Postęp badań nad regulacją szlaku sygnałowego NF-κB przez aktywne składniki tradycyjnej medycyny chińskiej w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

［Streszczenie］ KOA tochoroba zwyrodnieniowadotyka głównie osoby w średnim i starszym wieku. Jej patologicznymi cechami są uszkodzenia chrząstki stawowej, powstawanie osteofitów brzeżnych, występowanie stanów zapalnych itp., które w praktyce klinicznej zwykle objawiają się bólem stawów i ograniczeniem ruchu. Jednocześnie KOA może powodować deformacje stawów ze względu na ograniczone ruchy, uniemożliwiając normalne chodzenie, powodując poważne obciążenie ekonomiczne dla rodzin pacjentów. Poprzednie badania wykazały, że patogeneza KOA jest ściśle związana ze stanem zapalnym i metabolizmem chondrocytów. W ostatnich latach, dzięki dogłębnym badaniom w kraju i za granicą, odkryto, że szlak sygnałowy jądrowego czynnika transkrypcyjnego-κB (NF-κB) bierze udział w zapaleniu i metabolizmie chondrocytów oraz może poprawiać metabolizm kości i mikrostrukturę kości poprzez reguluje powstawanie stanu zapalnego i proliferację chondrocytów i odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu i leczeniu KOA. Ponadto tradycyjna medycyna chińska ma długą historię zapobiegania i leczenia KOA, wyjątkową skuteczność, niewiele działań niepożądanych i ma cechy wielu celów, szerokie źródła i przydatność ekonomiczną. Aby zapewnić rozsądne podstawy teoretyczne dla klinicznej profilaktyki i leczenia KOA, w artykule dokonano przeglądu najnowszych postępów badawczych w zakresie regulacji szlaku sygnałowego NFκB w kraju i za granicą w ostatnich latach.

［Słowa kluczowe］Monomer tradycyjnych chińskich leków; Szlak sygnałowy nf-kappa B;Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego (KOA); Szlak sygnalizacyjny kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK); Szlak sygnałowy 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K)/kinazy białkowej B(Akt)/nf-kappa B;

ZIOŁO CISTANCHE DO LECZENIA CHOROBY OSTEOSTAWÓW KOLANOWYCH

Wsparcie dla Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego (KOA) to choroba często występująca u osób starszych. Częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem[1]. Według badań prawdopodobieństwo, że osoby powyżej 60. roku życia cierpią na KOA, może sięgać 30–50% [2]. Długotrwałe obciążenie i zmiany biomechaniczne w stawie kolanowym będąpogłębić zniszczenie chrząstki stawowej[3]. Główne zmiany patologiczne toreakcja zapalna stawów, uszkodzenie chrząstkii podokostnowy przerost kości. Wczesne objawy kliniczne obejmują ból kolana, obrzęk i ograniczenie ruchu. W późnym stadium może dojść do zaniku mięśni i deformacji stawu kolanowego[4,5].

W ostatnich latach wraz z rozwojem medycyny KOA ma bardziej systematyczne leczenie. We wczesnym stadium stosuje się leki przeciwzapalne, głównie w celu łagodzenia objawów[6]. Prowadzi to do oporności wielolekowej i działań niepożądanych. Dlatego pilnie konieczne jest opracowanie bezpieczniejszych i skuteczniejszych leków o wyjątkowej skuteczności, mniejszej liczbie działań niepożądanych i łatwiejszych do zaakceptowania przez pacjentów. Tradycyjna medycyna chińska ma wyjątkowe zalety w leczeniu KOA. Wykorzystuje cechy tradycyjnej medycyny chińskiej do różnicowania zespołów i leczenia ich w zależności od rodzaju zespołów (typ niedrożności wywołanej wilgocią i zimnem, typ niedrożności spowodowany wilgocią i ciepłem, typ qi i zastój krwi, typ niedoboru wątroby i nerek, rodzaj qi i osłabienie krwi itp.) .) [5]. W ostatnich latach opracowano wiele chińskich leków patentowych (Hulisan Capsules, Zhuanggu Joint Capsules, Xianling Gubao Capsules itp.) do leczenia KOA [7]. Tradycyjna medycyna chińska ma zalety i cechy związane z długą historią i wyjątkową skutecznością. Tradycyjna medycyna chińska wierzy, że wątroba przechowuje krew, wątroba jest odpowiedzialna za promowanie dystrybucji esencji krwi w organizmie, wątroba w organizmie wiąże ścięgna, nerki są odpowiedzialne za produkcję kości, a wątroba i nerki pełnią funkcję to samo pochodzenie. Dlatego tradycyjna medycyna chińska sprzyja regeneracji chondrocytów poprzez odżywianie wątroby i nerek, wzmacnianie ścięgien i kości, wspomaganie krążenia krwi i regulację dystrybucji krwi w chondrocytach [8]. Jednocześnie szlak sygnałowy NF-κB stymuluje wytwarzanie różnych cytokin prozapalnych (takich jak czynnik martwicy nowotworu [TNF-] i interleukina-6 [IL-6]), co jest ściśle powiązane do progresji KOA [9]. Szlak sygnałowy NF-κB uczestniczy poprzez te czynniki w przeżyciu, apoptozie i odpowiedzi zapalnej chondrocytów KOA [10]. W artykule pokrótce podsumowano leczenie KOA monomerami chińskiej medycyny ziołowej poprzez regulację szlaku sygnałowego NFκB, przeglądając najnowsze raporty badawcze w kraju i za granicą z ostatnich lat, w celu zapewnienia teoretycznych podstaw do klinicznego leczenia KOA.

1 Szlak sygnalizacyjny NF-κB i KOA

W patogenezie KOA głównymi przyczynami są zniszczenie chrząstki stawowej i powstanie reakcji zapalnej. Prozapalne działanie czynników zapalnych odgrywa ważną rolę w uszkodzeniu stawów KOA. Czynniki zapalne mogą przyspieszyć tempo uszkodzenia chrząstki [11]. Odpowiedź zapalna KOA jest spowodowana głównie zapaleniem błony maziowej stawu [12]. W miarę nasilania się stanu zapalnego, ostatecznie dojdzie do zniszczenia chrząstki stawowej i nasilenia objawów bólowych stawu kolanowego. Gdy czynniki zapalne rozprzestrzenią się na inne stawy, spowodują reakcję zapalną tkanki maziowej w stawie [13], powodując uszkodzenie chrząstki i pogłębiając stopień zużycia między stawami. Wcześniejsze badania wykazały, że rodzina metaloproteinaz macierzy (MMP) reguluje rozwój KOA i uczestniczy w degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Kilka czynników związanych ze stanem zapalnym (IL-1, TNF-itp.) w płynie maziowym może aktywować MMP-1 i MMP-3, aby uczestniczyć w degradacji ECM[14].

Kompleks białkowy NF-κB uczestniczy w apoptozie chondrocytów, odpowiedzi zapalnej i innych procesach w KOA. Aktywacja szlaku sygnałowego NF-κB jest ściśle związana z produkcją różnych cytokin zapalnych i mediatorów, takich jak TNF- i IL-1 [15]. Hamując przekazywanie sygnału p65/NF-κB, można obniżyć poziomy IL-6, IL-1 i TNF-, skutecznie zapobiegając i lecząc występowanie KOA. Jednocześnie hamowanie szlaków sygnałowych NF-κB, MAPK i NFATc1 może osłabiać tworzenie osteoklastów i resorpcję kości, opóźniając w ten sposób postęp KOA [16] i ostatecznie osiągając cel, jakim jest promowanie tworzenia kości, zwiększanie wytrzymałości kości, poprawa mikrostruktura kości oraz profilaktyka i leczenie KOA.

1.1 Szlak sygnalizacyjny NF-κB / MAPK (kinaza białkowa aktywowana mitogenami) i KOA

Szlak sygnałowy NF-κB/MAPK odgrywa niezwykle ważną rolę w patogenezie KOA. NFκB jest klasycznym szlakiem związanym ze stanem zapalnym. Jego aktywacja zwiększa uwalnianie cytokin prozapalnych związanych z chorobą zwyrodnieniową stawów [17]. Regulując w dół poziomy TNF-, IL-6 i IL-1, można zmniejszyć poziom fosforylacji NF-κBp65 w tkance chrzęstnej. NF-κB może indukować ekspresję prostaglandyny 2 (PGE2), syntazy tlenku azotu (INOS), tlenku azotu (NO) i cyklooksygenazy-2 (COX2), aby pogorszyć uszkodzenie chrząstki stawowej i wywołać reakcję zapalną[18] . Jednocześnie aktywacja p38MAPK bierze także udział w procesie apoptozy chondrocytów. Y i wsp. [19] odkryli, że hamowanie aktywności p38 MAPK może osłabiać apoptozę chondrocytów spowodowaną stymulacją nitroprusydkiem sodu (SNP). Regulując w dół szlaki sygnałowe p38/ERK MAPK, białek związanych z P38MAPK i p65/NF-κB, można zapobiegać reakcjom zapalnym, częściowo zapobiegać zwyrodnieniu chrząstki i zapobiegać postępowi KOA [20]. Regulując szlaki sygnałowe MAPK i PI3K/Akt, możliwe jest hamowanie szlaku sygnałowego NF-κB i obniżenie poziomu białek IL-6, IL-1 i TNF-, co ma ogromne znaczenie znaczenie w zapobieganiu i leczeniu KOA.

1.2 Szlak sygnałowy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K)/kinazy białkowej B (AKT)/NF-κB i KOA

IκB-ζ jest podtypem NF-κB. IκB-ζ jest niezbędny do ekspresji czynników zapalnych, takich jak IL-6 w chondrocytach[21]. AKT jest dalszym celem PI3K. Odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek i procesach transkrypcji komórek, a także ma wpływ regulacyjny na uwalnianie cytokin zapalnych w organizmach poddanych stresowi oksydacyjnemu [22]. Zwiększona transdukcja sygnału AKT może hamować wytwarzanie stanu zapalnego i jest ściśle powiązana z NF-κB. Szlak sygnałowy PI3K/Akt może promować fosforylację NF-κB i nasilać odpowiedź zapalną [23]. Aktywacja szlaku sygnałowego PI3K/Akt/NF-κB będzie nasilać występowanie odpowiedzi zapalnej chrząstki [24]. Aktywowany NF-κB p65 może promować ekspresję transkrypcyjną docelowych genów, takich jak IL-10, IL-6 i TNF, prowadząc do stanu zapalnego[25]. Hamowanie ekspresji szlaku sygnałowego TLR4-PI3K-Akt-NF-κB może zapobiegać wystąpieniu odpowiedzi zapalnej[26]. Hamując aktywację szlaku sygnałowego PI3K/AKT/NF-κB, skutecznie osłabiono występowanie odpowiedzi zapalnej indukowanej przez IL-1 w chondrocytach, skutecznie zapobiegając występowaniu KOA[27].

Oprócz dwóch głównych szlaków sygnałowych związanych z NF-κB wspomnianych powyżej, istnieją również szlaki sygnalizacyjne miR-124/NF-kB[15], Nrf2/HO-1/NF-kB[15] 11], szlaki sygnałowe NF-κB/aktywowana kinaza białkowa (AMPK) [28], szlaki sygnałowe Wnt/-katenina i NF-κB. Wszystkie te szlaki mogą regulować aktywność komórek maziowych, osteoblastów i chondrocytów w stawie kolanowym i odgrywają ważną rolę w zapobieganiu i leczeniu KOA [29].

Powyższe szlaki sygnałowe związane z NF-κB odgrywają ważną rolę w zapobieganiu i leczeniu KOA poprzez udział w metabolizmie chondrocytów, ekspresji czynników zapalnych i białek macierzy.

Z powyższego widać, że szlak sygnałowy związany z NF-kB uczestniczy w metabolizmie chondrocytów poprzez regulację czynników zapalnych związanych z chondrocytami, a następnie uczestniczy w powstawaniu i rozwoju KOA. Dlatego wykorzystanie szlaków sygnalizacyjnych związanych z NFkB jako celów może skutecznie hamować ekspresję czynników zapalnych, skutecznie odwracać zmiany patologiczne, takie jak uszkodzenie chondrocytów, i jest kluczowym celem i ścieżką zapobiegania i leczenia KOA w przyszłości. Zapewnia również wiarygodną podstawę teoretyczną do opracowania większej liczby leków, które mogą skutecznie zapobiegać i leczyć KOA.

2. Aktywne składniki tradycyjnej medycyny chińskiej regulują szlaki sygnałowe związane z NF-kB oraz skutecznie zapobiegają i leczą KOA.

2.1 Szlak sygnalizacyjny NF-κB/MAPK

2 1.1 Dihydroartemizynina

Ding i in. [16] odkryli eksperymentalnie, że u szczurów KOA dihydroartemizynina (DHA) w stężeniu 5 µmol/l może znacząco hamować poziomy NF-κB, p-p38, p-JNK i p-ERK1/2. Ekspresja, powyższe trzy czynniki (ERK, JNK i p38) są kinazami białkowymi związanymi ze szlakiem sygnałowym MAPK i odgrywają ważną rolę w metabolizmie kości. Potwierdzono, że DHA może hamować aktywację cytoplazmatycznego czynnika jądrowego 1 komórek T (NFATc1), NF-κB i MAPK, hamując osteoklastogenezę indukowaną przez RANKL. Obniż poziom fosforylacji ERK, JNK i p38, zwiększ ochronę chrząstki, zmniejsz produkcję osteoklastów i zwiększ zawartość kości, aby zapobiec KOA. Zapobiegaj KOA, zwiększając ochronę chrząstki, zmniejszając produkcję osteoklastów i zwiększając masę kostną.

2 1.2 Glikozydy stewiolowe

Cai i in. [30] odkryli eksperymentalnie, że glikozyd stewiolowy (SVS) zmniejsza fosforylację IκB i p65, hamuje stymulowane przez IL-1 - JNK, p38 i p-ERK poprzez regulację w dół ekspresji p-JNK, p-p38 i p -ERK w chondrocytach. Szlak sygnałowy ERK/MAPK. Ponadto SVS hamuje również stan zapalny poprzez regulację w dół ekspresji czynników prozapalnych INOS, IL-6, TNF- i COX-2. Jeśli chodzi o apoptozę, SVS zwiększa poziom genu antyapoptotycznego Bcl2. Zwiększa się, zmniejsza się poziom proapoptotycznego genu BAX, obniża poziom kaspazy-3 i łagodzi apoptozę chondrocytów. Sugeruje to, że SVS zapobiega i leczy KOA, pośrednicząc w szlaku sygnalizacyjnym MAPK / NF-κB.

2 1.3 Rupina

Wan i in. [31] odkryli eksperymentalnie, że pod względem zapalenia rupina (RUT) zmniejszała ekspresję mRNA IL-6 i TNF-, a pod względem metabolizmu chrząstki RUT zmniejszała PI3K/Akt/NF-κB u myszy chondrocyty. oraz poziomy fosforylacji p38, ERK1/2 i JNK, zmniejszając produkcję enzymów katabolicznych (MMP3 i MMP13) i hamując rozkład chrząstki. Jednocześnie zwiększa poziom COLII, agrekanu i SOX9, co jest ważne dla utrzymania stabilności macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki (ECM). Kluczową rolę odgrywa również stabilność. Jeśli chodzi o apoptozę, RUT zapobiega apoptozie chondrocytów poprzez zwiększenie poziomu BCL2 i zmniejszenie ekspresji BAX. RUT odgrywa rolę w zapobieganiu i leczeniu KOA poprzez działanie przeciwzapalne i antykataboliczne, promowanie anabolizmu i przeciwdziałanie apoptozie.

2 1.4 Kwercetyna

Qiao i in. [32] odkryli eksperymentalnie, że kwercetyna (QCT) hamuje odpowiedź zapalną i degradację ECM w chondrocytach poprzez regulację w dół ekspresji białka NF-κB, zwiększa zdolność transportu glukozy w chondrocytach i promuje regenerację chondrocytów, potwierdzając, że QCT odgrywa ważną rolę rolę w zapobieganiu i leczeniu KOA poprzez hamowanie szlaku sygnałowego NF-κB.

2 1.5 Formononetyna

Xu i in. [33] odkryli eksperymentalnie, że zastosowanie różnych dawek formononetyny do hodowli komórek myszy w okresie laktacji zmniejszyło poziom MMP-13, TNF-, IL-6, p-ERK/ERK, p-JNK/JNK, p-Protein ekspresję p38/p38, p-IκB/IκB i p-p65/p65, co wskazuje, że formononetyna hamuje stan zapalny, odwraca uszkodzenia chrząstki i utrzymuje równowagę metabolizmu macierzy chrząstki poprzez regulację szlaku sygnałowego MAPK/NF-κB. Celem zapobiegania i kontrolowania KOA.

2 1.6 Bajkalina

Yang i in. [34] odkryli, że bajkalina (SCU) może obniżać poziomy mRNA MMP3, MMP9, MMP13, metaloproteinazy dezintegrynowej (ADAMTS4) i ADAMTS5 u myszy KOA, zmniejszając w ten sposób utratę ATDC5ECM. Po leczeniu SCU stwierdzono znaczną poprawę zwyrodnienia chrząstki stawowej oraz poprawę frakcji objętościowej kości (BT/TV), grubości beleczkowania (Tb.Th) i liczby beleczek (Tb/N) w grupie po wycięciu jajników (OVX), co poprawiło kość metabolizmu i odwrócił degradację ECM. Jednocześnie SCU regulowało szlak sygnałowy NF-κB/MAPK poprzez regulację w dół ekspresji p-p38, p-JNK i pERK, p-IκB, p-p65 i p-IKK, zapobiegając w ten sposób występowaniu zapalenia KOA.

2 1.7 Kurkuminol

Yang i in. [35] odkryli, że kurkuminol może zmniejszać ekspresję MMP3, MMP13, metalopeptydazy ADAM i ADAMTS5 u myszy, aby zapobiec degradacji chondrocytów. Jednocześnie, po potraktowaniu komórek ATDC5 różnymi stężeniami kurkuminolu, stwierdzono, że zmniejsza on poziom ekspresji p-P65, p-IκB, p-SAPK/JNK, TNF i IL-1, tym samym łagodzenie odpowiedzi zapalnej chrząstki KOA.

2 1.8 Ekstrakt z korzenia karagany

Min i in. [17] potwierdzili eksperymentalnie, że w zakresie metabolizmu chondrocytów ekstrakt z korzenia karagany może zmniejszać ekspresję białek ERK, JNK, p38, NF-κB, poziom fosforylacji IκB i aktywność enzymów katabolicznych (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13) u szczurów z OA, zwiększają ekspresję agrekanu, kolagenu typu II i SOX-9, hamując w ten sposób degradację chondrocytów i zwiększając syntezę ECM . Jeśli chodzi o stany zapalne, ekstrakt z korzenia karagany obniżył poziom COX-2, PGE2, iNOS i NO, aby zahamować występowanie stanu zapalnego. Pokazuje to, że ekstrakt z korzenia karagany może łagodzić degradację chrząstki i zmniejszać wytwarzanie mediatorów zapalnych poprzez regulację szlaku NF-κB/MAPK, zapobiegając w ten sposób i lecząc występowanie KOA.

2 1.9 Indygo karminowy

Wang i in. [36] potwierdzili eksperymentalnie, że zastosowanie indygokarminy u myszy z OA hamowało aktywację szlaków sygnałowych NF-κB i MAPK, obniżało ekspresję INOS i COX-2, hamowało wytwarzanie MMP3 i MMP13 indukowane przez IL{ {5}}, skutecznie odwraca uszkodzenia chondrocytów i hamuje powstawanie stanu zapalnego, aby osiągnąć cel, jakim jest zapobieganie i leczenie KOA.

2 1.10 Teaflawina-3,3'-dikarboksylan (TFDG)

Teng i in. [37] odkryli, że-3,3'-dikarboksylan teaflawiny (TFDG) może zmniejszać ekspresję białek ERK, p38, JNK i NF-κB w chondrocytach szczurów z OA. Ponadto może hamować ekspresję mediatorów stanu zapalnego, takich jak IL-1, PGE2, IL-6 i TNF-, zmniejszać ekspresję enzymów degradujących macierz (MMP13, MMP3 i ADAMTS5) oraz chronią składniki ECM chondrocytów, udowadniając, że TFDG może regulować szlaki sygnałowe NF-κB i MAPK, aby zapobiegać KOA.

2 1.11 Hiperozyd

Sun i in. [38] potwierdzili eksperymentalnie, że po zastosowaniu hiperozydu u myszy z OA ekspresja INOS, COX2, MMP3 i MMP13 znacząco spadła, skutecznie łagodząc indukowany przez IL spadek ekspresji kolagenu II, agrekanu i SOX9-1, oraz hamowanie zwyrodnienia i degradacji chrząstki. Ponadto hiperozyd hamował także fosforylację NF-κB p65 i IκB indukowaną przez IL-1 , hamował przekazywanie sygnału NF-κB poprzez zwiększenie ekspresji białek Nrf2 i HO-1, a także obniżał poziom ekspresję ERK i JNK, hamowało zapalenie chondrocytów i promowało syntezę chondrocytów. Potwierdzono, że hiperozyd hamuje odpowiedź zapalną i degradację chondrocytów poprzez regulację szlaków sygnałowych NF-κB i MAPK, odgrywając w ten sposób rolę w zapobieganiu i leczeniu KOA.

2 1.12 Schisandrin A

Han i in. [39] odkryli, że po podaniu schisandryny A myszom z OA blokowała ona degradację IκB oraz fosforylację p38 i JNK, hamując aktywację szlaków sygnałowych NF-κB i MAPK, hamując w ten sposób występowanie mechanizmu KOA. Ponadto odwrócił uszkodzenia chondrocytów poprzez zmniejszenie poziomu MMP3 i COX-2.

2 1.13 Ginsenozyd-Rb1

Hossain i in. [40] odkryli, że ginsenozyd-Rb1 działał na modele królików z OA, zapobiegając apoptozie komórek poprzez hamowanie wytwarzania wewnątrzkomórkowych reaktywnych form tlenu (ROS) i zmniejszał ekspresję MMP i markerów apoptozy TNF-, kaspazy3 i bax. Szlaki sygnałowe NF-κB i P38MAPK były hamowane przez ginsenozyd-Rb1, który odgrywał rolę hamującą w patogenezie KOA.

Z powyższych wyników można zauważyć, że szlak sygnalizacyjny NF-κB/MAPK odgrywa ważną rolę w występowaniu i rozwoju KOA. Z drugiej strony wiele chińskich ekstraktów ziołowych zapobiega i leczy KOA poprzez regulację szlaku sygnałowego NF-κB/MAPK. Ponadto stwierdzono skuteczność chińskich ekstraktów ziołowych, takich jak dihydroartemizynina, stewiozyd i hiperozyd, w zapobieganiu i leczeniu KOA. Oznacza to, że szlak sygnalizacyjny NF-κB/MAPK jest celem i ścieżką coraz skuteczniejszego zapobiegania i leczenia KOA w przyszłości.