SuPAR: Mediator stanu zapalnego nerek Ⅱ

suPAR łączy ostre uszkodzenie nerek z przewlekłą chorobą nerek

Przewlekłą chorobę nerek

Choroba kłębuszkowaczęsto charakteryzuje się dysfunkcją, uszkodzeniem lub utratą podocytów, co z kolei przypisuje się wielu czynnikom [45]. Krążące czynniki ogólnoustrojowe, mediatory wewnątrzkłębuszkowe, mediatory w samym podocytach lub kombinacja tych wszystkich mogą narzucić zmiany strukturalne na FP podocytu [46]. Po dłuższym iciągłe kontuzjejak w FSGS, utrata podocytów powoduje postęp i pogorszenie chorobychroniczny choroba nerek(CKD) i ostatecznieschyłkową niewydolnością nerek. Chociaż defekty genów podocytów są znaną przyczyną niektórych FSGS u ludzi [47], występowanie FSGS nawet w przypadku braku defektów genów lub nawrotu białkomoczu w ciągu kilku godzin lub dni po przeszczepieniu nerki skłoniło badaczy do wiary w udział pewnych czynników sprawczych czynnik krążący, popularnie znany jako „współczynnik przepuszczalności FSGS”. Przekonanie to zostało dodatkowo wzmocnione przez dowody wskazujące na nawrót FSGS po przeszczepieniu [48]. W szczególności ważne badanie prowadzone przez dr Savina wykazało, że surowice od pacjentów z FSGS mogą powodować białkomocz u szczurów [49]. Oczekiwano, że proponowany czynnik krążący będzie mniejszy niż albumina i będzie usuwalny za pomocą plazmaferezy [50] lub immunoadsorpcji [51]. Kolejnym dowodem potwierdzającym teorię „czynnika przepuszczalności” był opis przypadku przejściowego zespołu nerczycowego u noworodka, którego matka miała FSGS, wskazujący na zdolność przenoszenia czynnika przepuszczalności kłębuszków [52]. W 2011 roku zidentyfikowaliśmy suPAR jako czynnik sprawczy przepuszczalności [16]. Z naszych badań wynika, że ​​w chorobach nerek z białkomoczem, szczególnie w pierwotnym i nawrotowym FSGS, stężenie suPAR w osoczu jest podwyższone; wzrost poziomu krążącego suPAR powoduje chorobę podobną do FSGS w modelach mysich [16]. Stwierdzono, że niedojrzałe komórki szpikowe pochodzące ze szpiku kostnego są głównym komórkowym źródłem krążącego suPAR przyczyniającego się do choroby nerek z białkomoczem [53]. Niedawne badanie dokumentuje, że aktywowane neutrofile są źródłem krążącego suPAR podczas ogólnoustrojowego zapalenia [54]. Warto zauważyć, że wykazano także, że suPAR oddziałuje z innymi cząsteczkami, synergistycznie indukując uszkodzenie podocytów i pośrednicząc w progresji do PChN w różnych stanach chorobowych. Na przykład autoprzeciwciała CD40 nasilały działanie zależne od suPAR w FSGS [55]; a poziomy kwaśnej fosfodiesterazy 3b podobnej do sfingomielinazy modulowały działanie suPAR w nefropatii cukrzycowej (DN) [56]. Podwyższone poziomy suPAR powiązano z DN również w innych badaniach [57]. Powiedziawszy to, warto wspomnieć, że chociaż wiele eleganckich badań wskazuje na przyczynową rolę suPAR w częstości występowania FSGS, pojawiły się kontrowersje wokół tej kwestii, ponieważ w niektórych raportach klinicznych nie udało się ustalić związku pomiędzy poziomami krążącego suPAR i FSGS [ 58–64]. Na przykład niedawne badanie przeprowadzone przez Sun i in. [65] podali, że poziomy suPAR w osoczu i moczu nie korelowały z żadnymi parametrami klinicznymi i patologicznymi, takimi jak albumina, kreatynina w surowicy, eGFR, białko całkowite w moczu, białko C-reaktywne (CRP) oraz stwardnienie globalne kłębuszkowe lub stwardnienie segmentowe.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ CISTANCHE NA NERKICHOROBA

Oczywiście mechanizmy leżące u podstaw zaangażowania suPAR w każdą inną jednostkę chorobową nerek wymagają dalszych badań. Pytanie dotyczące poziomu krążącego suPAR i czynności nerek skłoniło jednak do przeprowadzenia serii badań oceniających suPAR jako biomarker choroby nerek. Aby ocenić użyteczność suPAR jako potencjalnego biomarkeraPChNzbadaliśmy związek między wyjściowym poziomem suPAR a spadkiem eGFR w czasie w dużym i heterogenicznym badaniu kohortowym pacjentów z bólem w klatce piersiowej [66]. Odkryliśmy, że uczestnicy, którzy znajdowali się w dwóch wyższych kwartylach poziomu suPAR (większym lub równym 3040 pg/ml) mieli znacznie większy spadek eGFR w porównaniu z uczestnikami w dwóch dolnych kwartylach (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the spadek eGFRstwierdzono, że częstość występowania PChN wynosi 7% po 1 roku i 41% po 5 latach u uczestników z poziomem suPAR większym lub równym 3040 ng/ml (trzeci i czwarty kwartyl) w porównaniu z 1% i odpowiednio 12% wśród uczestników z poziomem suPAR wynoszącym<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Ostra choroba nerek

Ostre uszkodzenie nerek(AKI) charakteryzuje się nagłym lub szybkim pogorszeniem czynności nerek, obejmującym zarówno uszkodzenie strukturalne, jak i rozregulowanie funkcji wydalniczych, ale bez jedynej odrębnej patofizjologii, jak w przypadku PChN. Hayek i in. [26] niedawno wykazali, że suPAR był powiązany z AKI w trzech kohortach w różnych kontekstach klinicznych (pacjenci, którym podano dotętniczy środek kontrastowy podczas koronarografii, którzy przeszli operację kardiochirurgiczną lub którzy byli w stanie krytycznym i zostali przyjęci na OIOM). Mechanicznie, suPAR uwrażliwia kanaliki proksymalne nerki na uszkodzenie poprzez modulację bioenergetyki komórkowej i zwiększony stres oksydacyjny, co sugeruje rolę sprawczą suPAR również w AKI [26]. Podobny związek między rozwojem poziomów AKI i suPAR udokumentowali Mossanen i wsp. u pacjentów poddawanych kardiochirurgii. [74]. W innych niezależnych badaniach zaproponowano, że suPAR jest lepszym markerem zakażenia niż CRP u krytycznie chorych pacjentów z AKI w stadium 2/3 [75] lub odpowiednim markerem w przewidywaniu AKI u starszych pacjentów (większych niż lub równych 65 lat) ) na oddziale ratunkowym. W szczególności niedawne badanie sugeruje, że suPAR wraz z lipokaliną związaną z żelatynazą neutrofilową, białkiem wytwarzanym w nerkach po uszkodzeniu niedokrwiennym lub nefrotoksycznym, jako biomarker wczesnego wykrywania AKI [72, 76, 77]. Ogólnie wyniki wykazały, że poziomy suPAR i lipokaliny związanej z żelatynazą neutrofilową były niezależnie powiązane z incydentem AKI i jego ciężkością, ale ich połączenie dało lepszą zdolność różnicującą w określaniu ryzyka AKI [78].

SuPAR przewiduje

AKI i ciężkość choroby u pacjentów z COVID-19

COVID-19, wywołany przez SARS-CoV-2, przerodził się w globalną pandemię, która wywraca życie milionów ludzi i szkodzi gospodarce. Choroba może postępować w nieprzewidywalny sposób, a stan pacjenta nagle pogarsza się i prowadzi do niewydolności wielonarządowej, w tym ciężkiej niewydolności oddechowej, AKI i śmierci [79]. Zatem identyfikacja biomarkerów postępu choroby i terminowe rozpoczęcie terapii celowanych mają ogromne znaczenie [80]. Zrozumienie fizjologii wirusa i odpowiedzi gospodarza pozwoliło odkryć całą gamę potencjalnych biomarkerów, które wykorzystuje się jako wskaźniki procesów patologicznych lub reakcji farmakologicznych na interwencję terapeutyczną. Przykłady obejmują hematologiczne (stosunek neutrofili do limfocytów, stosunek neutrofili do monocytów, limfopenia, neutrofilia), zapalne (cytokiny: IL-1 , IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 i TNF; chemokiny, czynniki wzrostu, CRP, prokalcytonina, dehydrogenaza mleczanowa), krzepnięcie (D-dimer, fibrynogen , produkty degradacji fibryny) i markery biochemiczne (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa, bilirubina, albumina, ferrytyna, mięśniowa kinaza kreatyninowa, mioglobina, troponina sercowa, mózgowy peptyd natriuretyczny) [81–89]. Ponieważ jednak pandemia ewoluuje wraz z pojawieniem się nowych szczepów, które powodują różne nasilenie choroby i objawy, odkrycie „najlepszych” biomarkerów COVID-19 mogłoby dostarczyć klinicystom nie tylko przekonujących, ale także obiektywnych informacji w (a) ) przewidywanie ciężkości i postępu choroby, (b) monitorowanie i rozpoznawanie powikłań, (c) leczenie i postępowanie z pacjentami, (d) identyfikacja i klasyfikacja kohort wysokiego ryzyka, (e) przewidywanie i poprawa rokowania, oraz f) racjonalizację terapii i ocenę późniejszej odpowiedzi.

Wykazano, że suPAR jest radykalnie podwyższony u pacjentów z ciężką postacią Covid-10-19 [90] i wyróżnia się jako czynnik prognostyczny ogólnego ciężkości i wyniku choroby [91–94], w tym ciężkiej niewydolności oddechowej [95] i AKI [96] . U osób zakażonych SARS-CoV-2-z niskim poziomem su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >Stężenie 6 ng/ml wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem [97]. Niedawno w badaniu wykazano zdolność suPAR do niezależnego przewidywania ciężkości choroby COVID-19, długości pobytu w szpitalu oraz potrzeby dodatkowej tlenoterapii u tych pacjentów [98]. Badania te pokazują, że suPAR może działać jak „kryształowa kula” w przewidywaniu reakcji gospodarza na infekcję COVID-19. Innym szczególnie interesującym badaniem zatytułowanym Leczenie Anakinrą pod kontrolą suPAR w celu potwierdzenia ryzyka i wczesnego leczenia ciężkiej niewydolności oddechowej przez COVID-19 (SAVE-MORE) było randomizowane, kontrolowane badanie III fazy prowadzone z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wczesnego rozpoczęcia leczenia lekiem Anakinra (IL-1/inhibitor) u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią COVID-19. W badaniu tym oceniano nowatorskie podejście do leczenia COVID-19, które polegało na wczesnej identyfikacji pacjentów narażonych na ryzyko niekorzystnych wyników, przy użyciu suPAR jako parametru [99]. Podsumowując, wszystkie te badania wskazują na wpływ suPAR na zakażenie-19-COVID. Dalsze badania wymagają jednak, czy suPAR jest jedynie biomarkerem, czy czynnikiem sprawczym. Na przykład, skoro wiemy, że su PAR może zostać indukowany w wyniku aktywacji komórek odpornościowych, czy podniesienie poziomu suPAR spowoduje dalsze uszkodzenie narządów? Czy podwyższony wyjściowy poziom suPAR ułatwiłby czy zaostrzył infekcję wywołaną wirusem SARS-CoV-2? Czy suPAR i inne cytokiny, a nie sam wirus SARS-CoV-2, byłyby przyczyną uszkodzeń narządów pozapłucnych?

suPAR i jego implikacje w przeszczepianiu

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, czyli prawie dwukrotnie szybciej niż u pacjentów z suPAR. Mniejsze lub równe 6212 pg/ml [100]. Co ciekawe, w innym badaniu z udziałem pacjentów z FSGS z nawrotem choroby po przeszczepieniu, zmniejszenie poziomu suPAR uznano za biomarker pozwalający ocenić powodzenie i wynik terapeutycznej wymiany osocza (TPE) w skojarzeniu z rytuksymabem. TPE spowodował znaczące zmniejszenie poziomu suPAR w surowicy z jednoczesnym zmniejszeniem białkomoczu i indukowanej przez suPAR aktywności integryny podocytów v 3. Biorąc pod uwagę analizowane zmienne, w tym eGFR, wyjściową kreatyninę w surowicy, wiek w chwili rozpoznania i przeszczepienia oraz liczbę kursów TPE, w szczególności jedynie zmniejszenie suPAR okazało się najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym białkomoczu i odpowiedzi na leczenie [101]. Jednakże rozbieżność tę zgłoszono w badaniu pilotażowym, w którym wysokie poziomy suPAR nie wskazywały na ciężkość choroby u pacjentów po przeszczepieniu nerki i powikłaniach infekcyjnych [102]. Podobnie w innym badaniu wykazano znaczny spadek poziomu suPAR po przeszczepieniu, ale nie udało się potwierdzić ani ustalić korelacji poziomów suPAR i funkcji przeszczepionego przeszczepu [103]. Zatem uwzględnienie czynników zakłócających, takich jak zróżnicowanie demograficzne w obrębie badanej kohorty, mała wielkość próby podczas pracy z ludźmi oraz różne metody wykrywania w celu oceny poziomów suPAR, w szczególności testy oparte na teście ELISA w porównaniu z testami proteomicznymi, mogą prowadzić do sprzecznych wyników [104]. Właśnie po raz kolejny wykazano rosnące znaczenie suPAR u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Morath i in. [105] wykazali, że stężenie suPAR u 1023 pacjentów po przeszczepieniu nerki (mierzone podczas przeszczepienia lub rok po nim) przewidywało śmierć sercową.

Modulacja poziomów suPAR i jej funkcja to podejście terapeutyczne

Odkryty ponad trzydzieści lat temu plejotropowy uPAR ma ugruntowaną pozycję jako obiecujący i wszechstronny cel molekularny w leczeniu chorób zapalnych i kilku nowotworów [106]. Silna ekspresja uPAR w wielu ludzkich tkankach nowotworowych w porównaniu z rzadką ekspresją w ich zdrowych i spokojnych odpowiednikach sprawia, że ​​uPAR jest atrakcyjnym celem dla terapii przeciwnowotworowych [9]. Aby selektywnie osłabić i wyeliminować komórki wykazujące ekspresję uPAR, dotychczas opracowane podejścia skupiały się na neutralizacji funkcji uPAR, głównie poprzez zakłócanie ekspresji jego genów przy użyciu antysensownego RNA lub oligonukleotydów [107, 108] lub interakcji z jego ligandem uPA [109]. Jednym z początkowych wyzwań, przed którymi stanęli naukowcy podczas opracowywania terapii ukierunkowanych na wiązanie uPA z uPAR, była rygorystyczna specyficzność gatunkowa interakcji uPA-uPAR [110]. Mysie uPA wiązałoby się bardzo słabo z huPAR i odwrotnie, co stanowiło wielką przeszkodę w testowaniu skuteczności jakichkolwiek antagonistów w mysich modelach ksenoprzeszczepu nowotworu. Jednakże, gdy później odkryto, że uPAR oddziałuje z wieloma różnymi ligandami oprócz uPA, zniesienie interakcji uPA-uPAR osiągnięto za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-uPAR [111, 112], peptydów pochodzących od uPA, takich jak UPARANT [113–115 ] lub małe cząsteczki [116, 117] oraz aminoterminalny fragment uPA (który zawiera domenę wiążącą receptor) z przyzwoitym do umiarkowanego sukcesem w walce z rakiem [118].

W kontekściechoroba nerek, terapeutyczne znaczenie modulacji suPAR wyszło już na światło dzienne. Wiele badań przeprowadzonych przez nas i innych wykazało zachęcający wpływ funkcjonalnego blokowania suPAR przez przeciwciała uPAR w różnych modelach zwierzęcych chorób nerek. Na przykład wykazaliśmy, że podawanie przeciwciał blokujących może złagodzić uszkodzenie nerek u myszy spowodowane suPAR [16]. Dal Monte i in. [119] opisali efekt terapeutyczny małego peptydu uPARANT w indukowanej STZ DN u szczurów. Niedawno nasza grupa wykazała, że ​​wstępne leczenie przeciwciałem monoklonalnym uPAR osłabiało wywołane kontrastem uszkodzenie nerek u myszy z nadekspresją suPAR [26]. Klinicznie wykazano wpływ modulowania poziomów krążącego suPAR u pacjentów otrzymujących leczenie plazmaferezą i/lub immunoadsorpcją, co czyni tę terapię skuteczną dla niektórych pacjentów z FSGS po przeszczepach [16, 91, 112, 113]. Nieuchronne badanie przeprowadzone przez Miltenyi Biotec z wykorzystaniem kolumn pokrytych przeciwciałami uPAR wydaje się obiecujące. W warunkach, w których stosowana jest immunoadsorpcja lub plazmafereza, kolumna pokryta przeciwciałem suPAR powinna usuwać nadmiar suPAR z osocza i zapewniać wiele korzyści w porównaniu z ogólną immunoadsorpcją lub plazmaferezą. Przeciwciało neutralizujące su PAR do wstrzykiwania byłoby jeszcze bardziej korzystne, szczególnie dla szerszego grona pacjentów bez konieczności stosowania plazmaferezy lub immunoadsorpcji

Ponieważ uPAR/suPAR sygnalizuje poprzez integrynę v 3 podocytów, a tym samym pośredniczy w dalszym uszkodzeniu komórek w kłębuszkowej chorobie nerek, modulowanie aktywności integryny v 3 mogłoby prawdopodobnie stanowić kolejną drogę terapeutyczną [14, 15]. Chociaż brak skuteczności i/lub skutki uboczne obserwowane w przypadku małocząsteczkowych i/lub przeciwciałowych inhibitorów integryn v, w tym MK-0429, cylengitydu (EMD121974) i witaminy (LM609), uniemożliwiają ich potencjalne zastosowanie w leczeniu raka leczenia, badacze nie zrezygnowali z testowania inhibitorów integryn w leczeniu chorób nerek. Zgodnie z tym firma Janssen/Vascular Therapeutics w 2017 r. opracowała również przeciwciało VPI-2690B, które blokuje sygnalizację v 3 na potrzeby leczenia DN [120], ale wyniki nie zostały ujawnione.

Podsumowując, byliśmy świadkami bardzo ekscytującego postępu w zrozumieniu wieloaspektowej roli suPAR w chorobie nerek, chociaż pytania pozostają otwarte. Co więcej, badania nad suPAR nie tylko rzucą więcej światła na jego rolę w chorobie nerek, ale także pozwolą na opracowanie leków modyfikujących suPAR, które mogą okazać się cenne dla wielu pacjentów cierpiących na choroby nerek.

Oświadczenie o konflikcie interesów

JR zgłasza opłaty osobiste od Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group i Massachusetts General Hospital. Jest stypendystą Nephcure Kidney International i Thermo BCT. Laboratorium JR jest odbiorcą środków z tytułu opłat za usługi od Walden Biosciences. JR jest współzałożycielem, współprzewodniczącym naukowej rady doradczej i udziałowcem Walden Biosciences, firmy zajmującej się leczeniem nerek. Inni autorzy deklarują, że badanie przeprowadzono w warunkach braku powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby stanowić potencjalny konflikt interesów. Źródła finansowania R01DK113761 dla JR i CW Praca ta była wspierana przez RO1DK125858, RO1DK109720,

Autorskie Wkłady

Yashwanth Reddy Sudhini napisał pierwszą wersję rękopisu. Manuskrypt zredagowali Changli Wei i Jochen Reiser. Wszyscy autorzy wnieśli swój wkład w powstanie artykułu i zatwierdzili ostateczną, przesłaną wersję. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: molekularna kryształowa kula. Markery Dis. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Wiązanie ludzkiej jednołańcuchowej urokinazy z komórkami jajnika chomika chińskiego i klonowanie u-PAR chomika. Thromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Oddziaływanie domen w receptorze urokinazy. Wymóg trzeciej domeny w wiązaniu ligandu o wysokim powinowactwie i demonstracja miejsc kontaktu ligandu w różnych domenach receptora. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop