Nefrotoksyczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych: analiza dysproporcjonalności w latach 2013–2020

Wyniki

Analiza opisowa

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) był większy niż u osób młodszych (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoksyczność związana z ICI.

Tabela 2 przedstawia charakterystykę kliniczną pacjentów ztoksyczność nerekzażywanie ICI i innych leków. Wyświetlana jest liczba i procent. *Brakująca wartość w bazie danych FAERS. AE, zdarzenia niepożądane; IC025, dolna granica 95% przedziału ufności IC; ROR025, dolna granica 95% przedziału ufności ROR; Puste komórki; nie ma wystarczającej ilości danych do obliczeń.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POZYSKAĆ ​​NATURALNY ORGANICZNY WYCIĄG Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Jednakże we wszystkich schematach ICI zaobserwowano różnice w zakresie różnych specyficznych działań niepożądanych o działaniu nefrotoksycznym. Wśród wszystkich raportów dotyczących działań niepożądanych związanych z nefrotoksycznością, ostrym uszkodzeniem nerek (2404, 33,37%), niewydolnością nerek (1128, 15,66%), zaburzeniami czynności nerek (778, 10,8%), cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek (617, 8,56%), zapaleniem nerek (350, Najczęściej zgłaszano zaburzenia nerek (299, 4,15%) i zaburzenia nerek (tab. 5). Raporty te stanowią 77,47% wszystkich raportów. Pozostałe doniesienia o działaniach niepożądanych związanych z nefrotoksycznością uważa się za rzadkie.

Spektrum działań niepożądanych związanych z nefrotoksycznością różni się w zależności od schematu immunoterapii. Ogólnie rzecz biorąc, ICI rzadko wiązano z działaniami niepożądanymi dotyczącymi nerek.

Po przeprowadzeniu dalszej analizy stwierdzono istotną różnicę między zdarzeniami niepożądanymi związanymi z nefrotoksycznością a ogółem atezolizumabem (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), ale nie inne ICI (tabela 6). Jedenaście preferowanych terminów (PT) było istotnie powiązanych z leczeniem atezolizumabem, począwszy od fonofrenicznego zapalenia nerek (ROR025=1.20, IC025=0.07) do przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Niwolumab charakteryzował się najszerszym spektrum działań niepożądanych dotyczących nerek, z 26 PT wykrytymi jako sygnały, od bezmoczu (ROR025=1.02, IC025=-0,03) do autoimmunologicznego zapalenia nerek (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dwadzieścia jeden PT było istotnie powiązanych z leczeniem pembrolizumabem, począwszy od martwicy kanalików nerkowych (ROR025=1.06, IC025=0.04) po zaburzenia nerek o podłożu immunologicznym (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Dziewięć PT było istotnie powiązanych z leczeniem ipilimumabem, począwszy od zespołu nerczycowego (ROR025=1,08, IC025=-0,04) do autoimmunologicznego zapalenia nerek (ROR025=72,67, IC{{42} }.77). W przypadku durwalumabu wykryto 7 sygnałów nieproporcjonalności, od mikroangiopatii biotycznej (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do autoimmunologicznego zapalenia nerek (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Zgłoszono niewielką liczbę innych sygnałów. Znaleziono jednak kilka bardzo silnych sygnałów. Awelumab był znacznie silniej powiązany z odmiedniczkowym zapaleniem nerek (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab był znacznie silniej powiązany z autoimmunologicznym zapaleniem nerek (ROR025=375.35, IC025=0.83) i odrzuceniem przeszczepu nerki (ROR025=13.22, IC025=0.20). . Tremelimumab był znacznie silniej powiązany z zapaleniem nerek (ROR025=27.90, IC025=2.83) itd. (ryc. 1 i 2).

Dyskusja

Analizy statystyczne są użytecznymi narzędziami

Tabela 6 przedstawia informacje na temat całkowitej i specyficznej liczby ICI w tabelach kontyngencji 2*2 oraz wyniki obliczeń metodą analizy nieproporcjonalności. Czcionka będzie pogrubiona, jeśli ROR025 jest wyższy niż 1 lub IC025 jest większy niż 0. (a) Liczba rekordów zawierających zdarzenia niepożądane dotyczące nerek zgłoszone dla ICI. b) Liczba rekordów zawierających inne zdarzenia niepożądane zgłoszone dla ICI. (c) Liczba zapisów dotyczących wszelkich działań niepożądanych dotyczących nerek w przypadku innych leków. (d) Liczba zapisów zgłoszonych innych działań niepożądanych związanych z innymi lekami. ROR, raportowanie ilorazu szans; ROR025, dolna granica 95% przedziału ufności ROR; IC, komponent informacyjny; IC025, dolna granica 95% przedziału ufności IC.

we wspomaganiu wykrywania sygnałów w systemach spontanicznego raportowania. W poprzednim badaniu wybrano ROR jako niewłaściwy algorytm analizy narodowości do scharakteryzowania spektrum, częstości i cech klinicznych zdarzeń niepożądanych związanych z ICI (Raschi i wsp. 2019). Jednakże żadne indywidualne podejście do wykrywania sygnałów nie jest odpowiednie i konieczne jest jednoczesne stosowanie innych metod (van Puijenbroek i in. 2002). Dlatego w tym badaniu zastosowano dwie metody: ROR i BCPNN. Należy zwrócić uwagę na dobór przedziałów czasowych. W poprzednim badaniu do eksploracji danych wykorzystano analizę nieproporcjonalności i analizę Bayesa w celu sprawdzenia podejrzewanych działań niepożądanych na nerki po podaniu różnych ICI, na podstawie FAERS od stycznia 2004 r. do września 2019 r. (Chen i wsp. 2020). Jednak stosunkowo większy rynek ICI, ipilimumab, został wymieniony w 2011 roku. Zbędne dane zwiększają wyniki analizy o błędy prawdopodobieństwa. Nasze badanie jest badaniem dotyczącym nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczącym toksyczności nefologicznej związanym z ICI, opartym na ponad 50 milionach zapisów z odpowiedniego okresu. Dzięki temu nasze wnioski są bardziej stabilne w porównaniu z wynikami innych badań.

W większości badań klinicznych ICI oceniano skutki kliniczne inne niż AE i podano jedynie krótki, krótki opis tych ciężkich lub nawet śmiertelnych AE. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, badanie to stanowi jak dotąd najbardziej systematyczny i kompleksowy zbiór danych porównujący powiązania działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu różnych ICI w rzeczywistej praktyce, w oparciu o bazę danych FAERS dotyczącą nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Poprzednie badania wykazały, że ICI mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań toksycznych na układy narządów, takich jak toksyczność hormonalna, hematologiczna, ucha i błędnika (Zhai i in. 2019; Hu i in. 2020; Ye i in. 2020). Nefrotoksyczność jest rzadka. Stanowi 2,47% wśród wszystkich rekordów ICI według najnowszych danych od 1 stycznia 2013 r. do 30 czerwca 2020 r.

Nefrotoksyczność ze względu na płeć

Warto zauważyć, że w porównaniu z pacjentami płci męskiej częściej zgłaszano nefrotoksyczne działania niepożądane niż u kobiet (63,66% w porównaniu z 29,96%). Wynik odzwierciedla, że ​​mężczyźni stanowią populację wysokiego ryzyka nefrotoksycznych działań niepożądanych po leczeniu lekami ICI. Potwierdziły to również wcześniejsze badania (Chen i in. 2020). Przyczyną różnicy w częstości występowania nefrotoksyczności u mężczyzn i kobiet może być związek z poziomem hormonów płciowych. Męskie hormony wywierają szkodliwy wpływ w postaci narastania stresu oksydacyjnego, aktywacji układu renina-angiotensyna i nasilenia zwłóknienia w obrębie uszkodzonej nerki, natomiast hormony żeńskie wywierają działanie renoprotekcyjne (Valdivielso i wsp. 2019). Dlatego zastosowanie kliniczne leków ICI powinno koncentrować się na występowaniu nefrotoksyczności u mężczyzn.

Związek całkowitej nefrotoksyczności z całkowitym użyciem ICI

Nerki są istotnym narządem odpowiedzialnym za wytwarzanie moczu, regulację gospodarki elektrolitami i wodą oraz homeostazę składników odżywczych i metabolitów w organizmie (Liu i in. 2019). Stosunkowo częstą przyczyną uszkodzenia nerek są leki (Markowitz i Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino i in. 2007; Izzedine i in. 2009; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i in. 2015). Nefrotoksyczność polekowa występuje częściej u pacjentów hospitalizowanych, zwłaszcza u pacjentów oddziałów intensywnej terapii (Mehta i in. 2004; Uchino i in. 2007; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i in. 2015) i ma na nią wpływ nieodłączny potencjał nefrotoksyczny leku leku, podstawowych cech pacjenta zwiększających ryzyko uszkodzenia nerek oraz metabolizmu i wydalania potencjalnie szkodliwego środka przez nerki (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz i Perazella 2005). Grupa kontrolna może wykazywać wyższy odsetek toksyczności nerkowej. Ponadto zapisy ICI mogą wykazywać zbyt wiele działań toksycznych na inne narządy, co może skutkować brakiem istotnego związku pomiędzy zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi nerek i ICI.

Nefrotoksyczność i atezolizumab

Nerka składa się z kłębuszków i kanalików. W grupie atezolizumabu nie widać tendencji do toksyczności żadnego ze składników (Tabela 7), co można przypisać mechanizmowi działania tego leku. Atezolizumab to zmodyfikowane humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, które selektywnie wiąże się z PD-L1 i zapobiega jego interakcji z PD-1 i B7.1, oszczędzając jednocześnie interakcję między PD-L2 i PD-1. W pewnym stopniu atezolizumab może wykazywać większy apetyt na receptory PD-L1 rozproszone w nerkach, co powinno zostać potwierdzone większą liczbą badań empirycznych.

Udowodniona nefrotoksyczność i ICI

Wyniki pokazują, że ostre uszkodzenie nerek, nefropatia IgA i zapalenie nerek wykazują istotną różnicę w porównaniu z częściowymi ICI, a niektóre z tych sygnałów były silniejsze niż inne (ryc. 2). Może to być związane z mechanizmem ICI. CTLA-4 jest częścią rodziny immunoglobulin B7:CD28 występujących na powierzchni komórek T i przekazuje sygnał hamujący do komórek T. PD-1 ulega ekspresji na komórkach T i wiąże się ze swoimi ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach nowotworowych i innych komórkach układu odpornościowego. Przeciwciała przeciwko PD-1, takie jak niwolumab, pembrolizumab i paliwizumab lub PD-L1, takie jak MEDI4736 i MPDL3280A, zwiększają przeciwnowotworową odpowiedź limfocytów T, blokując interakcję PD1 i PD-L1, aby zapobiec T -inaktywacja komórek (Curran i in. 2010). Ostre uszkodzenie nerek, nefropatia IgA i zapalenie nerek to złożone choroby, które mają wiele podtypów i istnieje wiele przyczyn choroby (Cortazar i in. 2016; Mamlouk i in. 2019). Wcześniejsze badania nie były w stanie wyjaśnić mechanizmu patologicznego. Pewne jest jednak, że zmiany w układzie odpornościowym wpłyną na inne tkanki, co jest zgodne z charakterystyką ludzkiego organizmu

Autoimmunologiczne zapalenie nerek i ICI

Wyniki pokazują, że autoimmunologiczne zapalenie nerek i różne leki są ze sobą powiązane, w tym atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}},83), ipilimumab (ROR025=72,67, IC025=3,77), durwalumab (ROR025=18,27, IC025=0,72), niwolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) i pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nie wspomniano o tym we wcześniejszych badaniach. Autoimmunologiczne zapalenie nerek jest chorobą spowodowaną upośledzeniem układu autoimmunologicznego. Wyżej wymieniony mechanizm leczniczy ICI jest bardzo istotny w przypadku autoimmunologicznego zapalenia nerek. Dlatego personel medyczny musi zwracać uwagę na stan fizyczny takich pacjentów podczas stosowania klinicznego.

Wniosek

W badaniu tym kompleksowo oceniano powiązanie ICI i potencjalnych działań nefrotoksycznych na podstawie rzeczywistej praktyki. Ogólnie nie wykryto istotnego związku pomiędzy ICI i AE w nerkach, natomiast istniała istotna różnica pomiędzy AE związanymi z nefrotoksycznością i atezolizumabem ogółem. W kilku strategiach immunoterapii ICI wykryto specyficzną dla klasy nefrotoksyczność. Częściowe wyniki były zgodne z wcześniejszą literaturą. Wyniki pokazują, że ostre uszkodzenie nerek, nefropatia IgA i zapalenie nerek wykazują znaczącą różnicę w porównaniu z częściowymi ICI. W tym samym czasie pojawiły się także odkrycia. Autoimmunologiczne zapalenie nerek i różne leki są ze sobą powiązane, w tym atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, niwolumab i pembrolizumab. W zastosowaniu klinicznym ICI należy zwrócić uwagę na pacjentów, zwłaszcza mężczyzn i pacjentów w podeszłym wiekuostre uszkodzenie nerek, zapalenie nerek, autoimmunologiczne zapalenie nerek, Iinne nefrotoksyczneAE. Lekarze powinni przypominać o powiązanych zdarzeniach niepożądanych związanych z nefrotoksycznością.

PodziękowanieBadanie to zostało sfinansowane przez Chińską Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych (81303315) i Fundację Nauk Przyrodniczych prowincji Liaoning (20180550342).

Konflikt interesówAutorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

Bibliografia

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. i Li, X. (2020) Nerki niekorzystne skutki po zastosowaniu różnych schematów inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego: farmakoepidemiologia w świecie rzeczywistym badanie danych z nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.

Lek na raka,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS i in. (2016) Cechy kliniczno-patologiczne ostrego uszkodzenia nerek związane z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego.Nerka Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. i Allison, JP (2010) Blokada skojarzona PD-1 i CTLA-4 rozszerza naciekające limfocyty T i redukuje limfocyty T regulatorowe i szpikowe w nowotworach czerniaka B16 .Proc. Natl. Acad. Nauka. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K. i in. (2019) Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc.N.angl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A. i in. (2015) Epidemiologia ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów w stanie krytycznym: międzynarodowe badanie AKI-EPI.

Intensywna Terapia Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. i He, J. ( 2020) Toksyczność ucha i błędnika wywołana przez inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego: analiza nieproporcjonalności od 2014 do 2019 roku.Immunoterapia, 12, 531-540.