Nauka ostatecznie złamała kod nieśmiertelności

Skontaktuj się z oscar.xiao@wecistanche.com, aby uzyskać więcej informacji

Abstrakcyjny

Nieswoista wrodzona i swoista dla antygenu adaptacyjna pamięć immunologiczna to istotne adaptacje ewolucyjne, które zapewniają długotrwałą ochronę przed szeroką gamą patogenów. Pamięć adaptacyjna jest tworzona przez pamięć limfocytów T i B po rozpoznaniu antygenu. Z drugiej strony, wrodzona pamięć immunologiczna, zwana również wyćwiczoną odpornością, jest odciskana w komórkach wrodzonych, takich jak makrofagi i komórki NK, poprzez przeprogramowanie epigenetyczne i metaboliczne. Jednak te mechanizmy generowania i utrzymywania pamięci są zagrożone wraz ze starzeniem się organizmów. Prawie wszystkie typy komórek odpornościowych, zarówno dojrzałe, jak i ich przodkowie, przechodzą związane z wiekiem zmiany dotyczące liczby i funkcji. Starzejący się układ odpornościowy sprawia, że ​​osoby starsze są bardzo podatne na infekcje i nie są w stanie uzyskać właściwej odpowiedzi immunologicznej po szczepieniach. Oprócz zwiększonego obciążenia zakaźnego, osoby starsze mają również zwiększone ryzyko chorób metabolicznych i neurodegeneracyjnych, które mają składnik immunologiczny. W niniejszym przeglądzie omówiono, w jaki sposób funkcja układu odpornościowego, w szczególności ustanowienie i utrzymanie wrodzonej i adaptacyjnej pamięci immunologicznej, reguluje i jest regulowana przez epigenetykę, procesy metaboliczne, mikrobiotę jelitową i ośrodkowy układ nerwowy przez całe życie, ze szczególnym uwzględnieniem starości. Szczegółowo wyjaśniamy, w jaki sposób epigenetyka i metabolizm komórkowy wpływają na funkcję komórek odpornościowych i przyczyniają się do procesu starzenia lub przeciwstawiają się temu procesowi.cistanche beneficiosMikrobiota jest ściśle powiązana z układem odpornościowym ludzkiego gospodarza i dlatego odgrywa ważną rolę w pamięci immunologicznej zarówno podczas homeostazy, jak i starzenia. Mózg, który wbrew wcześniejszym opiniom nie jest organem izolowanym przez układ odpornościowy, współdziała z obwodowymi komórkami układu odpornościowego, a starzenie się obu układów wpływa na wzajemne zdrowie. Mając to wszystko na uwadze, chcieliśmy przedstawić całościowe spojrzenie na starzenie się układu odpornościowego i jego konsekwencje, zwłaszcza w zakresie pamięci immunologicznej. Przegląd wyszczególnia również mechanizmy obiecujących interwencji przeciwstarzeniowych i podkreśla kilka, a mianowicie ograniczenie kalorii, ćwiczenia fizyczne, metforminę i resweratrol, które wpływają na wiele aspektów procesu starzenia, w tym regulację wrodzonej i adaptacyjnej pamięci immunologicznej. Proponujemy, aby zrozumienie starzenia się jako złożonego zjawiska, w którym układ odpornościowy odgrywał centralną rolę w interakcji ze wszystkimi innymi tkankami i układami, pozwoliłoby na skuteczniejsze strategie przeciwstarzeniowe.

Słowa kluczowePamięć immunologiczna.Immunostarzenie.Starzenie.Odporność wytrenowana.Metabolizm.Mikrobiota

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej

wprowadzanie

Istoty ludzkie, jak wszystkie organizmy, nieuchronnie starzeją się i umierają. Nawet gdyby nauka ostatecznie złamała kod nieśmiertelności, nie skończyłoby to z koniecznością zrozumienia mechanizmów starzenia się i wysiłków, aby je spowolnić lub odwrócić. Jeśli już, to jeszcze ważniejsze będzie utrzymanie zdrowia wszystkich komórek i narządów przez długie życie. Walka ze starzeniem się zawsze jest opłacalnym wysiłkiem na rzecz poprawy jakości życia populacji w średnim i starszym wieku, zwłaszcza że populacja ludzka w wieku powyżej 60 lat ma osiągnąć do 2050 roku dwa miliardy [1]. Choroby zakaźne osób starszych, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach, stanowią znaczne obciążenie społeczne i ekonomiczne. Układ odpornościowy podlega licznym zmianom w miarę starzenia się ludzi, co sprawia, że ​​osoby starsze są bardziej podatne na choroby [2].Ekstrakt z Cistanche przeciw promieniowaniuZwiązane z wiekiem dysregulacje w układzie odpornościowym są zbiorczo określane jako „immunosescencja” i obejmują narastające uszkodzenia tkanek, przewlekłe ogólnoustrojowe zapalenie o niskim stopniu określane jako „zapalenie”, „upośledzona funkcja komórek odpornościowych, niewystarczająca odpowiedź na szczepienie i zwiększona podatność na na infekcje [3].

Być może znaczenie pamięci immunologicznej nigdy nie było bardziej widoczne niż podczas trwającej pandemii choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19), która nieproporcjonalnie wpłynęła na populację osób starszych z powodu zmienionej funkcji ich układu odpornościowego [4]. Dzięki wyjątkowej współpracy rządów i naukowców, 7 szczepionek generujących skuteczną odpowiedź immunologiczną i ochronę przed koronawirusem zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) zostało dopuszczonych do użytku w sytuacjach awaryjnych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). -uznane organy od czerwca 2021 r., a wiele innych korzysta z zezwoleń wydawanych przez krajowe agencje regulacyjne[5]. Ze względu na zwiększoną podatność osób starszych są one priorytetową grupą we wprowadzaniu szczepień przeciw COVID-19.

Oprócz zachorowań wywołanych infekcją, osoby starsze wykazują również zwiększoną zapadalność na choroby metaboliczne, takie jak cukrzyca typu 2 i otyłość [6] oraz zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i Parkinsona [7]. Jednak rozwój tych schorzeń związanych z wiekiem nie jest oddzielony od ich odporności na starzenie się. Wszystkie układy i narządy wymieniają sygnały z układem odpornościowym i znajdują się pod jego wpływem. Połączenie wszystkich nagromadzonych spostrzeżeń z różnych linii badawczych ma kluczowe znaczenie dla sporządzenia kompleksowego obrazu starzenia się.

W tym przeglądzie skupiającym się na pamięci immunologicznej najpierw przedstawiamy, w jaki sposób pamięć jest rozwijana i utrzymywana. Następnie zagłębiamy się w mechanizmy metaboliczne i epigenetyczne, ich rolę w pamięci immunologicznej, jak zmieniają się wraz z wiekiem oraz implikacje dla patologii związanych z wiekiem. Jako dwa przykłady dalekosiężnych skutków starzenia się układu odpornościowego podkreślamy wzajemne oddziaływanie pamięci immunologicznej z mikrobiotą jelitową i mózgiem. Przegląd kończymy prezentacją aktualnych strategii profilaktycznych i terapeutycznych przeciwdziałających starzeniu się, podchodzących z alternatywnego punktu widzenia modulacji epigenetycznej, interwencji metabolicznej, odbudowy mikroflory i neuroprotekcji.

Adaptacyjna pamięć immunologiczna

Infekcje były jedną z głównych sił selekcyjnych w całej ewolucji, więc pamięć immunologiczna wyewoluowała, aby zapewnić przeżycie, gdy organizm jest wystawiony na działanie patogenu, z którym wcześniej się zetknął [8]. Do czasu odkrycia nieswoistej wrodzonej pamięci immunologicznej w ciągu ostatniej dekady, pamięć swoista dla antygenu, ustanowiona przez limfocyty T i B, była odpowiedzialna za długotrwałą ochronę przed patogenami.

Limfocyty T: oddziały odporności pochodzące z grasicy

Pamięć immunologiczna przeciwko infekcjom i nowotworom wymaga interwencji limfocytów T. Limfocyty T mogą rozpoznawać zarówno własne, jak i obce antygeny poprzez swoje receptory komórek T (TCR) i montować autotolerancję lub pamięć immunologiczną. Różne podzbiory limfocytów T obejmują naiwne limfocyty T, które rozpoznają nowe antygeny i limfocyty T pamięci, które powstają w wyniku wcześniejszej ekspozycji na antygen i zapewniają długotrwałą odporność.

Rozwój komórek T

Limfocyty T pochodzą z hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) w szpiku kostnym, ale dojrzewają w grasicy. Większość dojrzałych limfocytów T znajduje się w tkankach limfoidalnych, ale są one wszechobecne w całym ciele. Po migracji progenitorów limfoidalnych ze szpiku kostnego do grasicy następuje rearanżacja genu TCR i generowane są komórki CD4 plus CD8 plus podwójnie dodatnie wyrażające oba koreceptory. Następnie komórki te przechodzą selekcję pozytywną opartą na oddziaływaniach TCR-antygen i różnicują się w naiwne pojedyncze dodatnie limfocyty T pomocnicze CD4t lub cytotoksyczne CD8t, które są uwalniane do obwodu [9].

Większość naszej wiedzy na temat rozwoju komórek T pochodzi z badań na myszach. Istnieją jednak znaczne różnice między myszami a ludźmi. Na przykład, chociaż obwodowa pula naiwnych limfocytów T jest prawie wyłącznie dostarczana przez grasicę u myszy, ludzie podtrzymują ją głównie przez podział komórek obwodowych [10].

Kiedy naiwna komórka rozpozna antygen prezentowany przez komórki prezentujące antygen (APC), takie jak komórki dendrytyczne (DC) i makrofagi, proliferują i rozwijają się w komórki efektorowe, które mogą usunąć źródło antygenu, prawdopodobnie patogen. Niewielka część tych komórek efektorowych staje się później komórkami pamięci, aby ustanowić długotrwałą odporność, która może trwać kilkadziesiąt lat, podczas gdy reszta umiera w wyniku apoptozy [11]. We wczesnym okresie życia, przed ekspozycją na wiele antygenów, naiwne limfocyty T stanowią większość puli limfocytów T [12]. Tymczasem limfocyty T regulatorowe (Treg) mają kluczowe znaczenie dla rozwoju tolerancji na nieszkodliwe antygeny w środowisku [13].

Około 5 procent wszystkich dorosłych limfocytów T CD4 plus to Treg, które są zdolne do tłumienia odpowiedzi immunologicznej [12]. Treg są wytwarzane w grasicy, ale mogą również pochodzić z obwodowych naiwnych limfocytów T poprzez nabywanie ekspresji Forkhead Box P3 (FOXP3) w odpowiedzi na sygnały środowiskowe [13]. Ostatnio wykazano, że Treg nabywają cechy pamięci, głównie w stosunku do własnych antygenów, aby zapobiegać niepożądanemu zapaleniu [14].

Komórki pamięci T dzielą się na trzy podtypy, którymi są pamięć centralna (TCM), pamięć efektorowa (TEM) i pamięć komórek macierzystych (TSCM). W porównaniu z TEM, TCM mają większą zdolność proliferacji i są bliższe naiwnym limfocytom T w profilach ekspresji genów [15]. TEM mogą pełnić funkcje efektorowe, takie jak wytwarzanie cytokin. TSCM są podobnym do komórek macierzystych, mniej zróżnicowanym typem komórek o wysokiej zdolności do samoodnowy i zdolności do różnicowania w limfocyty efektorowe T, TEM lub TCM[16]. Po stymulacji TCR są w stanie wydzielać interferon-gamma(IFN-y) i interleukinę 2(IL-2). Długotrwałe, multipotencjalne TSCM mogą pomóc chronić organizm przed infekcjami w późniejszym życiu, gdy produkcja grasicy jest niska.

Chociaż 90-95 procent efektorowych komórek T umiera po ustąpieniu infekcji, populacja ostatecznie zróżnicowanych komórek efektorowych odzyskujących naiwny marker komórek T CD45RA, określanych jako komórki TEMRA, pozostaje w obiegu. Te starzejące się komórki mają defekty w ekspresji i proliferacji telomerazy; są jednak zdolne do wytwarzania cytokin i cytotoksyczności, w przeciwieństwie do komórek wyczerpanych [17].

W wielu tkankach, takich jak płuca, jelita i śledziona, TEM są dominującym typem limfocytów T [18,19]. Ponadto identyfikuje się dyskretne populacje limfocytów T pamięci (TRM) rezydujące w tkankach ze zwiększoną ekspresją markerów adhezji i receptorów zasiedlających, mniejszą zdolnością proliferacyjną i wyższą zdolnością do wytwarzania prozapalnych i przeciwzapalnych cytokin [20]. Mogą szybko reagować na uszkodzenie tkanki lub infekcję, jednocześnie ograniczając uszkodzenia zapalne. Ustalenie TRM jest obiecującym podejściem do rozważenia przy projektowaniu szczepionek, wzmacniając i przedłużając ochronę za pośrednictwem szczepionki [21-24].

Skutki starzenia się komórek TC

Dynamika różnicowania linii komórek HSC w szpiku kostnym zmienia się wraz z wiekiem. Skłaniają się w kierunku różnicowania szpiku, co prowadzi do zmniejszenia liczby komórek limfoidalnych u osób starszych [25]. HSCs również gromadzą uszkodzenia DNA przez całe życie i różnicują się w leukocyty z odpowiedzią na przewlekłe uszkodzenie DNA [26].cistanche herbaWywołuje to starzenie się komórek, które przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego poprzez indukcję związanego ze starzeniem się fenotypu wydzielniczego (SASP), wpływając na sąsiednie typy komórek odpornościowych i nieimmunologicznych. Innym sposobem, w jaki uszkodzenie DNA może przyczyniać się do zapalenia, jest aktywacja podjednostek katalitycznych kinaz białkowych zależnych od DNA (DNA-PKc), które mogą promować aktywność NFkB i inflamasomu [27,28].

Inwolucja grasicy jest jedną z krytycznych, zależnych od wieku zmian w układzie odpornościowym [29]. Jest to zjawisko ewolucyjnie zachowane u wszystkich kręgowców, rozpoczynające się przed okresem dojrzewania, kiedy to zmniejsza się całkowita masa, objętość i zawartość komórkowa grasicy [30]. Aktywność grasicy nie ustaje całkowicie, przynajmniej do szóstej dekady życia, ale wraz z wiekiem tymopoeza uderzająco spada [31,32]. Komórki nabłonka grasicy stopniowo tracą zdolność do wytwarzania IL-7, co ma kluczowe znaczenie dla wspomagania tymopoezy [33,34]. Niska produkcja grasicy u osób starszych wiąże się ze zwiększoną podatnością na infekcje [35]. U młodych dorosłych grasica stanowi około 16% puli naiwnych komórek T, z których reszta pochodzi z proliferacji obwodowej [36]. liczba ta spada poniżej 1 procenta, co powoduje, że całkowicie polegają na proliferacji istniejących naiwnych komórek T.

Cistanche może przeciwdziałać starzeniu

Spadek liczby naiwnych limfocytów T i akumulacja ostatecznie zróżnicowanych limfocytów to dwie cechy charakterystyczne starzenia limfocytów T [36]. Pule komórek naiwnych CD4 plus i CD8 plus, chociaż wyraźniejsze w przypadku limfocytów T CD8 plus, kurczą się u osób starszych. Utrzymanie naiwnych limfocytów T poprzez proliferację obwodową jest bardziej skuteczne w przypadku limfocytów T CD4 plus, ale limfocyty T CD8 plus są w dużej mierze tracone. Co ciekawe, chociaż dotyczy to głównie cytomegalowirusa (CMV) oraz osobników u kobiet, obserwuje się to u mężczyzn niezależnie od statusu CMV [37]. Ponadto, CMV plus osobniki obu płci mają wyższy odsetek późno zróżnicowanych starzejących się limfocytów T niż osobniki CMV.

Przewlekła infekcja CMV dotyka większość dorosłych, z 83% globalnym wskaźnikiem seroprewalencji [38]. Mimo że zwykle nie powoduje aktywnych objawów i jest w większości nierozpoznany, obecność CMV znacząco kształtuje przedziały limfocytów T i przyspiesza immunostarzenie. Akumulacja ostatecznie zróżnicowanych limfocytów T, takich jak TEM i TEMRA, zachodzi szybciej u osób z CMV plus przez całe życie [39]. Ekspansja komórek CD8 plus TEMRA jest związana z upośledzoną produkcją przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie u osób starszych [40].wzrost penisa cistancheUtajone zakażenie CMV wiąże się również z niewystarczającą odpowiedzią limfocytów T CD4 plus na antygeny grypy [41]. Co więcej, dodatni wynik testu na CMV wiąże się z wyższym ryzykiem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny [42]. Warto zauważyć, że CMV plus młode osoby dorosłe wykazywały silniejszą odpowiedź przeciwciał na szczepienie przeciwko grypie w porównaniu z młodymi osobnikami CMV [43]. pewien próg i powoduje upośledzenie czynnościowe.

Nie tylko liczba, ale także różnorodność receptorów naiwnych limfocytów T jest zagrożona w starszych organizmach. Naiwne komórki T młodego dorosłego niosą około 100 milionów różnych sekwencji TCR; jednak ta różnorodność repertuarowa jest nawet dziesięciokrotnie zmniejszona u osób starszych [44]. Ponadto limfocyty T pamięci doświadczają zawężenia repertuarów TCR [45], a zdolność proliferacyjna starzejących się limfocytów T po zaangażowaniu TCR jest uszkodzona [46]. Aktywowane komórki CD8 plus osób starszych również wytwarzają niższe poziomy cytotoksyn, takich jak granzym B i perforyna [47]. Z drugiej strony wydaje się, że naiwne limfocyty T CD4 plus u osób starszych zachowują zdolność do różnicowania i późniejszej produkcji cytokin [48].

Wreszcie, różnicowanie komórek innych niż Treg w Treg i proliferacja istniejących Treg może utrzymać pule Treg przez całe życie, pomimo zmniejszonej produkcji grasicy wraz z wiekiem. Jednak równowaga między podzbiorami limfocytów T jest zmieniona: podobnie jak w innych typach limfocytów T, podzbiór naiwny zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy Tregs pamięci wzrastają [49].

Komórki B: Bojownicy urodzeni w szpiku kostnym

Komórki B są istotną częścią adaptacyjnej pamięci immunologicznej. Pełnią kilka funkcji immunologicznych, w tym wytwarzanie przeciwciał i cytokin, prezentację antygenu i regulację odpowiedzi komórek T [50]. Większość szczepionek jest ukierunkowana głównie na aktywację komórek B i opiera się na niej poprzez indukcję proliferacji komórek B w osoczu i pamięci [51]. Jednak starzenie się drastycznie wpływa na zdolność funkcjonalną istniejących podzbiorów komórek B, co jest oczywiste na podstawie podatności na choroby i słabej odpowiedzi na szczepionki [52].

Rozwój komórek B

Komórki B stale powstają z hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) i rozwijają się w szpiku kostnym (BM) [53]. HSC generują multipotencjalne komórki progenitorowe, które ostatecznie przechodzą w wspólne komórki progenitorowe limfoidalne (CLP). Pewne sygnały środowiskowe, czynniki transkrypcyjne (TF), cytokiny i chemokiny prowadzą CLP do różnicowania się do linii komórek B. Po zróżnicowaniu komórki przechodzą rearanżację w regionach zmiennych genów immunoglobuliny (Ig) i rozpoczynają ekspresję receptorów komórek B (BCR) i receptorów IL-7 (IL-7R) [54]. Każda komórka B ma unikalny BCR o innej specyficzności względem antygenów.

Komórki B, które kończą swój proces rozwojowy w szpiku kostnym, nazywane są komórkami przejściowymi (TR)B. Stanowią 4 procent wszystkich limfocytów B u zdrowych osób [55] i znajdują się w kilku miejscach, w tym w szpiku kostnym, krwi obwodowej i wtórnych tkankach limfoidalnych. Przejściowe komórki B stają się albo strefą marginalną (MZ) albo dojrzałymi komórkami pęcherzykowymi (FO), częściowo w oparciu o siłę ich sygnalizacji BCR. Komórki o silniejszej sygnalizacji mają tendencję do rozwijania się w typy pęcherzykowe, podczas gdy słabsza sygnalizacja powoduje, że stają się komórkami MZ [56]. Komórki FO B posiadają szeroki repertuar immunoglobulin i są zlokalizowane w pęcherzykach w pobliżu stref limfocytów T [57]. Dlatego nadają się do uzyskania pomocy limfocytów T i stania się krótko żyjącymi komórkami plazmatycznymi. Z drugiej strony, komórki MZB mogą być aktywowane łatwiej niż komórki FO B, co pozwala im szybko wytwarzać immunoglobuliny M(IgM) lub indukować zmianę klasy bez pomocy komórek T [58].

Trzeci podzbiór naiwnych komórek B to komórki B-1, które są uważane za część wrodzonego układu odpornościowego [59,60].Korzyści z salsy cistanchePoza innymi podzbiorami komórek B rozwijanymi w szpiku kostnym, komórki B-1 B pochodzą z odrębnego prekursora w szpiku kostnym płodu [61]. Występują głównie w jamach otrzewnej i opłucnej; jednak niewielka liczba może być również zlokalizowana we wtórnych narządach limfatycznych. Podczas infekcji działają poprzez wytwarzanie nieswoistych przeciwciał, które są kluczowe dla wczesnej obrony [62, 63].

Podeszły wiek zmienia cały przebieg rozwoju limfocytów B, liczebność odrębnych podzbiorów limfocytów B i ich funkcję. Ponadto podzbiór komórek B pojawiający się wraz z wiekiem wpływa na odpowiedź immunologiczną u osób starszych.

Wpływ starzenia na rozwój komórek B

Rozwój komórek B i wpływ starości na ten proces są szeroko badane na myszach. Po pierwsze, zdolność do różnicowania długoterminowych HSCs(LT-HSCs) zmniejsza się wraz z wiekiem [64]. Geny kierujące różnicowaniem i funkcją komórek limfoidalnych są regulowane w dół w LT-HSC, podczas gdy geny pośredniczące w rozwoju komórek szpikowych są regulowane w górę. Liczby i odsetki wczesnych progenitorów linii komórek B zmniejszają się wraz z wiekiem myszy C57BL/6 [65]. Ponadto populacje te wykazują obniżoną reaktywność I-7, co wskazuje na upośledzoną limfopoezę B.

Po różnicowaniu komórek progenitorowych na rozwój komórek B w szpiku kostnym ma również wpływ starzenie się. W różnych grupach starych myszy zaobserwowano poważny spadek z ponad 80% utratą komórek pre-B i 50% utratą komórek pro-B lub umiarkowany spadek z 20-80 procentową utratą komórek pre-B [66]. TF regulujące rozwój komórek B są zmieniane przez wiek, wpływając na liczebność rozwijających się komórek B [66-68]. Wśród nich gen E2A koduje dwa białka, E47 i E12. Wykazano, że u starszych myszy zdolność transkrypcji i wiązania DNA E47 spada [66]. Ponieważ E47 jest istotnym TF w rozwoju limfocytów B w stadium pro- do pre-B [69], mniejszą liczbę limfocytów pre-i pro-B u starych myszy można częściowo wytłumaczyć obniżoną funkcją i ekspresją E47. PAX5 to kolejny TF regulujący wczesny rozwój komórek B, który jest słabszy u osób starszych [70]. Wreszcie, ekspresja i różnorodność BCR zmieniają się wraz z wiekiem [71, 72], chociaż badanie sugeruje, że zmiany nie były widoczne przed 70 rokiem życia [73].

Pojawienie się powiązanych z wiekiem komórek B

W 2011 roku opisano nowy podzbiór komórek B u starszych myszy [74,75]. Ta dojrzała populacja komórek B jest nazywana komórkami B związanymi z wiekiem (ABC), ponieważ stopniowo gromadzi się wraz z wiekiem. Pochodzenie ABC nie jest dokładnie znane; uważa się jednak, że zróżnicowane komórki FO, MZ i B-1 przyczyniają się do niejednorodnej puli ABC [76]. Chociaż badania definiują ABC przy użyciu różnych markerów, zgadzają się, że ABC są dojrzałymi komórkami B o cechach pamięci. W przeciwieństwie do innych podtypów komórek B, ABC wyrażają czynnik transkrypcyjny T-bet i unikalną kombinację markerów powierzchniowych [77]. Dlatego ich wymagania aktywacyjne, funkcje i warunki przetrwania są znacząco różne. Zaangażowanie BCR indukuje proliferację komórek FO i MZ B, podczas gdy sygnalizacja receptora Toll-podobnego 9 (TLR9) lub TLR7 z lub bez ligacji BCR napędza proliferację w ABC [76]. Badania in vitro wykazały, że stymulacja TLR prowadzi do wytwarzania IL-10i IFNy z ABC, a badanie in vivo wykazało, że wytwarzają one również czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF) [78].

ABC są zaangażowane zarówno w ochronną, jak i autoreaktywną odpowiedź immunologiczną, chociaż ich rola ochronna wydaje się niewielka. Ponadto są one powiązane z chorobami autozapalnymi i autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów [75, 79, 80], co sprawia, że ​​ABC jest potencjalną przyczyną zwiększonej częstości występowania chorób autoimmunologicznych u osób starszych.

ABC przyczyniają się do dysfunkcji immunologicznych obserwowanych podczas procesu starzenia. Na przykład TNF wytwarzany przez ABC ma bezpośredni i pośredni wpływ na liczbę komórek pro-B: ABC bezpośrednio indukują apoptozę komórek pro-B i prowadzą do ich utraty poprzez zmianę mikrośrodowiska szpiku kostnego [78]. Poza tym zwiększona liczebność ABC była istotnie skorelowana z utratą prekursorów komórek B w szpiku kostnym starszych myszy.

ABC wyrażają znacząco wysoki główny układ zgodności tkankowej II (MHC-II), CD80 i CD86 w porównaniu z komórkami FO B; dlatego są lepszymi induktorami aktywacji komórek T i prezentacji antygenu [81]. Jednak to samo badanie powiązało te właściwości ABC z chorobami autoimmunologicznymi w szczepie myszy ze skłonnością do autoimmunizacji. Poza tym, biorąc pod uwagę, że powodują one, że środowisko szpiku kostnego staje się bardziej zapalne poprzez wytwarzanie TNF i silnie wytwarzają IL-6 i IFNy po zaangażowaniu TLR7 i TLR9 [74, 78], można przypuszczać, że ABC przyczyniają się do stanu zapalnego. Wreszcie, badanie wykazało, że odpowiedź humoralna zależy bardziej od sygnalizacji TLR, a mniej od pomocy limfocytów T CD4 plus z powodu zmniejszonej liczby komórek FO B i zwiększonego ABC u starszych myszy [82]. Doprowadziło to ostatecznie do upośledzenia produkcji IgG i długo żyjących komórek plazmatycznych.

Obfitość i funkcje komórek B u osób starszych

W kilku badaniach odnotowano spadek dojrzałych podzbiorów komórek B u ludzi wraz ze starzeniem się, chociaż zakres tych zmian różni się w zależności od podzbiorów, podejść eksperymentalnych i kohort osób [53,83,84]. Na przykład Muggen i wsp. stwierdzili, że liczba i względna obfitość kilku podzbiorów komórek B, w tym przejściowych komórek B, komórek pamięci i plazmablastów, zmniejsza się wraz z wiekiem, szczególnie u osób starszych niż 70 lat [73]. Odsetek komórek B w osoczu i pamięci zmniejsza się w krążeniu i szpiku kostnym, podczas gdy naiwne i niedojrzałe komórki B pozostają względnie stabilne u osób starszych [85]. Obfitość komórek B-1 wraz z ich zdolnością do wytwarzania IgM zmniejsza się wraz z wiekiem [63]. Badanie wykazało znacząco niski poziom limfocytów B pamięci przełączanej, ale wysoki poziom naiwnych i podwójnie ujemnych limfocytów B pamięci u osób powyżej 65 roku życia w porównaniu z młodszymi dorosłymi [86]. Autorzy doszli do wniosku, że podwójnie ujemne lub tak zwane późne wyczerpane komórki B pamięci wyrażają markery starzenia i są związane ze słabą odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę przeciwko grypie. Warto zauważyć, że komórki B pamięci przełączanej odgrywają rolę w wytwarzaniu przeciwciał po ponownej infekcji, generując szybką odpowiedź w porównaniu z naiwnymi komórkami B [84]; dlatego mniejsza liczebność przełączanych komórek B pamięci jest kolejnym dowodem upośledzenia humoralnej odpowiedzi immunologicznej u osób starszych.

Nie tylko liczba, ale także funkcje komórek B zmniejszają się wraz z wiekiem. Słabe odpowiedzi przeciwciał u osób starszych po szczepieniu przeciw grypie są spowodowane niską zdolnością wiązania i neutralizacji przeciwciał, zmniejszoną rekombinacją przełączania klas, hipermutacjami regionów zmiennych przeciwciał i większą liczbą zapalnych komórek B [87, 88]. Poza tym, produkcja przeciwciał swoistych dla antygenu zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy przeciwciała samoreaktywne stają się liczniejsze, co czyni osoby starsze bardziej podatnymi na rozwój chorób autoimmunologicznych [89]. Wszystkie te defekty w humoralnej odpowiedzi immunologicznej prowadzą do zwiększonej podatności na choroby i zmniejszonej skuteczności szczepionek [90].

Wyszkolona odporność: de facto wrodzona pamięć odpornościowa

Chociaż pamięć immunologiczna była przez długi czas przypisywana tylko adaptacyjnemu układowi odpornościowemu, coraz więcej dowodów konsekwentnie wskazuje na istnienie cech przypominających pamięć we wrodzonych komórkach odpornościowych [91-94]. Niektóre infekcje, szczepionki lub cząsteczki mogą przeprogramować wrodzone typy komórek odpornościowych, aby wykazywały zwiększoną reakcję na wtórny uraz. Zjawisko to nazywa się wytrenowaną odpornością i jest pośredniczone przez rozległe zmiany epigenetyczne i metaboliczne.

W ciągu ostatnich kilku lat komórki odporności wrodzonej, w tym monocyty [95], komórki NK [96], wrodzone komórki limfoidalne (ILC) [97], DC [98] i neutrofile [99] zostały zgłoszono, że wykazuje wytrenowaną odpowiedź immunologiczną. Ponieważ wrodzone komórki odpornościowe mogą rozpoznawać wzorce drobnoustrojów tylko poprzez ich receptory rozpoznające wzorce (PRR), ich odpowiedź podobna do pamięci nie jest specyficzna dla patogenów, ale może działać przeciwko szerokiej gamie antygenów. Dotychczas szczepionki, takie jak szczepionka przeciw gruźlicy Bacillus-Calmette Guérin (BCG) [100], odra [101] i doustna szczepionka przeciw polio [102]; drobnoustroje/wzorce drobnoustrojów, np. -glukan [91], Candida albicans; utleniona lipoproteina o niskiej gęstości (oxLDL)[103]; a metabolity, takie jak fumaran [104], indukują heterologiczną ochronę poprzez wyszkoloną odporność.

Badania epidemiologiczne donoszące o zmniejszeniu śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny po niektórych szczepieniach sugerowały istnienie wrodzonej pamięci immunologicznej [105]. Istnienie wytrenowanej odporności zostało po raz pierwszy przedstawione w monocytach w modelu in vitro oraz in vivo u myszy, gdzie C.albicans i glukan indukowały zwiększoną produkcję cytokin po drugiej stymulacji mikrobiologicznej [91]. Równolegle stwierdzono, że szczepienie BCG indukowało wyższą produkcję TNF i IL-1 przeciwko niepowiązanym patogenom, nawet 3 miesiące po szczepieniu [100]. Dalsze badania wykazały, że wytrenowana odporność może utrzymywać się do 1 roku, a być może nawet dłużej [106]. Biorąc pod uwagę, że monocyty mają okres półtrwania około 1-2 dni w krążeniu [107], programowanie komórek progenitorowych może być zaangażowane w utrzymywanie fenotypu przypominającego pamięć. Rzeczywiście, podawanie glukanu prowadzi do ekspansji prekursorów linii szpikowej w szpiku kostnym myszy [108]. Zwiększona mielopoeza jest związana z podwyższoną aktywnością IL-1 i sygnalizacją czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów (GM-CSF), oprócz zmian w metabolizmie glukozy i cholesterolu. Inne badanie na myszach wykazało zwiększoną mielopoezę po szczepieniu BCG, co jest związane ze zwiększoną ochroną przed zakażeniem M.tuberculosis [109]. Odkrycia te są zgodne z ostatnimi badaniami na ludziach, pokazującymi, że szczepienie BCG prowadzi do regulacji w górę genów linii mieloidalnej i granulocytowej w HSC [110].

Wyszkolona odporność u osób starszych

Przewlekłe zapalenie o niskim stopniu nasilenia występujące u osób starszych jest związane ze słabą wrodzoną i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną [111]. Koken i wsp. niedawno donieśli, że szczepienie BCG zmniejsza ogólnoustrojowy stan zapalny, a niższa liczebność krążących białek zapalnych na początku jest skorelowana z wyćwiczoną odpowiedzią odpornościową 3 miesiące po szczepieniu u mężczyzn [12]. Dlatego szczepienie BCG może złagodzić stan zapalny, zapewniając jednocześnie niespecyficzną ochronę poprzez wyszkoloną indukcję odporności u osób starszych. Z drugiej strony, ponieważ zdolność różnicowania komórek HSC w szpiku kostnym zmienia się i jest przesunięta w kierunku mielopoezy wraz z wiekiem, indukowanie wyćwiczonej odporności może prowadzić do niekorzystnych wyników poprzez dalsze zwiększanie produkcji komórek szpikowych u osób starszych.

Niemniej jednak, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne wykazało, że wyszkolona odporność może być bezpiecznie indukowana u osób starszych przez szczepienie BCG, co jest widoczne w zwiększonej produkcji cytokin w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali placebo [113]. Co ciekawe, badanie wykazało, że BCG wydłuża czas do infekcji i zmniejsza ryzyko wszystkich nowych infekcji i infekcji dróg oddechowych odpowiednio o 45% i 79% w porównaniu z grupą placebo. Zgodnie z tym, inne badania wykazały zmniejszenie ostrych infekcji górnych dróg oddechowych i zapalenia płuc u osób starszych zaszczepionych BCG [114, 115]. Jednak potrzeba więcej badań, aby zbadać siłę i długowieczność wytrenowanych odpowiedzi immunologicznych u osób starszych w porównaniu z dorosłymi. Zdolność BCG do zapewniania ochrony przed infekcjami heterologicznymi przyciągnęła wiele uwagi podczas pandemii COVID-19, która nieproporcjonalnie dotyka osoby starsze. BCG jest testowany w ponad 20 randomizowanych badaniach kontrolnych w celu zbadania, czy ma działanie ochronne przed zakażeniem SARS-CoV-2[116]. Co obiecujące, niedawno opublikowane badanie z Grecji wykazało 68-procentowe zmniejszenie ryzyka COVID-196miesiące po szczepieniu BCG[117]. Inne badanie wykazało, że nawet wczesna historia szczepienia BCG wiąże się ze zmniejszoną częstością występowania i objawami COVID-19 wśród pracowników służby zdrowia [118]. Dlatego indukcja wyszkolonej odporności przez szczepienie BCG może być wykorzystana jako środek zapobiegawczy przeciwko COVID-19, zwłaszcza w wrażliwej grupie osób starszych.

Starzenie się jako choroba wieloukładowa

Starzenie się nie pozostawia żadnej części ciała bez szwanku. Oprócz uszkodzeń tkankowych pojawiających się wraz z wiekiem, starzejący się układ odpornościowy wpływa na wiele innych układów i procesów. Nawet narządy, które kiedyś uważano za pozbawione komórek układu odpornościowego, takie jak mózg, obecnie zawierają komórki odpornościowe rezydujące w tkankach i intensywnie oddziałują z obwodowym układem odpornościowym. W ciągu ostatnich kilku dekad nastąpił także boom w badaniach nad mikrobiotą, czyli zbiorem do 100 bilionów mikroorganizmów bytujących w ludzkich ciałach, głównie w jelitach [119]. Mikrobiota ma bliskie interakcje z układem odpornościowym gospodarza i jest również podatna na zaburzenia związane z wiekiem.

W kolejnych rozdziałach omawiamy wzajemne oddziaływanie mikroflory i mózgu ze starzejącym się układem odpornościowym, skupiając się głównie na pamięci immunologicznej. Szczególnie podchodzimy do tego zespołu badań z perspektywy metabolicznej, opisując różne komórkowe programy metaboliczne i ich wpływ na pamięć immunologiczną w starzeniu się i chorobach związanych z wiekiem. Dodatkowo zwracamy uwagę na rolę regulacji epigenetycznej leżącej u podstaw wszystkich omawianych tematów. Zapewniając tak kompleksowy obraz, zwizualizowany na rys. 1, dążymy do wzmocnienia pojęcia starzenia się jako problemu wielosystemowego i odpowiednio informować o działaniach przeciwdziałających.

Ten artykuł to Przeglądy kliniczne w alergii i immunologii https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x