do angiogenezy w różnych typach nowotworów, w tym HCC [1, 2 ].

Ponadto regorafenib i sorafenib mają różny wpływ na immunomodulację w HCC. Liu i in. [3] wykazali, że leczenie sorafenibem nie może zapobiegać tolerancji immunologicznej wywołanej przez nowotwór i aktywować odporność przeciwnowotworową.

Jednak regorafenib wykazał krytyczny efekt wzmacniania odporności przeciwnowotworowej poprzez modulowanie makrofagów i zwiększanie proliferacji i aktywacji limfocytów T CD8 plus. Ou i in. [4] wykazali, że regorafenib moduluje polaryzację makrofagów i wzmacnia odporność przeciwnowotworową, niezależnie od jego działania antyangiogennego. Szlak sygnałowy p38MAPK/Creb1/Klf4 może odgrywać kluczową rolę w indukowanej regorafenibem polaryzacji M2 do M1 TAM i późniejszej aktywacji komórek T przez spolaryzowane makrofagi M1.

Ponadto Qui i in. [5] donieśli, że stwierdzono, że regorafenib osłabia ekspresję punktu kontrolnego PD-L1 u nagich myszy BALB/c zaszczepionych komórkami Hep3B, a obniżenie poziomu cząsteczek immunosupresyjnych, takich jak PD-L1, może prowadzić do reaktywacji odpowiedzi immunologicznej przeciwko HCC. Postawiliśmy hipotezę, że immunomodulujące działanie regorafenibu może wpływać na regresję guza w okresie bez regorafenibu.

Prawdopodobieństwo uzyskania CR u pacjentów leczonych regorafenibem jest bardzo niskie, ponieważ w przeciwieństwie do chemioterapii cytotoksycznej, TKI generalnie prowadzą do stabilizacji choroby, a nie do zmniejszenia guza. Co ciekawe, nasz pacjent osiągnął CR po odstawieniu regorafenibu. Jednak obecnie nie ma doniesień na temat czynników wpływających na skuteczność regorafenibu w osiąganiu PR/CR. W przyszłości konieczne będzie przeprowadzenie dalszych badań nad czynnikami, które najsilniej wpływają na skuteczność regorafenibu.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy tej pracy nie mają nic do ujawnienia.

Źródła finansowania

Autorzy nie otrzymali żadnych środków na badania.

Autorskie Wkłady

Koncepcja i projekt: Taekyu Lim. Gromadzenie i gromadzenie danych, analiza i interpretacja danych oraz pisanie – recenzja i redakcja: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil i Moon Hyung Lee. Pisanie rękopisów: Taekyu Lim i Heewon Bae.

Bibliografia

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH i in. Nadekspresja VEGF i angiopoetyny 2: klucz do wysokiego unaczynienia raka wątrobowokomórkowego? Mod Pathol. 2003;16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G i in. Regorafenib (BAY 73-4506): nowy doustny multikinazowy inhibitor angiogennych, zrębowych i onkogennych receptorów kinaz tyrozynowych o silnym przedklinicznym działaniu przeciwnowotworowym. Int J Rak. 2011;129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT i in. Sunitynib i sorafenib modulujące odporność przeciwnowotworową w raku wątrobowokomórkowym. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS i in. Regorafenib zwiększa odporność przeciwnowotworową poprzez hamowanie osi kinaza p38/Creb1/Klf4 w makrofagach związanych z nowotworem. J Immunother Rak. 2021;9(3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Wpływ leków ukierunkowanych na wątrobę na ekspresję białek związanych z odpornością w komórkach raka wątrobowokomórkowego. Akt Clin Chim. 2018;485:103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com